Фармакодинамика негіздері

Кез келген дәрінің фармакодинамикалық дәрінің фармакодинамикалық қасиетін сиаттауға оньщ бағыты мен әсер ететін орнын айғақтады. Организмнің теориялары әртүрлі тітіркендіруші әсерге жауап беретіндей дәрінің әсеріне де жауап береді. Бүл жауапты екі түрлі әрекетке бөлуге болады: тармның қызметінің не төмендеу не жоғарлауы. Фармакодинамиканы сипаттау үшін дәрінің алғашқа әсер еткен орны және ондағы әсерлескен биологиялық рецепторлар реакциясы өте маңызды. Дәрілердіь әсер ететін орнын, әсерлесу жолын анықтау үшін жергілікті, жолын тікелей, тікелей емес деген түсініктер енгізілген. Жергілікті әсер дегеніміз дәрінің тиген жеріндегі өзгерістер қосылғасын айтады. Оған мысал ретінде новакаиннің енгізген жеріндегі сезімталдықтың, аурудың, қызудың білінбей кетуін келтіруге болады. Сондықтан да оны жергілікті анестетиктерге жатқызады. Жергілікті тітіркеткіш, скипидар, горчичниктер тағы басқаларда теріге жаққанда, қызарып, бөртіп, шаншып, күйдіріп, ісіріп және басқа түрлі өзгеріспен, жаққан дәрі тиген жер жүқпаған теріден өзгеше қүбылысқа түседі. Бүл қүбылыс жергілікті тек қана дәрі тиген жерде болған мен дәрінің организмге әсерінің бір тармағы ғана болуы мүмкін.

Жалпы немесе дәрінің резорбтивті әсері дегеніміз дәрілік заттың жалпы қан айналымы мына түскеннен кейінгі әсерін айтады. Негізінде дәрінің әсері қан айналымыьа түсіп, биологиялық кедергіден өту арқылы торшаларға жетіп, олармен қатынасқа түсу нәтижесінде, олардың функциясы өзгереді.

Дәрілік заттар қан айналымына түсіп жүрек, өкпе, ішек қарын бүйрек, бауы , қан тамырлары секілді мүшелердің қызметін тікелей дәрінің әсерлесу арқылы өзгіртсе -дәрінің тіке әсері деп айталық. Тікелей әсерлің қарама қайшы түсінігі тікелей емес әсер. Дәрі алдымен бір мүшенің қызметіне әсер ету арқасында өзгертеді де, осы өзгеріс келесі бір мүшенің қызметіне әсер етеді, соның арқасында екінші мүшенің функциясы не әлсіреп не күшейтіп дәріге жауап беруі мүмкін. Мысалы, норадреналин, эфедрин және коразолдың қан тамырларының қысымын жоғарлататын қасиетін айтатын болсақ бөлініп алынған тамырдың тегіс бүлшық етінен әсерін тексерген кезде, норадреналин мен эфедрин тікелей жиырылуына әкелсе коразол ешқандай әсер етпеген. Сондықтан норадреналин мен эфедрин қан тамырын тікелей әсер ету арқылы қысса, коризол қан тамырының қоісылуын, тамырлар қимылын басқаратын орталыққа әсер ету арқылы қысқан. Соңғы кездегі деректерге қарағанда эфедриннің өзі де қан тамырларының тегіс бүлшық етінің қысымын тікелей емес әсермен, адренергиялық оксандар ішіне жақындасып норадреналин медиаторын босату арқылы симпатикалық нерв терминалынан жоғарлатады екен. Тікелей әсер етпей өзгеріс тудырудың бір ~үрі -рефректорлық әсер. Бүл дегеніміз, дәрі, өзгеріс туатын мүшелерден әлде қайда алыста жатқан жерге әсер етіп, ондағы рецепторлар шоғырын арқылы рефлекторлық тізген арқылы эффеторлақ мүшелерге жеткізіледі де онда өзгеріс тудырады. Мысалы, теріге тиген скипидар майы, камфора випратокс, горчичникті демалу, қан айналу қызыметіне әсер етуі. Бүл әсер аталған дәрілік заттардың тамырқимылын басқаратын орталықты, симпатикалық нерв жүйесін қоздыру арқылы болуы мүмкін. Сондықтан теріге қойылған, жағылған бүл дәрілер ішкі мүшедегі қабынуды басу үшін пайдалануы орынды. Осы принциппен әсер ететін дәрілерге іш босататын, қақырық түсіретін, құстыртатын, өг айдайтын және басқалар жатады. Бір дәрінің өзі әрі тікелей әрі рефлекторлы эсер етуі мүмкін. Мысалы, жүрек гликозидтерді наперстянка тундысы жүрек бүлшық етінің қысымын тікелей әсер етіп жоғарлатады. Инотропты әсері, кезбе жүйкенің жүрекке баратын тармағы орталығына рефректорлы қысым жасау арқылы жүрек соғу ретін төмеңдетеді, керісінше хронотропты әсері. Дәрінің әсер ету түрін айтқанда дәрінің таңдамалы әсерінің себебіне тоқтауға тура келеді.

