"Жасына сәй фармакотерапияның аспекктері. Жүкті және емізулі әйелдерге қолданатын дәрілердің клинико-фармакологиялық ерекшеліктері. Дэрілік заттардың іштегі үрық пен жаңа түган нәрестеге әсері"

Дәрілік заттар үрык жасушаларына, олардың косылуына дейін әсер ете отырып, хромосомдық аномалиялар, гендік мутациялар, доминанттық летальдар шақыра отырып, бүзуы мүмкін. Бүл өзгерістер - гаметалардың үрыктануына қабілетсіздігініы, қүрсақ ішілік өлудің, тератогенез бен үрпактың ерте өлуінің себебі болым табылады.

Әйелдер жүкті болуға дейін біраз уақыт бүрын кабылдаған дәрілердің де қауііггілігі жоғары, себебі аналыкжыныс жасушаларыныңтүзілуі мен олардың үрықтануы арасындағы уакыт өте үлкен, кейде 40 жылдам астам. Жүктіліктің қалай аяқталуы жыныс жасушасының сапасы мен бластоцистаның имплатацияланған уақытына да тәуелді еені белгілі. Гипоталамо - гипофизарлы -гонадо жүйесінің фукциясын нейрональды реттеуге әсер ететін дәрілік заттар овуляция процесін кешіктіруі мүмкін жәпе ооцитгіц "пісіп кетуіне " әкслуі мүмкін, фаллопий түтікшелерінің перистальтмкасын бүзатын заттар аналык. жыныс жасушасының және/немесе сперматозоидтердің козғалысын тежеуі мүмкін, иотижссінде үрыкіапу оптимальды кезеңде емес (етеккір циклының 14 күні), кешірек болады. Бластоцистаның жатыр куысына кешгім түсуі имплантацияланудың оптимальды уакыты циклдың21 күні емес, кешігуіне әкеледі. Осындай кешігулердіи нәтижесімде қалі.шты емес эмбрион түзілуі жатырдан тыс жүктілік болуы, түсік тастауы. бала салмағы аз болып туылып, перинатальдык өлім қауиі артуы мүмкін.

Ксенобиотиктердің эмбрио және фетогенезге колайсыз әсеріліи 3 вариантыи ажыратуга болады:

І.эмбриотоксикалық

2.тератогенді

3. фетоксии к ал ы қ.

Эмбриотоксикалық әсер ксенобиотиктердің зигота мен бластоцистаға олардың фаллопий түтігінде немесе жатыр куысында түрған кезіндегі теріс әсеріне байланысты. Эндометрий секретінін қүрамы өзгеруі немссе оған зақымдаушы агенттің түсуі бластоциста дамуының бүзылуыпа әкеледі. Көп жағдайда олардың өліміне әкеледі. Оны әйел байкамайды. Жатыр секретіне мынадай заттар жаүсы енеді: липидтерде жаксы еритіндер, аз немесе мүлдем ионданбаған аз полярлы, молекулалық массасы төмен,дәрілік заттардың енуі жәй диффузия жолымен өтеді және кей жағдайда эндометрийдің экзокриндік бездерінің белсенді секрециясы аркы.іы.

Жатыр секретінен дәрілік заттар бластоцистағатүседі. Қышкыл дәрілік заттар (барбитураттар, салицилаттар, сульфаниламидтер ) диссоциялаиады жәие онда жатыр секретінен 1,5-2 есе жоғары концентрация түзеді. Әлсіз негіздер түтас молекулаға айналып, бластоцистада аз уақыт болады. Эмбриональды дискінің өзінде ксй заттар бластоциста сүйықтығынан әлдекайда жоғары концентрацияда болады (мысалы, ДДТ -- 5 есе).

Тератогенді әсер - ол эмбрионнын калыпты дамуын бүзатын жәпс әртүрл ауыткулар шакыратын қабілеті. Негізінен бүл әсер эмбрион тіндерінің неғүрлым интенсивті дифференцировкасы кезеңінде паііда болады,, яғни гестацияның 3-8 апталары арасындв. Үрыктың тіндерін зақымдауы нәтижесінде ксенобиотиктер аномалия шақырады. Сонымсм катар, аномалиялар фетоплацентарлы қан айналым бүзылуынан (тамыр тарылтқыш және гипотензивті затгар енгізуінен), витаминдік жжәне гормоналды бадланс бүзылуынан с\-түз алмасуы өзгеруі нәтижесінде болады.

Дәрілердің плацента арқылы өтуі фетоплацентарлық қанайналым интенсивтіліі іне, плацента қүрылымына және заттың физико-химиялық қасиеттеріне тәуелді. Плацента тамырларына кан ағу интенсивтілігі пре және постплацентарлықь нервтік және нервті гуморалды реттелуіне тәуелді. Анажағынан канайналымды ретгеудіц әсіресе жүктіліктің ерте кезеңінде мәні зор. Эстрогендер жатырлыққанайналымды көбейтеді, әсіресе жүктіліктің ерте кезеңдерінде. Жатыр-плацентажүйесінде кантамырлар тарылуы катохоламиндер әсерінен болады, басым бөлігінде альфа-адренорецепторлар белсенуі аркасында болады.

Көптеген дәрілік заттар плацентадан жәй диффузия жолымен отсді. Егер дәрілік зат майларда жақсы ерісе,ионданбаған болса, молекулалык массасы 250-500 аралығында болса, ана қанының сарысу белоктарымсп аз байланысса, бүл проиесс жеңіл жүреді. Дәріден баска су, элскіролиттер, тыныс алу газдары да жәй диффузия жолымен енеді. Дифі|)узия интенсивтілігі плацента қалыңдығына тәуелділікте болады.

Белсенді іранспорт энергия жүмсалу арқылы конценграция градиентіне карсы жүреді, оған арнайы тасымал мехханизмдері қатысады. Плацента арқылы пуриндер, пиримидиндер, амин кышқылдары , суда еритін витаминдер, иммуноглобулиндер белсспді тасымалданады. Әсіресе, аскорбин кышқылын, пиридоксалфосфат, тиаминді тасымалдайтын жүйелер белсенді.

Пиноцитоз арқылы (синцитті микробүрлер аркылы) ақуыздар, вирустар, антиденелер тасымалданады.

Липидтік мембранадан тек молекулалық массасы 100-ден төмендері өте алады.

Плацентадан бөлек дәрілік заттар үрыққа амнион сүйықтығыпан өтуі мүмкін. ал амнион сйықтығына олар үрық кабықшаларынан және үрык зәрі аркылы түседі. Дәрілік заттар егер амнион сүйықтығында болса, ол концентрациясын үрык канының сарысуында да үстаи түра алады, себебі үрыққа ол теріден жәй диффузия жолымен (16 гестациялык аптаға дейін затгарға кедері і бола алмайды) кіндік бауы арқылы, асқазан-ішек жолынан, сонымсн қатар өкпесі арқылы түсуі мүмкін. Плацентаның өткізгіштігі жүкплік дамуына карай жоғарылай береді, сонымен катар анасында кант диабеті, преэклапмсия болғандажоғарылайды.

Плацента ксенобиотиктерді биотрансформациялауға кабілепі. Ондатүскен затты і идролиздейтін, тотыктыратын және тотықсыздандыратыи ферменттік жүйелердің монооксигенаазалык ферменттері анықталған. Плацентада полициклды аромаітық көмірсутектерді тои.іқтыратын арильдік (циклдык) көмірсутектер гидрогеназасының жүйесі табылған, сонымен катар эпоксидтер -тератогендік әсері бар заттар түзіледі. Эпоксидтердің аздаған бөліі і эпоксигидразалармеи жойылады. Бірақ көп мөлшерде ароматгық көмірсутектер түсуі мүмкін.

