2. Эндотелий и субэндотелий: структура и свойства

Эндотелий - внутренняя поверхность сосуда, представляет собой непрерывный монослой из более 60 триллионов клеток, который покоится на субэндотелии. Этот монослой весит около 1кг ( у человека среднего веса) и занимает площадь, равную 4000-7000м². Эндотелиальные клетки одного человека, вытянутые непрерывной цепью могут более 4 раз опоясать земной шар.

Клетки эндотелия не пассивный барьер между кровью и тканями. Эта высокоспециализированная ткань контролирует многие физиологические и патофизиологические процессы, в том числе гемостаз, тонус сосудов, миграцию клеток и обмен питательных веществ, проницаемость сосуда, ангиогенез, воспаление, пролиферацию, атерогенез и тромбоз.

Гемостатический баланс поддерживается синтезом протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови (Таблица1).

Таблица 1

СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИЕМ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

	ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Категория	Термин	Свойства
Адгезивные белки	VWF(фон Виллебранда фактор) Р и Е-селектины ICAM-1, ICAM-2 VCAM	Контакт (активация) с клетками и компонентами внеклеточного матрикса
Трансмембранные белки-рецепторы типа I	CD40 (член суперсемейства рецепторов TNF)	Связывание CD40L активированных тромбоцитов и клеток иммунной системы и и инициация экспрессии ТФ
Факторы свертывания крови	Тканевой фактор (ТФ)	Связывание Фактора VII/VIIa и инициация свертывания крови
Ингибитор фибринолиза	PAI-1	Ингибитор активаторов плазминогена- tPA и uPA
Активаторы тромбоцитов	PAF	Активация тромбоцитов
Рецепторы, активируемые протеиназами	PAR	Связывание факторов свертывания (ТФ/VIIa/Xa, тромбина и активация клеток

	АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Ингибиторы агрегации тромбоцитов	PGI2 NO AДФаза(CD39)	Ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов
Ингибиторы факторов свертывания крови и кофакторы	TFPI HS (гепаран сульфат) Протеин S	Ингибитор Факторов Xa и VIIa; Кофактор антитромбинов; Кофактор АРС и TFPI
Рецепторы	ТМ( тромбомодулин) EPCR(эндотелиальный рецептор протеина С). Протеин S	Рецептор тромбина и его кофактор в активации протеина С в АРС Рецептор протеина С и АРС. Кофактор АРС в инактивации Va и VIIIa
Активаторы фибринолиза	tPA и uPA	Активаторы плазминогена

Основные антикоагулянтные свойства эндотелия, обеспечивающие его тромборезистентность (устойчивость к тромбообразованию), проявляются в следующих реакциях:

• синтез ингибиторов агрегации, так называемых антиагрегантов – веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов: простациклина (PGI₂), оксида азота (NO), АДФазы(CD39)– фермента, расщепляющего АДФ, индуктора агрегации тромбоцитов;

• • синтез ингибиторов свётывания:

  • синтез ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) - блокатора активных форм факторов свертывания крови - Xa и VIIа, связанного с тканевым фактором;

  • синтез антикоагулянтов, препятствующих свертыванию крови: гепарансульфата и других гликозаминогликанов (ГАГ) – необходимых кофакторов серпинов (ингибиторов сериновых протеиназ), в частности, антитромбина Ш – основного ингибитора тромбина и фактора Xa;

• синтез тромбомодулина (ТМ) – рецептора тромбина. В комплексе с ТМ тромбин теряет свертывающую активность и приобретает способность активировать антикоагулянтную систему протеина С. Иммобилизованный на ТМ тромбин превращает белок плазмы крови - протеин С, в протеолитический фермент – активированный протеин С (APC). APC расщепляет активные кофакторы Vа и VIIIа свертывания крови, необходимые для эффективного образования тромбина;

  • cинтез протеина S - кофактора APC и TFPI ;

  • синтез эндотелиального рецептора протеина С (EPCR), который связывает протеин С и в несколько раз повышает скорость его превращения в активную форму – АРС. EPCR принимает участие в осуществлении связи между свертыванием и воспалением;

• синтез активаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (t-PA) и активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназа или u-PA), которые превращают плазминоген в фермент - плазмин, лизирующий сгустки фибрина.

Прокоагулянтные свойства эндотелия проявляются в следующих реакциях:

• синтез адгезивных белков: фон Виллебранда фактора (VWF) - промотора адгезии и активации тромбоцитов, селектинов: P (тромбоцитарного) и Е (эндотелиального); молекул суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, (ICAM-внутриклеточная адгезивная молекула),VCAM-1 (сосудистых клеток адгезивная молекула), связывающих лейкоциты крови;

• Факторов свёртывания

  • трансмембранного белка CD40 (тип I трансмембранных рецепторов, член суперсемейства рецепторов TNF);

• синтез тканевого фактора – рецептора факторов VII/VIIa свертывания крови и инициатора свертывания крови;

• синтез фактора активации тромбоцитов (PAF) - мощного медиатора воспаления и индуктора агрегации тромбоцитов;

• синтез ингибитора активаторов плазминогена (tPA и uPA) - PAI-1, ингибитора фибринолиза;

• синтез вазоконстрикторов – эндотелинов.

.

В активации гемостаза активно участвуют адгезивные белки как эндотелия, так и субэндотелия, которые имеют рецепторы на тромбоцитах и связываются с целым рядом белков крови, внеклеточного матрикса и гликозаминогликанами (см. ниже) .

При повреждении сосуда активируется эндотелий, на его поверхности экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки, обнажаются субэндотелиальные структуры, прежде всего - коллаген. Способность субэндотелия адгезировать клетки определяется количеством и функциями входящих в него компонентов.

Белков субэндотелия, связывающих клетки крови, можно выделить три основных типа:

структурные – коллагены (типа I и III), непосредственно взаимодействующие с рецепторами плазматической мембраны клеток;

растворимые связывающие белки – фон Виллебранда фактор, фибриноген, витронектин – содержащие участки связывания и клеток и субстрата;

комбинированные связывающие белки - фибронектин, который выполняет функции и структурного матрикса и белка, обеспечивающего поперечное связывание клеток с коллагеном и другими компонентами матрикса и клетками.