Таңдамалы әсер дегеніміз дәрі кезкелген торшаға немесе мүшеге әсер ете бермей кейбіреуіне ғана тікелей, таңдап әсер етеді оны таңдамалы немесе элективті әсері деп атайды. Таңдамалы әсердің екі себебі бар деп үйғарылған. 1) бәрімен қатынасқа түсетін пратоплазма макромолекулалары кей мүшелер мен торшаларда басқаларына қарағанда әжептәір мол немесе тек соларға ғана тән болуы.

2) дәрілік заттар барлық торшалармен мүшелерде бір келкі жайылмайды. Бірінде мол брінде тіпті жоқ болуы мүмкін. Дәрінің тарау тарамауына, тепе теңдігіне әсер ететін торшалық биотасқындар. Мьісалы, магний сульфат (ішуге арналған) ішек кілегей қабатына сіңе алмау арқасывда ішек қарын жиырылуын жоғарлатып, ішті айдауы, өт жолының жиырылуын көбейтіп өтті айдайды. Ал керісінше парентальдық енгізу үстінде магний ионы срталық нерв жүйесіне еніп оның қызметін төмендетеді.

Кейбір заттар тек қана бір мүшеде шоғырлау қабілетіне ие, мысалы фторотан, теопентал натрий концентрация басқа мүшелерге қарағанда мида 1,5-2 есе артық жиналады. Иод қалқан безінде жиналады.

Дәрілік заттардың таңдамалы әсерін сөзсіз оған тән қасиет деп түсінуге болмайды. Себебі бір зат бірнеше протоплазма субстраттарымен бір уақытта қарама қарсыға түсуі мүмкін. Мысалы, парацетат глицералде - гиддегидрогеназа мен гликозиді таңдамалы тежеп қана қоймай тағы да 50-ге жуық ферменттер белсенділігін тежеуі белгілі. Сондықтан таңдамалы әсері деуден гөрі дәрінің әсерін жоғары сападағы оған тән әсері (преимущественно) деген дүрыс болар. Мысалы, холинолитиктер, адренолитиктер, гистаминге қарсы дәрілер холино-, адрено-, гистаминорецепторлармен айрықша байланыса отырып емдеу мүмьсіндігіне жеткізеді. Осы заттар кез келген қозғыш торша мембранасымен байланысып жергілікті анестезиялық қасиетін көрсете алады. Осылай қатар жүретін цәрінің емдік қасиетін айрықша емес, жол жөнекей қасиеті дейді. Егер дәрі тікелей айрықша циторецепторлармен байланыспай, тікелей физико-химиялық байланысқа түспей емдік қасиетін көрсетсе біз оны дәрінің қосалқы, жанама әсері дейміз.