"Дэрілік заттардың іштегі ұрық пен жаңа туган нәрестеге әсері"

Дәрілік заттар үрык жасушаларына, олардың косылуына дейін әсер ете отырып, хромосомдық аномалиялар, гендік мутациялар, доминанттық летальдар шақыра отырып, бүзуы мүмкін. Бүл өзгерістер - гаметалардың үрыктануына қабілетсіздігініы, қүрсақ ішілік өлудің, тератогенез бен үрпактың ерте өлуінің себебі болым табылады.

Әйелдер жүкті болуға дейін біраз уақыт бүрын кабылдаған дәрілердің де қауііггілігі жоғары, себебі аналыкжыныс жасушаларыныңтүзілуі мен олардың үрықтануы арасындағы уакыт өте үлкен, кейде 40 жылдам астам. Жүктіліктің қалай аяқталуы жыныс жасушасының сапасы мен бластоцистаның имплатацияланған уақытына да тәуелді еені белгілі. Гипоталамо - гипофизарлы -гонадо жүйесінің фукциясын нейрональды реттеуге әсер ететін дәрілік заттар овуляция процесін кешіктіруі мүмкін жәпе ооцитгіц "пісіп кетуіне " әкслуі мүмкін, фаллопий түтікшелерінің перистальтмкасын бүзатын заттар аналык. жыныс жасушасының және/немесе сперматозоидтердің козғалысын тежеуі мүмкін, иотижссінде үрыкіапу оптимальды кезеңде емес (етеккір циклының 14 күні), кешірек болады. Бластоцистаның жатыр куысына кешгім түсуі имплантацияланудың оптимальды уакыты циклдың21 күні емес, кешігуіне әкеледі. Осындай кешігулердіи нәтижесімде қалі.шты емес эмбрион түзілуі жатырдан тыс жүктілік болуы, түсік тастауы. бала салмағы аз болып туылып, перинатальдык өлім қауиі артуы мүмкін.

Ксенобиотиктердің эмбрио және фетогенезге колайсыз әсеріліи 3 вариантыи ажыратуга болады:

І.эмбриотоксикалық

2.тератогенді

3. фетоксии к ал ы қ.

Эмбриотоксикалық әсер ксенобиотиктердің зигота мен бластоцистаға олардың фаллопий түтігінде немесе жатыр куысында түрған кезіндегі теріс әсеріне байланысты. Эндометрий секретінін қүрамы өзгеруі немссе оған зақымдаушы агенттің түсуі бластоциста дамуының бүзылуыпа әкеледі. Көп жағдайда олардың өліміне әкеледі. Оны әйел байкамайды. Жатыр секретіне мынадай заттар жаүсы енеді: липидтерде жаксы еритіндер, аз немесе мүлдем ионданбаған аз полярлы, молекулалық массасы төмен,дәрілік заттардың енуі жәй диффузия жолымен өтеді және кей жағдайда эндометрийдің экзокриндік бездерінің белсенді секрециясы аркы.іы.

Жатыр секретінен дәрілік заттар бластоцистағатүседі. Қышкыл дәрілік заттар (барбитураттар, салицилаттар, сульфаниламидтер ) диссоциялаиады жәие онда жатыр секретінен 1,5-2 есе жоғары концентрация түзеді. Әлсіз негіздер түтас молекулаға айналып, бластоцистада аз уақыт болады. Эмбриональды дискінің өзінде ксй заттар бластоциста сүйықтығынан әлдекайда жоғары концентрацияда болады (мысалы, ДДТ -- 5 есе).

Тератогенді әсер - ол эмбрионнын калыпты дамуын бүзатын жәпс әртүрл ауыткулар шакыратын қабілеті. Негізінен бүл әсер эмбрион тіндерінің неғүрлым интенсивті дифференцировкасы кезеңінде паііда болады,, яғни гестацияның 3-8 апталары арасындв. Үрыктың тіндерін зақымдауы нәтижесінде ксенобиотиктер аномалия шақырады. Сонымсм катар, аномалиялар фетоплацентарлы қан айналым бүзылуынан (тамыр тарылтқыш және гипотензивті затгар енгізуінен), витаминдік жжәне гормоналды бадланс бүзылуынан с\-түз алмасуы өзгеруі нәтижесінде болады.

Дәрілердің плацента арқылы өтуі фетоплацентарлық қанайналым интенсивтіліі іне, плацента қүрылымына және заттың физико-химиялық қасиеттеріне тәуелді. Плацента тамырларына кан ағу интенсивтілігі пре және постплацентарлықь нервтік және нервті гуморалды реттелуіне тәуелді. Анажағынан канайналымды ретгеудіц әсіресе жүктіліктің ерте кезеңінде мәні зор. Эстрогендер жатырлыққанайналымды көбейтеді, әсіресе жүктіліктің ерте кезеңдерінде. Жатыр-плацентажүйесінде кантамырлар тарылуы катохоламиндер әсерінен болады, басым бөлігінде альфа-адренорецепторлар белсенуі аркасында болады.

Көптеген дәрілік заттар плацентадан жәй диффузия жолымен отсді. Егер дәрілік зат майларда жақсы ерісе,ионданбаған болса, молекулалык массасы 250-500 аралығында болса, ана қанының сарысу белоктарымсп аз байланысса, бүл проиесс жеңіл жүреді. Дәріден баска су, элскіролиттер, тыныс алу газдары да жәй диффузия жолымен енеді. Дифі|)узия интенсивтілігі плацента қалыңдығына тәуелділікте болады.

Белсенді іранспорт энергия жүмсалу арқылы конценграция градиентіне карсы жүреді, оған арнайы тасымал мехханизмдері қатысады. Плацента арқылы пуриндер, пиримидиндер, амин кышқылдары , суда еритін витаминдер, иммуноглобулиндер белсспді тасымалданады. Әсіресе, аскорбин кышқылын, пиридоксалфосфат, тиаминді тасымалдайтын жүйелер белсенді.

Пиноцитоз арқылы (синцитті микробүрлер аркылы) ақуыздар, вирустар, антиденелер тасымалданады.

Липидтік мембранадан тек молекулалық массасы 100-ден төмендері өте алады.

Плацентадан бөлек дәрілік заттар үрыққа амнион сүйықтығыпан өтуі мүмкін. ал амнион сйықтығына олар үрық кабықшаларынан және үрык зәрі аркылы түседі. Дәрілік заттар егер амнион сүйықтығында болса, ол концентрациясын үрык канының сарысуында да үстаи түра алады, себебі үрыққа ол теріден жәй диффузия жолымен (16 гестациялык аптаға дейін затгарға кедері і бола алмайды) кіндік бауы арқылы, асқазан-ішек жолынан, сонымсн қатар өкпесі арқылы түсуі мүмкін. Плацентаның өткізгіштігі жүкплік дамуына карай жоғарылай береді, сонымен катар анасында кант диабеті, преэклапмсия болғандажоғарылайды.

Плацента ксенобиотиктерді биотрансформациялауға кабілепі. Ондатүскен затты і идролиздейтін, тотыктыратын және тотықсыздандыратыи ферменттік жүйелердің монооксигенаазалык ферменттері анықталған. Плацентада полициклды аромаітық көмірсутектерді тои.іқтыратын арильдік (циклдык) көмірсутектер гидрогеназасының жүйесі табылған, сонымен катар эпоксидтер -тератогендік әсері бар заттар түзіледі. Эпоксидтердің аздаған бөліі і эпоксигидразалармеи жойылады. Бірақ көп мөлшерде ароматгық көмірсутектер түсуі мүмкін.

Қазіргі кезде адамзат баласы 5 млн. дәрілік заттар (ДЗ) және басқа да ксенобиотиктермен қарым-қатынаста бола алады, бірақ солардың 1600 ғана буаз жануарларда лабораториялық тәжірибе жүзінде зерттелген.

