1.4.4.Ингибирование агрегации тромбоцитов

Циркулирующие тромбоциты не адгезируют к не активированным эндотелиальным клеткам, которые имеют наряду с прокоагулянтными свойствами и антикоагулянтные, поскольку синтезируют и освобождают ингибиторы активации тромбоцитов.

Основные ингибиторы агрегации тромбоцитов – простациклин (PGI₂) (Рис 11), оксид азота (NO) и АДФ- аза, расщепляющая агонист агрегации - АДФ (Таблица 2). Тромбомодулин, синтезируемый эндотелием и экспрессируемый на поверхность клеток, связывает тромбин, изменяет его специфичность таким образом, что фермент теряет способность активировать тромбоциты. В инактивации тромбина участвует гепаран сульфат- гепариноподобный гликозаминогликан эндотелия.

ВАЖНО

• Гемостатический баланс поддерживается синтезом в эндотелии протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови. Гемостаз начинается с повреждения эндотелия, его активации, обнажения субэндотелия, экспонирования на поверхность целого ряда рецепторов, адгезивных молекул, активаторов и ингибиторов гемостаза и сопряженных процессов.

• Первичный гемостаз - тромбоцитарно-сосудистый, многостадийный процесс, включает фазы: инициирования ( прикрепление тромбоцитов к субэндотелию и их адгезию), распространения (активация и агрегация тромбоцитов под действием специфических агонистов), стабилизации и ингибирования.

• На начальной стадии адгезии тромбоцитов фон Виллебранда фактор (vWF), иммобилизованный на коллагене субэндотелия сосудов с высокой скоростью сдвига, связывает ГП Iba комплекса ГП Ib/IX/V на мембране тромбоцита и запускает внутриклеточную сигнализацию, активацию тромбоцитов, освобождение АДФ и экспонирование интегрина aIIbb3 - рецептора vWF и фибриногена.

• Коллаген субэндотелия взаимодействует с рецепторами на тромбоцитах - ГП VI и интегрином 21 , и активирует адгезию и агрегацию клеток.

• Фибриноген крови, взаимодействуя с интегрином IIb3, выполняет функции мостика между активированными тромбоцитами. В стабилизации агрегатов тромбоцитов участвуют адгезивные белки: тромбоспондин и фибронектин, а также P- селектин и CD40 лиганд

• Тромбин активирует тромбоциты, расщепляя рецепторы, активируемые протеазами (РАR, преимущественно РАR-1), сопряженные с G-белками, и вызывая конформационные изменения, аутоактивацию рецептора и запуск внутриклеточной сигнализации, в том числе активацию фосфоинозитидного пути и образование вторичных посредников (ИФ₃ , ДАГ, [Ca+2]i и др).

• Активация фосфолипазы А₂ (ФЛА₂) при повышении концентрации внутриклеточного кальция ([Ca+2]i) ведет к освобождению из мембранных фосфолипидов арахидоновой кислоты и синтезу семейства простагландинов: в тромбоцитах – активатора агрегации тромбоцитов - тромбоксана А₂ (TxА₂ ), а в эндотелии - ингибитора агрегации –простациклина(PGI₂).

• АДФ взаимодействует со специфическими пуриновыми рецепторами на тромбоцитах и вызывает обратимую ( через активацию P2Y₁) и необратимую агрегацию (через P2Y ₁₂) тромбоцитов в зависимости от концентрации АДФ.

• Основные ингибиторы агрегации тромбоцитов – простациклин, оксид азота и АДФ- аза, расщепляющая агонист агрегации – АДФ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

VWF- фон Виллебранда фактор

ICAM-1, ICAM-2- внутриклеточные адгезивные молекулы

VCAM - сосудистых клеток адгезивная молекула;

CD40 - тип I трансмембранных рецепторов

ТФ -Тканевой фактор

PAI-1 - ингибитор активаторов плазминогена

PAF фактор активации тромбоцитов

P -тромбоцитарный селектин

Е - эндотелиальный селектин

PAR- рецептор, активируемый протеиназой

PGI_{2 -} простациклин

NO - оксид азота

AДФ- аденозиндифосфат

ГАГ гликозаминогликаны

гепарансульфат

APC - активированный протеин С

EPCR - эндотелиальный рецептор протеина С

TFPI – ингибитор пути тканевого фактора

HS -гепаран сульфат

PS - протеин S

ТМ - тромбомодулин

ГП -гликопротеин

P2Y_{1 ,} P2Y_{12 -} пуриновые рецепторы АДФ

TP- рецептор тромбоксана

PSGL-1 – лиганд Р- селектина

ADAMTS-13 – дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновым мотивом

28