Дәрінің басты ісері дегеніміз белгілі сырқаттың дамуына дәл қазір керек қасиеті. Жанама әсері дегеніміз бос әсерге қосалқы жүретін, дәл қазіргі клиникалық хгғдайда ем үшін қолдануға болмайтын дәрінің қасиеті. Мысалы қан қысымын төмевдетуге қолданылатын ганглиоблокаторлар сөзсіз акомодацияны бүзады ішектің қозғалуын төмендетеді тағы басқа. Бүл айтылған әсерлердің бәрі дәрінің айрықша, вегативті ганглиларданы импульс өткізгіштігін бүзуымен байланысты. Дәрінің басты әсері бір ауруду емдеуге арналған, басқа бір кеселді емдегевде жанама әсер болуы мүмкін. Дәрінің сапа және сан жағынан, туралы мөлшердегі дозасымен қайталап енгізгенде өзгеруі әртүрлі клиникалық түрғыдан көрінуі мүмкін - кумуляция (шоғырлау) сенсибилизация, үйреншіктілік.

Кумуляция дегеніміз - организмде дәріні енгізгеннен кейінгі оның жиналып қалуы (материалды шоғырлана) немесе әсерінің үзақтауы (функционалды кумуляция). Денеден тез шығалмайтын, тез өзгермейтін дәрілік заттар шоғырлануға барады. Кедлесі салған доза мен қалған дәрі қосылып, өт тез улануға әкелуі мүмкін, себебі емдік дозадан асып улық дозаға кетіп қалуы мүмкін. Ондай заттарға жататын фармакологиялык заттар. Мысалы, стрехнин, атропин, жүрек гликозидтары (әсіресе дигитоксин, үйықта атын барбитал, фенобарбитал). Дәрінің бүл қасиетінің қауіпі, әсіресе бүйрек, баыр ауруларында, қан айналымының бүзылған кезінде өте зор.

Дәрінің әсері шоғырлануына (материалды емес) мысал ретінде маскүнемдік делирий - алжысу ды айтуға болады. Қанда алкоголь жоқ, ал алжысу арақты ішкеннен кейін бірнеше күн өткен соң болуы мүмкін. Қорғасын мен уланған мысық, қанда қорғасын табылмаған кезде параличтен қайтқан. Бүл да әсердің кумуляциясының нәтижесі. Дәріні қайталап салғаннан кейінгі әсері бүрынғы салғандағы әсерден

әдеқайда зор болуын сенсибилизация деп атайды. Бүл термин тек қана қүбылысті * ғана _ф көрсетеді. Ал қүбылыс механизмі әр дәрі үшін әр түрлі болуы мүмкін. Дәрілер қіндағы белоктармен байланысқа түскеннен соң, оның қүрылысын өзгертіп, оны организмге жат белоктарға қарсы антиденелер пайда болып сенсибилизация дамуы мүмкін. Бүл қүбылыс клиникада дәрілік ауру деген атпен белгілі, симптомы сыворотка ауруына үқсайды және бүл ауруды қандай бір дәрі шақырмасын, организнен жауапбы бір түрлі.