Т.Шепардтың айтуы бойынша, жануарларға тәжірибеде жүргізілген 250 заттың 55%-ның тератогендік әсері байқалған, 30%-ның адам ағзасына тератогендік әсері бар деп анықталған. Статистикаға сүйенетін болсақ, жүкті әйелдердіні 90% жүктілік кезінде ең аз дегенде 1 дәрі колданады, орта есеппен темір преиараттарын және витаминдерді есептемегенде 4 дәрі, ал жүкті ойелдердш 4% 10 және одан да көп ДЗ қолданады. ДЗ-дың жағымсыз әсеріне, әсіресеДхпардың тератогендік әсеріне 50 жылдың аяғы 60 жылдың басындағы ФРГ-дағы «талидомидтік трагедиядан» кейін көп көңіл бөле бастады.

ДЗ-дың қазіргі таңда жүкті және емізіп жүрген әйелдерде өте көп қолданылуы, мына факторларға байланысты:

1.20-40 жастағы әйелдердің денсаулық көрсеткіштерінің күрт төмендеуі;

2.Алғашқы босанатын әйелдердің жасының үлғаюы;

З.Экологиялык және көптеген басқа да факторлар.

Жүкті әйелдерді емдеу қандай дәрігер болмасын өте маңызды. ДЗ жүктіліктің барлық кезеңдеріне (үрықтану, имплантация, эмбиогенез, фетогенез) әсер етеді, одан басқа жыныстық жасушалардың пісіп-жетілуіне де әсер етеді.

Ана-плацента-үръщ жүйесі бірыңгай жүйе ретінде қызмет атңаратындыңтан, дәрігер ДЗ-ды тагайындаудың алдьшда мына моселелерді ескеруі керек:

1 .Қандай болмасын ДЗ қауіпсіз деп қарастырылмауы тиіс, себебі ДЗ-дың көбісі плацентадан өтеді және ана сүтімен бөлінеді; 2.ДЗ-дың тиімділігі, оның қауіптілігінен әлдеқайда көп болуы шарт; З.Ана мен үрықта ДЗ-дың фармакодинамикалық әсерлері әртүрлі болуы мүмкін;

4.Кейбір ДЗ үрық пен нәрестеге кешеуілдетілген әсерлер беруі мүмкін;

5.Жүкті әйелде ДЗ-фармакодинамикасының өзгеруіне байланысты мөлшерлеуді коррекциялауға тура келеді;

6.ДЗ үрық пен нәрестеге әсері үзағырақ болады, себебі ДЗ-дың инактивациясы мен шығарылу мерзімдері әртүрлі болады;

7.Үрықтағы ДЗ-дың концентрациясына мына жағдайлап әсер етеді:

• ДЗ-ды мөлшерлеу тәртібі;

• АІЖ, ЖҚТ жүйелерінің, жүкті әйелдің және үрықтың бауыр мен бүйрек қызметтерінің жағдайы;

• ДЗ-дың физикалық-химиялық қасиеттері.

Жүктілік кезіндегі жүргізілетін фармакотерапияның өзіндік ерекшеліктері бар.

Біріншіден, жүктілік кезіндегі кез келген экстрагениталды ауру жүктілік жок кездегіден басқаша жүреді. Сондықтан, ДЗ-ды қолданғанда аурудың ағым ерекшеліктерін ескерген дүрыс.

Екіпшіден, жүкті әйелдің ағзасы жүктілік қалыптағыдай болған күннің өзінде де, фунционалды күшті жағдайда болады.

Ушіншідеп, үрыққа және нәрестеге арналған фармакотерапияның ерекше маңызы бар. Ағзаға түскен дәрі ананың рецепторларымен өзара әрекеттесіп, 'өзіне тән фармакологиялық әсерін шақырады. Сондай-ақ жатыр-плацентарлык қан айналымға әсер ете отырып, үрықтың реакциясын шақырады. Плацентарлық тосқауылдан өте отырып, дәрі плацентадағы метаболикалык өзгерістерге үшырайды және содан кейін дәрі үрыққа өтіп, оның тіндерімен байланысқа түседі. Енгізілген дәрі қанның жалпы көлеміне таралады. Жүкті әйелдер ңабылдайтъш ДЗ мьшадай әсерлері бар: эмбриотоксикалық, тератогендік, фетотоксикалың: 1.Эмбриотоксикальщ осер, үрықтанғаннан кейінгі алғашқы 3-4 аптада дамиды және фаллопиев түтігіндегі немесе жатыр ішіндегі (имплантацияға дейін) жатыр сүйықтығымен қоректенетін зиготаға және бластоцистаға ДЗ-дың теріс әсерімен байқалады. Осы сүйықтықтың қүрамының өзгеруі немесе соның ішіне зақымдаушы агенттің енуі бластоцистаның дамуын бүзып, оның өліміне әкелуі мүмкін. Эмбриотоксикалық әсер тек ДЗ-дың мөлшеріне немесе қолдану жолына ғана емес, сондай-ақ ДЗ әсер ететін даму сатысына тікелей байланысты. Аналық жасушаның пайда болуынан бастап, баланы ана сүтінен айырғанға дейінгі кезең, бір-біріне үксамайтын бірнеше сатыдан түрады.Үрықтанар алдындағы кезеңде аталық та, аналык та гаметалар эмбриотоксикалық әсер ететін ДЗ-дың әсерінен өте тез жараланғыш болады. Аналық жасушаның пайда болуынан бастап үрықтанғанға дейінгі кезең өте үзақ, тіпті 50 жылға созылатындықтан, аналык жасуша ДЗ-дың әсеріне өте сезімтал келеді. Бүл көбінесе иондалған радиация және басқа зиянды агенттерге аналық жасушаларды зақымдауға жағдай жасайды. Бүған керісінше, еркектердегі гаметогенез 8 аптаға ғана созылады. Осыған қарамастан, әкенің жасушалары арқылы берілген ДЗ-дың әсері көбірек байқалады. Мысалы, ДЗ спермада бар деп табылған. Сондай-ак эпилепсиямен ауыратын әкенің тырысуға қарсы қабылдаған ДЗ-ның балаға теріс әсері байқалған. Бластацистаның зақымдануына мыналар әкеледі: гормондар (эстрогендер, прогестогендер, соматотропты гормон, дезоксикортикостероин ацетаты), антиметаболиттер (меркаптопурин, фторурацил, метатрексат, цитарабин ж/е басқалар), көмірсутек (йодоацетат), ақуыз (актиномицин) алмасуларының ингибиторлары, салицилаттар, барбиттураттар, сульфаниламидтер, қүрамында фтор бар заттар, антимитотикалық заттар (колхицин және басқалар), никотин. Мутагендік әсері бар ДЗ гендік, хромосомдық және геномдық мутациялар шакыратынын фармакогенетикалық зерттеулер дәлелдеген. Қазіргі кезде іштегі үрыққа ДЗ кейде белсенді емес диффузия жолмен, кейде аминқышқылдарымен белсенді тасымалдануына байланысты, ал үшінші бір жағдайда мембраналық фильтр арқылы түседі.Белсенді емес диффузия жолмен молекулярлы салмағы үлкен, әлсіз иондалған, майда еритін заттар, аминқышқылдарымен антиметаболиттер, ал мембраналық фильтр арқылы молекулярлы салмағы төмен заттар өтеді.

2.Тератогендік әсер жүктіліктің 4-8 апталарында дамуы мүмкін және ішкі ағзалар мен жүйелердің ақаулары пайда болуына және үрықтың дүрыс дамымауына әкеледі. Ақаудың дамуы жүктіліктің кезеңіне байланысты (ДЗ-ты қабылдаған кезде қайсы ағзалар қалыптасып жатуына).

