Дз бөліну барысындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі.

ДЗ ішкеннен кейін немесе парентералбды енгізгеннен кейін қанға сіңіп, бүкіл ағзаға жеткізіледі. ДЗ тіндердің жұту жылдамдығы белгілі бір органның бірлік салмағының перфузиялық жылдамдығына байланысты. Сондықтан, заттарды бөлуге әсер ететін негізгі фактор болып гемодинамика саналады. Осыған байланысты қан ағымын өзгертетін ДЗ басқа заттардың бөлінуін бұзады. Мысалы, іркілісті жүретін жүрек жетіспеушілігі бар науқаста бүйректік қан айналымның және шумақтық фильтрацияның жылдам төмендеуі нәтижесінде салуретиктердің әсері біршама әлсірейді. Спазмолитиктерді кардиотоникалық дәрілермен біріктіріп бергенде диуретиктердің әсері артады. Қазіргі уақытта қанның реологиялық қасиетін жақсартатын аса көңіл бөлінеді, олар трентал, ксантинолникотинад, дицинон, дипиридамол. Олар қанның тұтқырлығын, тромбоциттердің және эритроциттердің агрегациясын төмендете отырып, циркуляция бұзылуы нәтижесінде бұрын өте алмаған органның бөліктеріне ДЗ жайылуына әсер етеді.

Жүйелік циркуляцияға түскеннен кейін көптеген ДЗ қан сарысуының ақуыздарымен (альбуминдер, липопротеидтер,қышқыл гликопротеинмен, гамма-глобулинмен), сондай-ақ эритроциттермен байланысады. Бұндай байланған түрде олар фармакологиялық тұрғыдан қарағанда белсенді емес. Науқастың ағзасында ақуыздармен кешен түзетін қабілеті бар дәрілердің бірнешеуін тағайындағанда олар конкурентті өзара қатынасқа түседі және ақуыздардың байланысынан бір-бірін итеріп шығарады.

Осы игерудің нәтижесі болып табылады:

1.Қан сарысуында және тіндерде ДЗ-дың концентрациясы жоғарылайды.

2. Элиминация жылдамдығы артады.

3. Қандағы дәрілік заттардың жалпы саны (байланысқан, байланыспаған) төмендейді.

4. Терапиялық та, токсикалық та фармакологиялық әсердің жоғарылауы.

Бұл жағдай 80 %-дан көп ақуыздармен байланысқан ДЗ-да ғана бйқалады. Мысалы, дигитоксиннің фракциясының қан сарысуында ақуызбен байланысуы 98%-дан 96%-ға төмендеп, оның қандағы бос фракциясының концентрациясы 2 есе артуына әкеледі, ол жанама әсердің дамуымен жүреді. Дигоксинде ақуыздармен байланыс 40%-дан артпайды және сондықтан, оның концентрациясы артуының тәжірибелік маңызы жоқ. Бұндай өзара байланыстың соңы биологиялық белсенділіктің дәрежесіне, терапиялық әсердің кеңдігіне және белгілі бір затқа тән физиологиялық өзгерістердің түріне байланысты. Қан сары суының ақуыздарымен байланысындағы ДЗ-дың конкурентті өзара әрекеттесуінде лимиттейтін фактор болып итеріп шығарған дәрі емес, ағзада итеріп шығаратынның болуы табылады.

Сульфаниламидтер, кейбір антибиотиктер, К витамині сарысулық ақуызбен байланыстан билирубинді итеріп шығармай-ақ, оның қандағы бос фракциясын көтеріп, жаңа туылған балалардағы сарғаюдың жиілігін артырады.

Салицилаттар,клофибрат, бутадион ақуызбен байланыстан варфаринді итеріп шығара отырып, ішкі қан кету жиілігін арттырады. Осы себепке байланысты гипогликемия толбутаминді салицилаттармен немесе бутадионмен біріктіріп бергенде дамуы мүмкін. Клофибрат ақуыздармен түзілген кешеннен дигоксин мен дигитоксинді итеріп шығарады.

ДЗ-ды бөлу механизмінде қан сары суының рН көрсеткішінің маңызы зор. Қан сарысуы рН өзгеруі нәтижесінде ДЗ-ды фармакологтялық әсері сезім рецепторының орналасуына (клетка ішілік немесе клетка сыртында) байланысты дамиды.Мысалы, фенобарбитал - механизм әсері клетка ішілік. Жедел респираторлы ацидоз кезінде қан сарысуында фенобарбиталдың концентрациясы төмендейді, өйткені дәрі клетканың ішіне өтеді және осыған байланысты коматозды жағдай тереңдей түседі. ¤кпені жасанды тыныс алдыру немесе клетка сыртындағы сұйықтықты бикарбонаттармен сілтілеу клетка сыртына фенобарбиталдың жиналуына әкеледі, сөйтіп оның әсері әлсірейді.