Үйреншіктілік сенсибилизацияға қарама-қарсы қүбылыс. Қайталап салған сайын адамның организмнің дәріге жауабы алғашқыға қарағанда төмендей береді. Бүны адамның жалпы биологиялық, адаптациялық, сыртқа әсерге қарсы- үйреншіктік қасиеті мүмкіндігі деп түсінуге болады. Микроорганизмдердің сыртқы әсерге, антибиотиктерге тез үйреніп, оған түрақтылық көрсетуін - адаптация деуге болады. Үйреншіктілік - бүл термин тек а^ам мен жануарларға ғана тән. Көптеген дәрілерге үйреншіктілік пайда болуы мүмкін дегенмен бардық дәріге емес. Және бүл әдет дәрі қабылдау кезінде бір уақыттар аралығында ғана болуы мүмкін. Мысалы, тырысқақтыққа қарсы қолданылатын фенобарбитал алғашқы кезде үйқы сұратып, үйықтатып тастай^ы да, біраз уақыт қабылдағаннан кейін бүл қасиетін организм үйреніп, үйықтамайтын болады. Үйренушіліктің жылдам және баяу үйрену түрі бар. Олар бір-бірінен уақыт аралығымен ғана емес пайда болу механизмімен де айырмашылықта. Үзақ қолданғанда, баяу үйреніп кететін затқа жататын дәрілгр: іш босататын дәрілер, алкоғоль барбитураттар, морфин, фенамин, мышьяктар.

Әр дәрінің механизмі. Әр түрлі - барбитураттар, бутамид, бутадион, хлроциклизин және басқалар. Бауыр микросомдарындағы ферменттердің өнуін жылдамдатады. Көбейген микросомдық бауыр ферменттері бүл дәрілерді қайталап енгізген де олардың бүзылуын жылдамдатады. Морфинге үйреніп кету механизмінде де ферменттік инцукцияцияның орны болуы мүмкін, дегенмен бүл жерде морфинді байлап үстайтын жаңадан пайда болған белок немесе пептигдердің әсері үлкен орын алуы мүмкін. Баяу үйреніп кетуді - толерантность дейді. Жылдам үйреніп кетуді -тахифилаксия деген терминмен атайды. Дәріге байланысатын торшалардың қасиеті өзгеру арқасында дәріге организмнің беретін жауабы өте тез төмендеп кетеді. Әр дәріде болатын тахифилаксия механизмі әртүрлі. Мысалы эфедрин тахифилаксияның нсгізіне норадреналин медиатроның бос шоғырланған сақтамасының таусылуы жатады.

Организмнің дәріге тәуелділігін қумуғу деп атайды. Ол дегеніміз бү дәрісіз организмнің күнілуі қиындалады. Бүл жағдай тек психотроптарға пайда болады. Алдымен бүл дәрілер ауруға белгісіз жақсы сезім беруі, соңына қиналмас үшін ішуіне тура келеді. Бүл дәрілерге субективті және обьективті тәуелділік пайда болады. Үйреншіктік пен қүнуғушылық барлық үйреншікпен кіріптар болған дәріге бола бермейді. Күнуғудың басты белгісі ауруға болатын абстикенция синдромы, адамның дененің психо-соматикалық бүзылуы. Сондықтан психикалық және физикалық тәуелділік деп бөлуге болады. Морфинге, алкогольге, барбитураттарға кунуғу пайда болғанда дәрілік тәуелсіздікті айқындайтын толықүштік орын алады, ол мінез қүлықтың, тәндік тәуелділік пен үйреніштік. Кокаинге, никотинге фенаминге және осыған үқсайтын дәрілерге тәуелділік тек мінезқүлық және үйреншіктікке айналады. Марихуанаға әдеттенгенде тек психикалық тәуелділік. Сенімді галюциногендерге әдетті - қунуғулық деп айтпаға болады, себебі оларда көп уақыт қолданбаған сәтте{ це де абстиненция синдромы, тәуелділік қинамайды.

Дәрілік заттардың организмнің арылуын дәрінің жартылай шығу периодымен бақылауға болады. Жартылай шығу уақтысы дегеніміз дәрінің 50% денеден шығып үлгеру уақытын айтады. Бүл биологиялық кеткен дәрінің жартылай шығуы уақыты. Тәжірибе жүзінде 1 жартылай шығу мерзімінде дәрінің 50% шығып үлгеруде 2

жартылай шығу мерзімінде дәрінің шығу мерзімінде 75%, а 3 мерзімде 90% шығады. Жартылай шығу уақыты - тарау көлемі мен клиренс функциясы.