Тератогендік әсердің дамуы мына жагдайларга байланысты:

• Жүктіліктің 4-8 апта аралығы ақаулар дамуындағы ең сезімтал кезең болып табылады. Осы кезеңде ағзалар мен жүйелердің дамуы басталады. Сондай- ақ бүл кезеңде жүктіліктің алғашқы белгілері ғана пайда бола бастайды, сондықтан көбінесе бүл кезеңде ДЗ-ды жүктілік бар екені анықталмай-ак тағайындала береді.Және де бүл кезеңде плацента пайда болуының және ана мен үрық арасындағы тығыз байланыстың қалыптасуының нәтижесінде көптеген ДЗ-дың фармакокинетикасы тез өзгереді. Бүл кезеңде бас миының, жүрек-қантамыр жүйесінің , асқазан-ішек жолының дөрекі бүзылыстары дамуы мүмкін;

• ДЗ-дың мөлшері және қабылдау үзақтығының маңызы зор;

• ДЗ-ды шығаратын жүйелер қызметінің бүзылыстары, әсіресе бүйрек пен бауырдың. Бүл ағзалардың белсенділігінің төмен болуы заттардың кумуляциясына, жүкті әйелде және үрықта олардың концентрациясының жоғарылауына әкеледі;

• Жүкті әйелдің жасы. Әйелдің жасы неғүрлым үлкен болса, соғүрлым оның бауыр, бүйрек, эндокринді және жүрек-қантамыр жүйелерінің өзгерістері көп болады және ДЗ-дың үрыққа жағымсыз әсерінің қауіптілігі артады. Ал, жасөспірім қыздардағы жүктіліктің көбінде ақаулар анықталады. Бүл гипоталамус-гипофиз-гонада жүйесінің толық жетілмегеніне және жасөспірім қыздардың организмінде жыныс гормондары дүрыс таралмауына байланысты.

• ата-аналарының және үрықтың генетикалық ерекшеліктерінің (ақауға бейімділік болуы)тератогендік әсер даму барысында маңызы зор.

З.Фетоксикальщ әсер жүктіліктің 12 аптасынан бастап туылғанға дейінгі уақытта үрыққа белгілі бір ДЗ-тың әсерінен дамитын патологиялық өзгерістер болып табылады. Мысалы, жүкті әйелге берілген индометацин туылғанға дейін үрықта артериалды өзектің жабылуына әкеледі; В-адреномиметиктер үрықтағы көмірсутек алмасуын бүзады; аминогликозидтер ототоксикалық әсер етеді.

Тератогендік әсердің қауіптілік дәрежесіне байланысты ДЗ-ды 3 топқа боледі:

І.Іштегі үрыққа өте қауіпті, сондықтан жүкті әйелдерге мүлдем беруге болмайтын ДЗ: талидомид (контерган), антиметаболиттер (метатрексат, триметаприм - бисептолдың қүрамында бар, антипуриндер), андрогендер, диэтилстильбэстрол және гормоналды үрықтандыруға қарсы қолданылатын дәрілер. Ұрықтандыруға қарсы қолданылатын дәрілерді кабылдауды жоспарланған жүктіліктен 6 ай бүрын тоқтату керек. Біздің елімізде талидомид жоқ. Антиметаболиттер нулеин қышқылдарының синтезін бүзады, сондықтан кез келген жасушаның бөлінуін бүза алады. Метотрексат бас сүйегінің аномалиясын, таңдайдың жырығын, гидроцефалияны, саусақтардың аплазиясын, бой өсуінің тежелуін шақырады.

Сондай-ақ, жүктіліктің алғашқы үш айында цитостатиктермен тұрақты қатынаста болған медицина қызметкерлерінде туа пайда болған ақаулардың, жүктілікті үзудің, аборттардың саны көп екенін атап өтуге болады. Андрогендер (тестестерон) және анаболикалық стероидтар (метандросттенрлоя-дианрбол-неробол, ретоболил-нандронола деканоат) кыз балаларда вирилизация шақырады. Кейбір гестагенді ДЗ - прогестиндер де вирилизация шақырады.

Қазірі уақытта адамзат баласы "диэтильстилбэстрол трагедиясын басынан өткеруде". Бүл 60 жылдары диэтильстилбэстролды кеңінен қолданудың нәтижесінде болған. Дегенмен, осы дәріні қабылдау аборттар санын, ерте немесе кеш босануды, перинаталды өлімді және жүктілік кезіндегі токсикозды азайтқан жоқ. Туылған балаларда ешқандай өзгерістер байқалған жоқ. Бірақ, 70 жылдардың басында жүктілік кезінде осы дәріні қабылдаған әйелдерден туылған қыздарда қынаптың, жатыр мойнының ісіктері, қынаптық аденозы және басқа гениталды бүзылыстар байқалған. Осындай қыздар мен әйелдердегі ісіктердең 90% 14 жастан кейін дамыған. Осы дәрінің пренаталды әсеріне үшыраған ерлерде жыныс жүйесінде ауыр -бүзылыстар болғанын анықтаған. Қазірге дейін осы дәрінің үрықты зақымдайтын әсерінің себебін анықтай алмай отыр. Дегенмен, ДЭСЭ организмде биотрансформацияға үшырай отырып, биологиялық белсенді заттардың белсенді топтары мен мықты қосылыстар түзей алатын жартылай эпоксидтерге айналады. Сондай-ақ туа біткен ақауларды эстрогендер, сары заттың гормондары және басқалар да шақырады.

2.1штегі үрыққа аздап қаупі бар ДЗ: эпилепсияға қарсы қолданылатын дәрілер (дифенин, гексамидин, фенобарбитал), ісікке қарсы қолданылатын дәрілер (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), антидиабетикалық ішетін дәрілер (бутамид,букарбон, цикламид, гликенкламид, хлорпромид, глибутид), сондай-ақ этанол, прогестерон жатады. Эпилепсия, қантты диабет сияқты аурулардың өздері әйелдің организмінде зат алмасу өзгерістерін тудырып. әртүрлі жүйелердің бүзылыстарын және эмбриопатиялар шақырады. Сондықтан, эпилепсияға қарсы және антидиабетикалык ДЗ-дың тератогенді әсері бар ма жоқ па айту қиын.; Кейінгі жылдары әсіресе, эпилепсияға қарсы қолданылатын ДЗ-дың тератогендік әсері анықталып отыр. Эпилепсияға қарсы қолданылатын ДЗ туа біткен ақаулардың дамуын 5-10 есе, жоғарғы еріннің жырығын 2-3 есе көбейтетінін анықтап отыр. Дифенинді (және басқа эпилепсияға қарсы қолданылатын ДЗ-ды) үзақ уақыт қабылдау фолий қышқылының биотрансформациясын, Д, К витаминдерінің, стероидты гормондардың және басқа эндогенді факторлардың элиминациясын жылдамдатады. Осының нәтижесінде әйелдерде витаминдердің, гормондардың, судың және түздардың балансы бүзылып, тіндердегі репаративті бүзылыстар жүреді. Осы заттар хромосомды абберациялар шақырып, жасуша мембранасының қозғыштығын төмендетеді. Эпилепсияға қарсы қолданылатын ДЗ-дың ішінде маңызды орын алатыны-дифенин, фенобарбитал." Гидантоин синдромы" (дифенин гидантоиның туындысы)- аласа бойлылық, микроцефалия, жоғарғы жақтың гипоплазиясы, көздерінің алшақ орналасуы (гипертелоризм), эпикант, аузы үлкен, птоз, еріндері шығыңқы, мұрын гипоплазиясы, жүрек ақаулары, катаракта және басқалар.

Ауыз арқылы диабетке қарсы қолданылатын,әсіресе сульфанил мочевина туындылары үрыққа өте қауіпті. өйткені осы ДЗ-ды қабылдаған кезде байқалатын гипогликемия жағдайы эмбриогенезге теріс әсер береді.