ДЗ-дың метаболизм барысында өзара әрекеттесуі.

ДЗ-дың метаболизмін деп ағзаның сұйық ортасы және тіндік ферменттердің әсерінен ДЗ-дың құрылысының кез келген өзгерісін түсінеді.ДЗ-дың метаболизмі негізінде бауырда микросомальды фракцияда орналасқан арнайы ферменттердің әсерінен жүреді. 2 және одан көп ДЗ-ды біріктіріп қолдану, негізгі дәрінің фармакологиялық әсерінің күшеюіне немесе төмендеуіне әсер ететін микросомальды ферменттердің белсенділігі өзгеруіне (индукция немесе ингибирлеу) әкеледі.

ДЗ-дың метаболизмінің ферментативті процестері әрбір қосылысқа арнайы емес, осыған байланысты микросомальды ферменттердің индукциясы затты – индукторды қолдану нәтижесінде ағзаға түсетін басқа ДЗ-дың немесе қосылыстардың биотрансформациясы күшеюіне әкеледі.Индукторлық қасиеті бар заттар: фенобарбитал, бутадион, амидопирин,мепробомат, транквилизаторлар, нейролептиктер, тырысуға қарсы қолданылатын дәрілер, қантты төмендететін дәрілер және басқалар, былайша алып қарағанда рН физиологиялық маңызында майларда еритін кезкелген ДЗ энзиматикалық индуктор болып табылады. Бауырдың микросомальды ферменттерінің метаболикалық белсенділігінің ең жоғарғы индукциялау дәрежесі ДЗ-дың көп мөлшерінің әсерінен жүреді және оны қолданғаннан кейін 3-5 күннен кейін дамиды. Метаболизм индукторларын басқа ДЗ-мен бірге бергенде ДЗ-дың жылдам бұзылуы нәтижесінде қанда және тіндерде дәрінің концентрациясы төмендейді, осыған байланысты ДЗ-дың фармакодинамикалық белсенділіге азаяды.

Кез келген ферменттердің индукторынбасқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда , ДЗ-дың мөлшерін көбейтуге тура келеді және керісінше индукторды беруді тоқтатқан жағдайда бірге беріп жүрген дәрінің мөлшерін азайту керек, өйткені қанда оның концентрациясы көбейіп кетеді, мысалы, фенобарбиталды тікелей емес антикоагулянттармен бірге беріп жүріп, фенобарбиталды беруді тоқтатқанда Кукестің айтуы бойынша, 14% жағдайда гемаррагиялық асқынулар дамиды екен. Индукторларға қарама-қарсы әсер ететін ДЗ микросомальды ферменттердің белсенділігін басады, олар – ингибиторлар.

Олардың механизмі мынадай :

1.Биологиялық мембраналардың өткізгіштігінің бұзылуы.

2.Коэнзим концентрациясының өзгеруі.

3.Белсенді бөлік үшін ферментпен конкуренция (конкурентті басу) немесе басқа бөлік үшін (конкурентті емес басу).

4.Ақуыз синтезінің бұзылуы .

ДЗ-ды біріктіріп қолдану нәтижесінде олардың біреуі бауырдың микросомальды ферменттерінің ингиторы болса ,басқа ДЗ-дың метаболизмінің жылдамдығы бәсеңдейді, қандағы концентрациясы артады, токсикалық әсері күшейеді. Ферменттердің ингибиторлары болып хлороформ, фторотан, рентген контрасты заттар , цимитидин және басқалар, бауыр ауруларында және оның токсикалық зақымдануы кезінде ДЗ-дың метаболизмі бауыр жетіспеушілігінің дәрежесіне пропорционалды бәсеңдейді.Бұндай жағдайда ДЗ-дың әдеттегі мөлшерінің өзі токсикалық әсер етуі мүмкін. Сондықтан, дәріні аз мөлшерде беру керек. Кейбір жағдайларда ДЗ-дың кейбірінің басқа ДЗ –дың метаболизмін бәсеңдетуі медициналық тәжірибеде қолданылады. Мысалы, алкоголизмді емдеуде тетурам,антабусты қолданғанда байқалады. Бұл заттар этил спиртінің метаболизмінің көптеген жағымсыз әсер тудыратын ацетилальдегид стадиясын байлайды.

ДЗ-дың шығарылу кезіндегі өзара әрекеттесу.