Vа, С1. Т/1/2= 0,693- Vа

С1 олай болса Тоs

дәрінің шығуы С1 дәл көрсеткіші болалмайды. Рсыған байланысты дәрінің шығу мөлшерінің дәлірек көрсеткіші С1 клиренс шамасы ғана бола алады. Сондықтан жартылай шығу уақыты дәрінің қандағы тепе теңдік концентрациясына жету үшін дәрінің кезек арасын анықтауға үшін керек көрсеткіш. Бүл үшін керек уақыт 3-5 жартылай шығу мерзім.

Клиренсті анықтау үшін мынадай формула қолданылады.

С1= Vа*Кс1, D=Vа*0,693

UС Т 0,5

Vd- жайылу

D - дәрінің салынған мөлшері

АUС - площадь под кривой, концентрация Т05_- жартылай шығу

Дәл айтқанда клирес Элиминация көрсеткіші Клиренс өлшемі плазма немесе қан көлемінің өлшемі (мл/мин мл/сағ). Жалпы клиренс дегеніміз бүйрек, бауыр, өкпе, тері арқылы денеге енген дәріден 1 уақыт бірлігінде тазалану немесе биотрансфармациялануын айтамыз. Мысалы, цимитидин жалпы

С1=600 мл/мин, С1 +200 мл/ минутына бауыр С1 +10 мл/мин. Өт С1 түрады.

Клиникалық жағдайда С1 қавдағы емдік мөлшердегі тепе теңдік концетрацияны демеу үшін қолданылады, яғни дәрінің демеуші дозасын анықтауға Дд_ем = С1-С_ss; С_ss -тепе теңдік концентрациясы. Дәрінің тәуліктік дозасын жеңіл жолмен анықтауға болады. Д= 24*60* С_ss/с1.

Vа - тарау көлемі. Бүл дәрінің қан (плазмасындағы) айналымындағы концентрациясына тең мөлшердегі шамасының біркелкі түгелдей тарауына керек организмдегі сүйі іқтық гипотетикалық көлемі. Клиникада тарау көлемін дәрінің қандағы, қан айналымындағы керекті концентрациясына жету үшін берілетін көтерме дозасын анықтау үшін қолданады.

D=Vа-СD - көтерме доза, Vа - тарау көлемі, С - керек концентрация.

Vа- л/кг, мл/кг.

Vа және С1 әртүрлі ауруларда салыстыру үшін әр аурудың дене салмақ бірлігіне шағады. Д=m*Vа*С (тиімді керек концентрация шамасы)

Фармакологиялық клиниканың негізгі принциптері.

ФК дәрінің денеге енуін, тарауын өзгеруін - биотрансформацияға үшырауын метаболизмін және оның денеден шығу элиминациясын бақылау. Басқаша айтқанда дәрінің денеге енгеннен түгел денеден шығып үлгергенге дейінгі тағдырын қадағалаушы КФ әлі жаңа бір саласы. Айтылған көріністер дәрінің фармакокинетикалық процесстің дамуының әртүрлі кезекті саласы.

Абсорбция - дәрінің енген жерінен жүйелі қан айналымына түсу процесп. Ол энтералді және парентералді жолмен енеді. Сорылу механизмы белсенді, баяу дипфузия түрінде өтеді.

Баяу диффузия - дәрі молекуласының мембрана арқылы градиент концентрация арқылы әлсіз органикалық негіздермен қышқылдардың өту жолы: АСҚ диакарб тиопентал-Nа, амидопирин, резерпин, хинин тағы басқалар.

Жеңілденген диффузия - әдейі арналған тасмалдаушы молекулалар көмегімен биологиялық мембранадан өтеді. Оратат Ка - Ка+ орот қышқылы арқылы тасымалданады. Бұл да концентрация градиентіне ереді, бірақ оның жылдамдығы жоғары.