З.Бүл топқа белгілі бір жағдайларда (жүктіліктің алғашқы 3 айы, жүкті әйелдің жасы, ДЗ-дың мөлшері және басқалар) ақаудың дамуын шақыратын

' ДЗ жатады; олар : салицилаттар, левомицетин және тетрациклин топтары, туберкулезге қарсы қолданылатын дәрілер, хинин, имизин, инсулин (психиатрияда қолданылатын мөлшерінде), фторатан (анестезиологиялық бөлімшеде қызмет істейтіндер), К витаминінің антагонистері, нейролептиктер, зәр айдайтын дәрілер, анаприлиндранквилизаторлар. Транквилизаторлар - бензодиазепин туындылары баланың физикалык және психикалық дамуын өзгертуі мүмкін, содай-ақ жүректің және қантамырларының туа біткен ақаулары, бастың бет бөлігінің ассиметриясы жиі байқалады.

Непролешпиктер - аминазин, галоперидол, резерпин ОЖЖ-нің, каңканың, жүрек-қантамыр жүйесінің дамуында өзгерістер туғызады. Үшциклды антидепрессанттар да ОЖЖ-нің, қаңқаның өзгерістеріне әкеледі. Наркотикалық аналъгетиктер - көп жағдайда жатырішілік гипотрофияны шақырады, жүрек-қантамыр жүйесі дамуының өзгерістері болуы мүмкін. Ашпибиотиктер мен сулъфаниламидтер - жүктіліктің алғашқы үш айында қабылдағанда ОЖ}К, АІЖ ақауларының дамуына әкеледі. Антибиотиктер ішінде тетрациклиндер, левомицетин, стрептомицин.

БДДҮ анықтамасы бойынша, тератогенді деп антинаталды даму кезеңінде күрылымдық, функционалдық және биохимиялық сипаттағы бүзылыстар тудыратын дәрілерді айтады. ДЗ-дың мөлшері және колдану уакыты арткан сайын тератогендік қауіптілік арта түседі. Ананың қанында ДЗ-дың концентрациясы артқан сайын плацентаның өткізгіштік дәрежесі арта түседі. Нәрестелердің 3/1-де ДЗ-ың жанама әсері жүктілік кезінде емделудің нәтижесінде байқалады. Әсіресе, жүктілікті сақтау үшін жаңа ДЗ-ды (бета-стимуляторларды, простагландин синтезінің ингибиторлары) қолданғанда, нәрестелерді оттегімен емдегенде, ерте босанудың алдын алу үшін кортикостероидтарды пайдаланғанда байқалады.

Тератогендік белсенділігі бар ДЗ-ды әсер ету механизмі бойынша үрыққа тікелей токсикалық әсері бар, фолий қышқылының және гормондардың метаболизм бүзатын дәрілер деп бөледі.

Қазіргі уақытта үрыққа ДЗ кейбір жағдайда белсенді емес диффузия нәтижесінде, кейбір кезде аминқышқылдарымен белсенді тасымалданғанда, ал үшінші бір жағдайда мембранды фильтр арқылы жүреді. Сонымен, белсенді емес диффузия арқылы үлкен молекулярлы салмағы бар және әлсіз иондалғаан майда еритін заттар, белсенді жолмен антиметаболиттер, ал мембранды фильтр арқылы молекулярлы салмағы аз заттар өтеді.

Аминотерин, метотрексат іштегі ұрықтағы фолий қышқылы алмасуының бүзылуын шақырып, бас сүйектің бет бөлігінің дұрыс қалыптаспауына әкеледі. Антитиреоидты ДЗ ұрықта базедов ауруының және гипертиреоидизмнің дамуына әкеледі. Әртүрлі гормондар үрыкта гормоналды өзгерістер шақыруға бейім.Сынаптың органикалық қосылыстарының әсерінен үрықта ауыр неврологиялық өзгерістер болып, ал жүктіліктің 5 айынан кейін қабылдаған тетрациклиннің әсерінен балалардың тістері сары болып туылуы мүмкін. Жүктілік кезінде ана-плацента-үрық жүйесінде ДЗ-дың фармакокинетикалык

және фармакодинамикалық әсерлердің маңызы зор.

Сондай-ақ, қоршаған ортаның факторлары және экзогендік әсерлердің жүктілікке әсері бар. Экзогендік әсерлер: 1 .Радиациялық әсерлер. 2.Вирусты инфекциялар. З.Химиялык заттар (ДЗ, вакцина, сыворотка). 4.Қоршаған ортаның факторлары-климат, тамақтану, темекі шегу, арақ ішу,

жүмыс жағдайы, әртүрлі аурулар, өлеуметтік-экономикалык жағдайлар. Осы факторлар ана-плацента-үрық жүйесіне 4 механизм аркылы 4 әдіспен әсеретеді:

1 .Жасушаның механикалық зақымдануы жіне бүзылуы. 2.Энергетикалық метаболизм бүзылыстары (оттегі, глюкоза, жетіспеушілік, химиялық және ДЗ-дың әсері). З.Катаболизм бүзылыстары (ферменттер белсенділігінің төмендеуі және синтезі бүылуы, ДЗ-дың әсері). 4.Ерте босануға әкелетін жатырдың қозғыштығының артуы.

Көптеген факторлардың әсерінен фармакодинамикалық әсерлердің токсикалык әсерге өтуі байқалады. Токсикалық әсерлер үрықтың жатыр ішілік даму кезеңінде неғүрлым ерте болса және ДЗ-дың белсенділігі жоғары болса, солғүрлым айқын болады.

Феталды кезеңде токсикалық әсердің 2 түрін бөлуге болады:

• үрық организміне тікелей немесе жанама әсерлер;

• ана-плацентарлы қан айналысының бүзылуы нәтижесіндегі қосымша әсерлер.

Босану алдындағы кезеңде қолданылатын ДЗ, мысалы, жалпы анестетиктер циклопропан, азот тотығы (конц. 75%-тен көр болса) қоданғанда -нәрестелерде асфиксия дамуы мүмкін.Ультрақысқа әсерлі барбитураттар қабылдау нәрестелердің тыныс алуын терең тежейді. Сондай-ақ, анаға жергілікті регионарлы жүлын-ми анестезиясын жүргізгенде де асфиксия дамуы мүмкін. Анальгетиктер ішінде морфин тыныс алуды тежейді, сондықтан сирек қолданылады.

Босануға 1 апта қалғанда қалыпты мөлшерде қолданылған салицилаттардың өзі нәрестеде тромбоциттер агрегациясының бүзылуына әкеледі. Ал фенотиазиндер нәрестелерде депрессия шақырады.

Босану кезіндегі ДЗ нерестелердің мінез-қүлқына әсер етуі мүмкін. Ол ДЗ-дың мөлшеріне, енгізу жолына және нәресте туылғанға дейінгі уакытка байланысты. Сондай-ақ, жалпы анестетиктер, анальгетиктер,

транквилизаторлар, седативті дәрілер, бұлшық ет релаксанттары және антигипертензивті дәрілер де нәрестенің мінез құлқына әсер етеді. Нәрестелерге тағайындалатын ДЗ-ды жағымсыз әсерлердің ауырлығына және жиілігіне байланысты 3 топқа бөледі:

І.Қолдануға болатын ДЗ: бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, ампициллин, эритромицин, олеандомицин, цефалоридин, цефалексин, клафоран, нистатин, кофеин, церукал, фенобарбитал, викасол, сибазон, пирацетам. 2.Байқап беретін ДЗ: атропин, аминазин, анальгин, дигоксин, строфантин, Д-пенициламин, теофиллин, эуфиллин, гентамицин, амикацин, линкомицин. З.Беруге болмайтын ДЗ: левомицетин, тетрациклиндер, канамицин, мономицин, налидиксил қышқылы, сульфаниламидтер, салицилаттар, наркотикалық анальгетиктер (морфин тобы).