ДЗ бүйрек, өт жолдары, өкпе, тері, сілекей және ана сүтімен организмнен шығарылады. Көптеген ДЗ бүйректен өзгермей немесе ерімейтін метаболит түрінде шығарылады.ДЗ-дың жартылай кезеңі олардың клиренсіне пропорционалды. Ал, бүйрек клиренсінің жылдамдығын төмендететін кейбір заттар фармакологиялық әсерді ұзартады және күшейтеді.Дәрілер шумақтық фильтрация арқылы, сондай-ақ проксимальды түтікшелер арқылы белсенді емес диффузия жолымен шығарылады.

Кейбір ДЗ-дың мыалы,стрептомицин түтікшенің саңлауынан кері диффузияға ұшырайды, осының әсерінен бұндай заттардың экскрециясы зәрдің рН немесе көлемінің тербелісінен өзгермейді және ол толығынан шумақтық фильтрацияның жылдамдығына байланысты. Басқа жағынан ДЗ-дың бүйректегі өзара әрекеттесуінің негізгі механизмі болып әлсіз қышқылдар мен әлсіз негіздердің конкуренциясы жатыр. ДЗ түтікшелік реабсорбцияның механизмінде зәрдің рН өзгеруі негізгі роль атқаратындықтан, рН көтеретін дәрілерді біріктіріп енгізгенде мысалы, карбоангидразаның ингибиторлары немесе антацидті дәрілер, әлсіз негіздердің (амфетомин) әсерін күшейтеді және ұзартады. Сонымен қатар, әлсіз қышқылдардың (салицилаттар,фенобарбитал) шығарылуын күшейтеді , олардың фармакологиялық әсері төмендейді. Кейбір ДЗ нефронның түтікшесінде белсенді секрециямен конкуренцияға түсіп бүйректік клиренсті төмендетеді және ағзадағы конкуренцияға түсетін дәріні көбейтеді. Сонымен, пробенецид пеницилиндерді, цефалоспориндерді,салицилаттарды, сульфаниламидтерді, метатрексатты экскрециялайтын транспортты жүйені алады және қандағы олардың концентрациясын көтереді. Бұл әсер қажет те қажет емес те болуы мүмкін.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесу.

ДЗ-дың ағзаға әсері организмде белгілі биохимиялық жүйемен дәрінің реакциясы арқылы жүзеге асырылады. Осыған байланысты фармакологиялық өзара әрекеттесудің барлық түрлері әсердің орналасуына байланысты рецептор деңгейіндегі немесе физиологиялық регуляцияның әртүрлі деңгейлеріндегі өзара әрекеттесу деп шартты түрде бөлінуі мүмкін. Рецептор деңгейінде ДЗ-дың өзара әрекеттесуі бір жаққа бағытталған (агонистер) немесе қарама – қарсы бағыттағы әсер (антагонистер).

В.Г Кукес қозудың медиаторларына әсеріне байланысты дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін 3 түрге бөледі :

1 – түр бір дәрімен бөлінудің ,транспорттың,басқа дәрінің әсеріне қатысатын метоболикалық айналыстардың немесе медиаторлардың байланысының бұзылуы, мысалы, резерпин мен моноаминооксидазаның ингиторларының өзара әрекеттесуі . Резерпиннің әсер ету механизмі моноаминооксидазаның әсерінен бұзылып, катехоламиндердің шығуымен байланысты, бұл мелиатордың қорының таусылуына әкеледі. МАО блокаторлары катехоламиндердің бұзылуын басып, олардың концентрациясын көбейтеді, бұл артериалды қысымның көтерілуіне әкеледі.

2-түрі бір дәрі медиатор мен оның арнайы рецепторының өзара әрекеттесуін конкурентті, аллостерикалық немесе басқа жолмен бұза алады, мысалы, норадреналин мен фентоамин,немесе атропин арасындағы антогонизм.

3-түрі биологиялық процестің кейінгі кезеңдерінің блокадасы, мысалы, әртүрлі деңгейде симпатикалық жүйке жүйесінің қызметіне әсер ететін 2 дәріні біріктіріп беру :клонидин және ганглиоблокаторлар, ганглиоблокаторлар және гуанитндин. Рецепторлық деңгейде фармакодинамикалық өзара әрекеттесудің тағы бір түріне арнайы рецепторлардың сезімталдығының өзгеруі жатады.Бұл өзара әрекеттесудің 2 түрі бар:

1-түрге диуретиктердің әсеріне калий қорының азаюы нәтижесінде жүрек гликозидтеріне миокард сезімталдығының жоғарылауы жатады.

2-түр жүрек гликозидтері мен резерпинді немесе бета-блокаторларды біріктіріп қолданғанда брадикардияның күшеюінен көрінетін сезімталдықтың өзгерістері жатады.