Белсенді тасымалдану - концентрация градиентіне қарсы, тасымалдаушылар көмегімен

қуат-энергия пайдалану арқылы жүреді. (катиондар, аниондар, электолиттер, ЖГ, КС).

Фильтрация - клетка мембранасындағы торлар арқылы гидростатикалық осмостық

градиент арқыпы соркиз.

Пиноцитоз - мембрана бетіне дәрінің енгеннен кейін оның төңірегінде ойық пайда

болып тереңдеп кетуі. (белоктар, витаминдер).

Распределения - дәрінің жайылуы биологиялық сұйықта, мүшеде, тінде. Бұл дәрінің

майда еру қабілетіне, сорылуына, белоктармен байланысуына байланысты. Дәріғің май

тінінде депонировать етуіне оның майда еру қабілеті қатты әсер етеді. 0,05л/кг ж.йылу

келемі дегеніміз, дәрі мейлінше қан плазмасында! Каншалыкты жайылу көлемі коғары

болса, солғүрым дәрі қантамырынан алыстағы жүйелерде шоғырлайды немесе оның

қантүйіршектерімен байланысу коэффициенті жоғары деген сөз.

Белоктармен байланыс - күрделі жолмен анықталады өлшемі %. Байланыс өлшемі

қаншалықты төмен болса дәрінің белсенділігі соншама жоғары және бүл критерии

дәрінің тарауы мен шығуның үлкен ықпал жасайды. Сондықтан байланыс мөлшеріне

қарап дәрінің организмге әсер ету уақытысын шамамен болжауға болады.

Дәрінің плазмадағы концентрациясы дегеніміз (С мг/мл) дәрінің, емдік әсер етуге толық

жарайтын қандағы концентрациясы. Мысалы, новокаиномид антиаритмиялық әсерін

көрсету үшін оның қандағы шамасы- мкг/мл болу қажет, одан төмені төмен. Ал одан

жоғары мөлшері - улы. Мүның бәрі арнаулы приборлармен анықталады.

Дәрілік заңдылық үйымдастыру сүрақтары.

Фармакодинамика адамға дәрінің биологиялық, терапиялық әсерін қарасть рады. Дәрінің фармакодинамика әсерінде арнаулы әсер - арнаулы рецепторлармен дәрінің арнаулы әсері. Мысалы, пенициллинге арнаулы субстрат - муреин. Таңдамалы -дәрі кейбір ғана клеткалардың, мүше - жүйелердің қызметін ғана өзгертеді (тубакурариннің шеміршекте жиналуын - тікелей әсердің салдары емес, шеміршек фармакологиясына әсер етпейді).

Дәрінің әсерінен әр түрлі қүбылыс туындайды.

Көтеріңкі жауап реактивность - дәрінің аз мөлшеріне (әдейі дозасына қарағандағы) аурудың байырғы жауабы.

Кетеріңкі сезімталдық - бірқалыпты дозасына жоғарғы әсермен жауап беруі. Толерантності - алдыңғы алған дозасына байланысты келесі дозаға организмнің қанағаттанбау ,і - үйреншікті болып қалу.

Тахифилакция - кейбір дәрілерді бірнеше рет қабылдағанан кейін пайда болатын толерантность, тез арада үйреніп кету.

Сенсибилизация - дәрінің келесі дозасы алдыңғы дозаға қарағанда көтеріңкі әсер береді. Бүған мысал дәрі ауруы шақыратын аллергиялық сенсибилизация. Иммунность - антидене пайда болу арқылы болатын толеранттық.

Износинкразия - түқым қуалау негізінде болатын, аллергияға үқсаған дәріні көтере алмау организм жоғарғы сезімталдық білдіруі. Кумуляция - дәрінің организмде жиналуы. Пристристия - дәріге тәуелділік.

Алып тастау синдромы - дәрі денеге түспеген кездегі, осы дәрі функциясын өзгерткен мүше мен жүйелердің кері жауабы.