Бала емізетін әйел қабылдаған ДЗ нәрестеге ана сүті арқылы барады. ДЗ-дың ана сүтіне ену дәрежесі:

• анасына ДЗ-ды енгізу жолына,

• абсорбция жылдамдығына және таралуына;

• жартылай шығарылуына;

• белокпен байланысына;

• молекула көлеміне;

• диссрциация константасына;

• ана сүтінің және қан сары суының рН-на;

• суда және майда ерігіштігіне байланысты. Бала емізетін әйелге беруге болмайтын ДЗ:

Цитостаиктер. литий дәрілері. антитиреоидты дәрілер, радиоактивті дәрілер, левомицетин, тетрациклиндер, туберкулезге қарсы қолданылатын дәрілер, диазепам, метронидазол ~ наркотикалық анальгетиктер, фенобарбитал.

Байқап беретін ДЗ:

Теофиллин, резер_пин, тиазидті зәр айайтын дәрілер, ГКС, антигистаминді дәрілер, атропин, салицилаттар, индометацин, сульфаниламидтер.

ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ӨЗАРА ӘРЕКЕТТЕСУІ ЖӘНЕ

ЖАНАМА ӘСЕРЛЕРІ Соңғы 10 жылдықта экспериментальдық және клиникалық фармакология аймағындағы жеткізген ірі жетістіктердің адам ағзасына дәрілік заттардың өсер ету механизмінде жаңа көзқарастардың дамуына әсер етті. Дәрігерлік тәжірибеде дәрінің күштірек фармокотерапиялық әсерін алу мақсатында, оларды біріктіріп қолдану жағдайлары көбейді. Мысалы, орта дәрежелі науқаста 4-6, ауыр дәрежеде 6-10, ал интенсивті терапия бөлімінде 20-24 дәрілерді бір уақытта қабылдайды. Бүл жаңа мәселелер тудырады, өйткені біріктірілген дәрілер неғүрлым көп болса, солғүрлым ағзадағы болатын қатынастар күрделене түседі. Егер науқас бір уақытта 5 және одан аз дәрі қабылдаса , 20 және одан көп дәрі қабылдаса, олардың арасындағы өзара әрекеттесуі 4-45 пайызға жоғарылайды. Осы айтылғанға байланысты клиникалық тәжірибеде біріктірілген дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін оқып үйрену қажеттілігі туды.Сонымен, дәрілік заттардың ( ДЗ ) өзара әректтесуі деп, 2 немесе одан көп дәрілерді бір уақытта қолданғанда дамитын фармакологиялық әсерді айтамыз. Дәрілер арасындағы өзара әрекеттесу әсер ету механизмі анализінің және клиникалық фармакологияның негізі болып табылады.

З өзара әректтесуінің негізгі түрлері.2 және одан көп дәрілерді біріктіріп қолданғанда ДЗ өзара әректтесуі былайша көрінеді: емдеу әсерінің күшеюі, әсердің жоқ болуы, әсердің әлсіреуі,күтпеген жағдайлардың болуы және дәрілік ауру.ДЗ біріктіріп қолданғанда өзара өректтесуді кооперативті және антогонистік деп бөледі.Кооперативті әрекеттесу - әрбір дәріні бөлек қолданғандағы максималды әсерден, біріктіріп қолданғандағы әсер көп болатын ДЗ өзара әректтесуінің түрі.

Кооперативті өзара әрекеттесудің мынадай түрлері бар:сенентизация (потенциялдау) белсенді емес түріндегі бір дәрі басқасының әсерін күшейткен кезде .синергизм - әрбір дәріні бөлек алғандағы өсер ету көлемінен біріктіріп қолданғандағы әсер ету көлемі көп.қосынды - біріктіргендегі әсер қоспаның ингредиенттерініңәсеріне тең.Антогонистік өзара әсер - біріктірілген ДЗ әсері толық жойылғандағы немесе әлсірегендегі өзара әректтесудің түрі.

Антогонистік өзара әрекеттесудің түрлері:ДЗ сәйкессіздігі - ағзада немесе ағзадан тыс өзара әрекеттесудің кез келген кезеңінде қоспаның ингредиенттерінің абсолютті жөне салыстырмалы сәйкессіздіктің болуы.Дезентизация, белсенді түрде емес қосылыстардың бірі басқасының өсерін төмендетеді.ДЗ өзара әректтесуінің негізгі түрлері: ДЗ өзара әрекеттесу деңгейіне байланысты фармацевтикалық,фармококинетикалық және фармакодинамикалық деп бөледі.

Фармацевтикалық өзара әрекеттесу.

Фармацевтикалық өзара әрекеттесу дәрілік заттарды ағзаға кіргізгенге дейін жүреді, сондықтан осы кезеңде ДЗ-дың өзара әрекеттесу процесін үғыну, инфузионды терапия кезінде, ДЗ - ды фармацевтикалық кезеңде біріктіру кезінде ДЗ дүрыс біріктіріп қолдануға жағдай жасайды, физикалық-химиялық реакциялардың нәтижесінде түнуы мүмкін немесе қасиеттері өзгеруі мүмкін.

ДЗ-дың фармацевтикалық өзара әрекеттесулерінің қажет емес нәтижелері оларды біріктірген кезде ДЗ-дың инактивациясымен жиі байқалады, оның себептері:

• ДЗ-дың ерімеуі немесе ерітуді нашарлататын жағдайлар;

• Коллоидты жүйелердің және ерітінділердің жоғары молекулярлы қосылыстарының коагуляциясы, эмульсияның алынуы;

• күрделі үнтақтардың еруі және дымқылдануы.

• ДЗ адсорбциялық көріністері.

Сондықтан мүндай дөрілер бір уақытта, бір ерітіндіде қолданылмайды.

Клиникалық тәжірибеде әсіресе реанимациялық қызметте кейде инфузионды ерітінділерді, соның ішінде өзара өрекеттесудің фармацевтикалық кезеңінде бір-бірімен қосылмайтын дәрілер қатарын үзақ уақыт пайдалану қажеттігі туады. Бүндай жағдайларда әрбір дәріні бөлек-бөлек әртүрлі жолдармен беру керек, немесе дәрілерді қабылдау арасы 3 сағаттан кем болмауы керек.

Кейбір жағдайларда ДЗ өзара әрекеттесуі сырттай байқалуы мүмкін, дегенмен соңында ДЗ негізгі фармакологиялық қасиеттері және олардың клиникалық әсері өзгереді.

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесу.

ДЗ-дың өзара әрекеттесуінің күрделі механизмдері дәрі әсерінің фармакокинетикалық кезеңінде ағзада сіңірілу, жойылу кезінде бауырда метаболизм кезінде және ағзадан шығарылу кезінде жүреді. Фармакокинетикалық өзара әрекеттесудің нәтижесі болып арнайы рецепторларға әсер ететін жөне соңғы терапиялық өсерді анықтайтын белсенді басталудың сандық жөне сапалық өзгері стері табылады.

Сіңірілу кезіндегі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу.

Асқазан-ішек жолында сіңірілу кезінде ДЗ-дың өзара әрекеттесуі оның кез-келген бөлігінде көбінесе асқазанда жүреді. Клиникалық түрғыдан қарағанда сіңірілудің жылдамдығының және толудың өзгерістерінің маңызы зор.

Асқазанда ДЗ-дың резорбциясы көптеген физиологиялық факторларға байланысты: рН, шырыштың түтқырлығы, тамақтың болуы және болмауы,тамақтану режимі, бактериалды флораданмен қамтамасыз ету,асқазан-ішек моторикасы.

