2.4.2 Превращение фибриногена в фибрин

Фибриноген-крупная молекула состоит из трех пар полипептидных цепей-А альфа, В бета, гамма, об`единенных в три домена DED. Тромбин гидролизует Арг-Гли связи сначала в А альфа цепях, а затем в Вбета цепях, так что от каждой молекулы фибриногена сначала отщепляются два небольших фибринопептида А, а затем два фибринопептида В( Рис 24).

Образуется фибрин-мономер, который имеет тенденцию к спонтанной полимеризации в большие мультимолекулярные аггрегаты. Эта тенденция возникает вследствие экспозиции центров сборки на амино(N)конце E домена, комплементарных центрам сборки, которые всегда присутствуют в домене D. Сборка начинается с латерального соединения мономеров фибрина со смещением на 1/2 длины молекулы. Образуется первичный димер- протофибрилла, мономеры в которой соединены конец к середине. Далее происходит самосборка протофибрилл, образование пучков волокон и стабилизация с помощью изопептидных (ковалентных) связей между боковыми цепями остатков глутаминовой кислоты (Глу ) и лизина (Лиз ) смежных гамма цепей молекул. Эту реакцию катализирует фактор XIII свертывания крови - фибринстабилизирующий фактор или Са-зависимая трансгутаминаза. Он циркулирует в крови в форме предшественника, активируемого тромбином или фактором Xa.

2.4.3. Полифункциональность тромбина

Тромбин-полифункциональный фермент и его высокая избирательность действия проявляется во всех его физиологических функциях. Тромбин участвует в регуляции процессов, направленных как на ускорение свертывания крови так и на его торможение (Рис 18, 20, 25).

Регулируя процессы положительной обратной связи тромбин активирует факторы V,VIII,XI и XIII свертывания крови, стимулирует экспрессию тканевого фактора, адгезивных белков на поверхности поврежденного эндотелия и моноцитов, адгезию к эндотелию клеток крови, индуцирует агрегацию тромбоцитов.

Регулируя процессы отрицательной обратной связи тромбин взаимодействует с тромбомодулином эндотелия и активирует протеин С, который ограничивает образование тромбина инактивируя факторы Va и VIIIa.

Связанный с тромбомодулином тромбин блокирует фибринолиз, поскольку активирует ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином ( TAFI) в TAFIa - карбоксипептидазу , которая отщепляет карбоксиконцевые остатки лизина и аргинина от молекул фибрина, тем самым лишая его возможности связывать плазминоген-профермент плазмина . Плазминоген не способен к иммобилизации на дефектном фибрине и не образует плазмин - фермент расщепляющий фибрин.

Вместе с тем, тромбин стимулирует освобождение из эндотелия сосудов ингибитора агрегации- простациклина, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора.

Тромбин - вовлекается в реализацию ряда физиологических и патофизиологических процессов, таких как регуляция сосудистого тонуса, заживления ран, иммунного ответа, процессов воспаления, атерогенеза, развитие новообразований, болезни Альцгеймера, и др. Эти реакции обусловлены рецептор-опосредованной активацией тромбином клеток крови,соединительной и нервной тканей: кровяных пластинок, моноцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, фибробластов, клеток эндотелия, гладкомышечных, нервных, тучных и многих других.

Тромбин играет роль дирижера клеточных ответов.

За высокую специфичность тромбина в отношении рецепторов клеток и субстратов отвечают особые участки молекулы тромбина, экзосайты центра узнавания: АВЕ1 и ABE2, связывающиеся с комплементарными участками в структуре рецепторов и субстратов, а также сайт связывания ионов Na ( Рис22,23).

Тромбин и другие протеиназы активируют клетки через новое семейство рецепторов, называемых - рецепторы активируемые протеазой -PAR.

ВАЖНО

1. Особенности процесса свертывания:

1) ограниченный протеолиз факторов свертывания;

2) локализация процесса на поверхности поврежденного эндотелия и активированных клеток крови;

3) необходимость кофакторов свертывания, рецепторов, ингибиторов

и активация механизмов отрицательной и положительной обратной связи, регулирующий образование тромбина.

2. Cтруктурные особенности факторов свертывания крови определяют их функции в системе гемостаза и сопряженных реакциях.

3. Синтез проферментов протромбинового комплекса происходит в печени и зависит от витамина К, который служит коферментом фермента - γ-глутамилкарбоксилазы.