Көптеген ДЗ әлсіз қышқылдар немесе негіздер болып келеді және ДЗ абсорбциясы жүретін ортаның рН - на олардың резобциялық қасиеті байланысты. Асқазан-ішек жолында дәрілер иондалмаған формада клетка мембранасы арқылы өтетін майда еритін полярлы емес ДЗ клетка мембранасы арқылысіңірілуі бәсеңцейді. Мысалы, антацидті дәрілер асқазанның рН жоғарылата отырып қышқыл ДЗ иондалуын күшейтеді (антикоагулянттар,салицилаттар,нитрофурандар,фенилбутазон,кейбір сульфаниламидтер),олардың майда еруін төмендетеді және сіңірілуді бәсеңдетеді.

Антихолинергиялық белсенділігі бар ДЗ жөне опий тобының дәрілері асқазанның босауын тежейді жөне ішек моторикасын бәсеңдетеді. Осының нәтижесінде басқа ДЗ асқазанда еруі төмендейді және нашар сіңіріледі. Мысалы, атропин және 3 циклды антидепресанттар диазапамның, парацетамолдың,пропронолдың және тетрациклиндердің абсорбциясын бәсеңдетеді. Наркотикалық анальгетиктер парацетамолдың, этанолдың, мексетиленнің сіңірілуін төмендетеді. Қүсуға қарсы қоданылатын метаклопромид осыған қарама-қарсы өсер етеді. Ол асқазанның босауын тездетіп, этанолды,, парацетамолдың және тетрациклиндердің абсорбциясын күшейтеді.

Хелаттар түзілу кезінде ДЗ сіңірілуі өзгереді. Медицинада хелат түзетін ДЗ ретінде холестираминоанионды ауыспалы смола негізгі қасиеттерімен қолданады. Ол өт түтігінің жартылай обструкциясы кезінде қышуду емдеу үщін қолданады. Оның емдік әсерінің негізінде оның ерімейтін және ішек арқылы шығып кететін хлор иондарын өт қышқылының түздарына беруі жатыр.дәл осы механизм холестираминді ацетилсалицил қышқылымен, бутадионмен, дигоксинмен, дигитоксинмен өзара әрекеттесу негізінде жатыр. Сондай-ақ хелат түзетін әсер металдардың 2 жөне 3 түздары бар (кальций, магний, алюминий, темір) ДЗ қолданғанда байқалады. Олар тетрациклиндердің, аминазиннің, этамбутолдың,дигоксинніңсіңірілуіне кедергі жасайды.

ДЗ өзара әреқеттесуінде басқа дәрілермен шақырылатын ішек флорасының өзгерістері белгілі бір қызмет атқарады. Антимикробты дәрілер К витаминінің синтезін бүза отырып, антикоагулянттардың әсерін күшейтеді.

Кейбір ДЗ асқазан-ішек жолының шырышты қабатына токсикалық әсер бере отырып, сіңірілудің бүзылу синдромы дамуына әкеледі. Бүндай заттарға неомицин, мефенам қышқылы жатады, олар ДЗ сіңірілуі бүзылуымен қатар, тамақтың қүрамындағы қажет ингредиенттердіңде сіірілуін бүзады.

Басқа жағынан қарағанда тамақтың өзі ДЗ абсорбциялық процесін өзгерте алады жөне сонымен қатар олардың биологиялық жетістігін де өзгерте алады. Өсімдіктерден жөне жануарлардан жасалынған әдеттегі араласқан тамақтың қүрамында фармакологиялық түрғыдан қарағанда белсенді заттар бар, олар: серотонин (ананас, сельдерей), тирамин (ірімшік,бауыр,балапан еті,сыра, шарап және т.б.),пестицидтер, ауыр металдарың түздары жөне басқалар. Бүл барлық физиологиялық белсенді заттар асқазанда басқа дөрілік заттармен өзара әрекеттесе отырып, олардың резобциялық қабілетін жоғарылата немесе төмендете алады. Тамақ ацетил салицил қышқылының, амоксицилиннің, изониазидтің, рифампициннің, тетрациклиннің, цефалексинніңсіңірілуін төмендетеді, керісінше гидролазиннің, карбомазепиннің, фенитоиннің, лабетололдың, пропроналолдың жәнеспиронолактонның сіңірілуін күшейтеді.

Ампициллиннің, дигоксиннің,парацетамолдың, фенобарбиталдың,

фуросемидтің, изосорбиттің сіңірілуі тамақпен ішкен кездк бәсеңдейді, бірақ ДЗ абсорбциялаған жалпы саны өзгермейді. Дәрілерге тәтті шырын қосқанда кальций хлоридының,амидопириннің,тетрациклиннің, изониазидтің сіңірілуі бәсеңдейді.

ДЗ бөліну барысындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі.

ДЗ ішкеннен кейін немесе парентералбды енгізгеннен кейін қанға сіңіп, бүкіл ағзаға жеткізіледі. ДЗ тіндердің жүту жылдамдығы белгілі бір органның бірлік салмағының перфузиялық жылдамдығына байланысты. Сондықтан, заттарды бөлуге әсер ететін негізгі фактор болып гемодинамика саналады. Осыған байланысты қан ағымын өзгертетін ДЗ басқа заттардың бөлінуін бүзады. Мысалы, іркілісті жүретін жүрек жетіспеушілігі бар науқаста бүйректік қан айналымның және шумақтық фильтрацияның жылдам төмендеуі нәтижесінде салуретиктердің әсері біршама әлсірейді. Спазмолитиктерді кардиотоникалық дәрілермен біріктіріп бергенде диуретиктердің әсері артады. Қазіргі уақытта қанның реологиялық қасиетін жақсартатын аса көңіл бөлінеді, олар трентал, ксантинолникотинад, дицинон, дипиридамол. Олар қанның түтқырлығын, тромбоциттердің және эритроциттердің агрегациясын төмендете отырып, циркуляция бүзылуы нәтижесінде бүрын өте алмаған органның бөліктеріне ДЗ жайылуына әсер етеді.

Жүйелік циркуляцияға түскеннен кейін көптеген ДЗ қан сарысуының ақуыздарымен (альбуминдер, липопротеидтер,қышқыл гликопротеинмен, гамма-глобулинмен), сондай-ақ эритроциттермен байланысады. Бүндай байланған түрде олар фармакологиялық түрғыдан қарағанда белсенді емес. Науқастың ағзасында ақуыздармен кешен түзетін қабілеті бар дәрілердің бірнешеуін тағайындағанда олар конкурентті өзара қатынасқа түседі және ақуыздардың байланысынан бір-бірін итеріп шығарады.

Осы итерудің нөтижесі болып табылады:

І. Қан сарысуында және тіндерде ДЗ-дың концентрациясы жоғарылайды.

2. Элиминация жылдамдығы артады.

3. Қандағы дөрілік заттардың жалпы (байланысқан, фармакологиялық әсердің саны байланыспаған) төмендейді.

4. Терапиялық та, токсикалық та жоғарылауы.

Бүл жағдай 80 %-дан көп ақуыздармен байланысқан ДЗ-да ғана бйқалады. Мысалы, дигитоксиннің фракциясының қан сарысуында ақуызбен байланысуы 98%-дан 96%-ға төмендеп, оның қандағы бос фракциясының концентрациясы 2 есе артуына әкеледі, ол жанама әсердің дамуымен жүреді. Дигоксинде ақуыздармен байланыс 40%-дан артпайды және сондықтан, оның концентрациясы артуының тәжірибелік маңызы жоқ. Бүндай өзара байланыстың соңы биологиялық белсенділіктің дәрежесіне, терапиялық әсердің кеңдігіне жөне белгілі бір затқа тән физиологиялық өзгерістердің түріне байланысты. Қан сары суының ақуыздарымен байланысындағы ДЗ-дың конкурентті өзара әрекеттесуінде лимиттейтін фактор болып итеріп шығарған дөрі емес, ағзада итеріп шығаратынның болуы табылады.

Сульфаниламидтер, кейбір антибиотиктер, К витамині сарысулық ақуызбен байланыстан билирубинді итеріп шығармай-ақ, оның қандағы бос фракциясын көтеріп, жаңа туылған балалардағы сарғаюдың жиілігін артырады.

Салицилаттар,клофибрат, бутадион ақуызбен байланыстан варфаринді итеріп шығара отырып, ішкі қан кету жиілігін арттырады. Осы себепке байланысты гипогликемия толбутаминді салицилаттармен немесе бутадионмен біріктіріп бергенде дамуы мүмкін. Клофибрат ақуыздармен түзілген кешеннен дигоксин мен дигитоксинді итеріп шығарады.

ДЗ-ды бөлу механизмінде қан сары суының рН көрсеткішінің маңызы зор. Қан сарысуы рН өзгеруі нәтижесінде ДЗ-ды фармакологтялық әсері сезім рецепторының орналасуына (клетка ішілік немесе клетка сыртында) байланысты дамиды.Мысалы, фенобарбитал - механизм өсері клетка ішілік. Жедел респираторлы ацидоз кезінде қан сарысуында фенобарбиталдың концентрациясы төмендейді, өйткені дәрі клетканың ішіне өтеді жөне осыған байланысты коматозды жағдай тереңдей түседі. Өкпені жасанды тыныс алдыру немесе клетка сыртындағы сүйықтықты бикарбонаттармен сілтілеу клетка сыртына фенобарбиталдың жиналуына әкеледі, сөйтіп оның әсері әлсірейді.

ДЗ-дың метаболизм барысында өзара әрекеттесуі.

ДЗ-дың метаболизмін деп ағзаның сүйық ортасы және тіндік ферменттердің әсерінен ДЗ-дың қүрылысының кез келген өзгерісін түсінеді.ДЗ-дың метаболизмі негізінде бауырда микросомальды фракцияда орналасқан арнайы ферменттердің әсерінен жүреді. 2 және одан көп ДЗ-ды біріктіріп қолдану, негізгі дәрінің фармакологиялық өсерінің күшеюіне немесе төмендеуіне әсер ететін микросомальды ферменттердің белсенділігі өзгеруіне (индукция немесе ингибирлеу) әкеледі.

ДЗ-дың метаболизмінің ферментативті процестері әрбір қосылысқа арнайы емес, осыған байланысты микросомальды ферменттердің индукциясы затты - индукторды қолдану нәтижесінде ағзаға түсетін басқа ДЗ-дың немесе қосылыстардың биотрансформациясы күшеюіне әкеледі.Индукторлық қасиеті бар заттар: фенобарбитал, бутадион, амидопирин,мепробомат, транквилизаторлар, нейролептиктер, тырысуға қарсы қолданылатын дөрілер, қантты төмендететін дөрілер және басқалар, былайша алып қарағанда рН физиологиялық маңызында майларда еритін кезкелген ДЗ энзиматикалық индуктор болып табылады. Бауырдың микросомальды ферменттерінің метаболикалық белсенділігінің ең жоғарғы индукциялау дөрежесі ДЗ-дың көп мөлшерінің әсерінен жүреді және оны қолданғаннан кейін 3-5 күннен кейін дамиды. Метаболизм индукторларын басқа ДЗ-мен бірге бергенде ДЗ-дың жылдам бүзылуы нәтижесінде қанда және тіндерде дәрінің концентрациясы төмендейді, осыған байланысты ДЗ-дың фармакодинамикалық белсенділіге азаяды.

Кез келген ферменттердің индукторынбасқа дөрілік заттармен біріктіріп қолданғанда , ДЗ-дың мөлшерін көбейтуге тура келеді жөне керісінше индукторды беруді тоқтатқан жағдайда бірге беріп жүрген дәрінің мөлшерін азайту керек, өйткені қанда оның концентрациясы көбейіп кетеді, мысалы, фенобарбиталды тікелей емес антикоагулянттармен бірге беріп жүріп, фенобарбиталды беруді тоқтатқанда Кукестің айтуы бойынша, 14% жағдайда гемаррагиялық асқынулар дамиды екен. Индукторларға қарама-қарсы әсер ететін ДЗ микросомальды ферменттердің белсенділігін басады, олар - ингибиторлар.

Олардың механизмі мынадай :

1 .Биологиялық мембраналардың өткізгіштігінің бүзылуы.

2.Коэнзим концентрациясының өзгеруі.

З.Белсенді бөлік үшін ферментпен конкуренция (конкурентті басу) немесе басқа бөлік үшін (конкурентті емес басу). 4.Ақуыз синтезінің бүзылуы .

ДЗ-ды біріктіріп қолдану нәтижесінде олардың біреуі бауырдың микросомальды ферменттерінің ингиторы болса ,басқа ДЗ-дың метаболизмінің жылдамдығы бәсеңдейді, қандағы концентрациясы артады, токсикалық әсері күшейеді. Ферменттердің ингибиторлары болып хлороформ, фторотан, рентген контрасты заттар , цимитидин және басқалар, бауыр ауруларында және оның токсикалық зақымдануы кезінде ДЗ-дың метаболизмі бауыр жетіспеушілігінің дөрежесіне пропорционалды бәсеңдейді.Бүндай жағдайда ДЗ-дың өдеттегі мөлшерінің өзі токсикалық әсер етуі мүмкін. Сондықтан, дәріні аз мөлшерде беру керек. Кейбір жағдайларда ДЗ-дың кейбірінің басқа ДЗ -дың метаболизмін бәсеңдетуі медициналық тәжірибеде қолданылады. Мысалы, алкоголизмді емдеуде тетурам,антабусты қолданғанда байқалады. Бүл заттар этил спиртінің метаболизмінің көптеген жағымсыз әсер тудыратын ацетилальдегид стадиясын байлайды.

ДЗ-дың шыығарылу кезіндегі өзара әрекеттесу.

ДЗ бүйрек, өт жолдары, өкпе, тері, сілекей және ана сүтімен организмнен шығарылады. Көптеген ДЗ бүйректен өзгермей немесе ерімейтін метаболит түрінде шығарылады.ДЗ-дың жартылай кезеңі олардың клиренсіне пропорционалды. Ал, бүйрек клиренсінің жылдамдығын төмендететін кейбір заттар фармакологиялық өсерді үзартады және күшейтеді.Дәрілер шумақтық фильтрация арқылы, сондай-ақ проксимальды түтікшелер арқылы белсенді емес диффузия жолымен шығарылады.

Кейбір ДЗ-дың мыалы,стрептомицин түтікшенің саңлауынан кері диффузияға үшырайды, осының өсерінен бүндай заттардың экскрециясы зәрдің рН немесе көлемінің тербелісінен өзгермейді және ол толығынан шумақтық фильтрацияның жылдамдығына байланысты. Басқа жағынан ДЗ-дың бүйректегі өзара әрекеттесуінің негізгі механизмі болып әлсіз қышқылдар мен әлсіз негіздердің конкуренциясы жатыр. ДЗ түтікшелік реабсорбцияның механизмінде зәрдің рН өзгеруі негізгі роль атқаратындықтан, рН көтеретін дәрілерді біріктіріп енгізгенде мысалы, карбоангидразаның ингибиторлары немесе антацидті дәрілер, әлсіз негіздердің (амфетомин) әсерін күшейтеді және үзартады. Сонымен қатар, әлсіз қышқылдардың (салицилаттар,фенобарбитал) шығарылуын күшейтеді, олардың фармакологиялық әсері төмендейді. Кейбір ДЗ нефронның түтікшесінде белсенді секрециямен конкуренцияға түсіп бүйректік клиренсті төмендетеді және ағзадағы конкуренцияға түсетін дәріні көбейтеді. Сонымен, пробенецид пеницилиндерді, цефалоспориндерді,салицилаттарды, сульфаниламидтерді, метатрексатты экскрециялайтын транспортты жүйені алады және қандағы олардың концентрациясын көтереді. Бүл әсер қажет те қажет емес те болуы мүмкін.