Диффузные болезни соединительной ткани

• Концепция о системных заболеваниях соединительной ткани принадлежит Клемпереру и его соавт., (1942), которые привлекли внимание врачей к особенностям биохимических превращений коллагена. Коллагены (14 типов), самые распространенные белки соединительной ткани (организма), которые составляют 20-30% массы тела. Заболевания, в основе которых лежат изменения коллагена были названы коллагенозами.

• По мере изучения различных форм коллагенозов становилось очевидным, что более приемлемым является термин "системные заболевания соединительной ткани", так как патофизиологические и биохимические сдвиги при этих заболеваниях не ограничиваются изменениями только коллагена соединительной ткани. Имея в виду те же болезненные процессы, что в 40-60 годы обозначались термином "коллагенозы", в настоящее время их объединяют под названием диффузные (системные) заболевания соединительной ткани.

• Диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) - группа заболеваний, для которых характерно системное поражение соединительной ткани и сосудов, обусловленное образова­нием широкого спектра аутоантител к различным антигенным компонентам клеток и развитием иммунного воспаления.

• В Международной классификации болезней и причин смерти (X пересмотр) ДБСТ включены в XIII класс, в раздел «Системные поражения соединительной ткани» (МЗО - М36).

Согласно классификации Всесоюзного научного общества ревматологов (1985) в рубрику ДБСТ включены:

• системная красная волчанка (СКВ);

• системная склеродермия (ССД);

• диффузный фасциит;

• дерматомиозит/полимиозит

• болезнь Шегрена;

• смешанное заболевание соединительной ткани

• ревматическая полимиалгия;

• рецидивирующий полихондрит;

• рецидивирующий панникулит (болезнь Вебера-Крисчена).

Наиболее часто среди болезней этой группы у детей встречаются:

• системная красная волчанка

• системная склеродермия

• дерматомиозит (значительно реже)

• остальные заболевания представляют собой большую редкость.

• ДБСТ - заболевания с мультифакториальным типом наследования, в формировании предрасположенности к которым принимают участие генетические и средовые факторы.

В этиологии ДБСТ можно выделить ряд факторов:

Генетическая предрасположенность: имеется генетически детерминированная популяция населения с врожденными нарушениями иммуногенеза и особенностями строения и метаболизма коллагена соединительной ткани, что оказывается предрасполагающим фактором к развитию ДБСД. Это подтверждается эпидемиологическими исследованиями, болезнью близких родственников, близнецов и обнаружением маркеров отдельных заболеваний по системе HLA. Установлено, что люди с гаплотипом HLA-DR 2, 3 в большем проценте случаев более уязвимы в плане развития СКВ; НLA-B27 чаще выявляется у популяции людей с РА.

1. нарушения гормональной регуляции;

2. в качестве пускового (триггерного) механизма могут выступать:

   1. вирусная инфекция, которая при некоторых формах является этиологическим фактором. В частности, для узелкового периартериита характерна персистенция HBs антигена;

   2. факторы окружающей среды (инсоляция, переохлаждение, травма);

   3. химические и лекарственные препараты.

При всех ДБСТ определяют:

• степень активности болезни;

• характер течения;

• наличие висцеральных поражений;

• функциональную способность больного по состоянию органов и систем, вовлеченных в процесс;

• характер осложнений.

В дебюте ДБСТ есть ряд общих признаков, объединяющих различные нозологические формы:

• немотивированная слабость, недомогание, снижение толерантности к физической нагрузке;

• снижение аппетита и массы тела (немотивированное похудание);

• лихорадка, устойчивая к действию антибиотиков и реагирующая на лечение глюкокортикостероидами (ГКС);

• поражение кожи (сыпи, узелки или язвочки);

• суставной синдром (артралгии, артриты)

• подозрительны в отношении системных заболеваний патологические изменения со стороны сразу нескольких паренхиматозных органов (и особенно почек) ;

• поражение мышц (миалгии, миозит, кальциноз);

• лимфоаденопатия.

• В лабораторной диагностике для большинства ДБСТ (кроме ССД) типичны высокие острофазовые показатели:

  • СОЭ,

  • сиаловые кислоты,

  • С-реактивный белок и др. и некоторые более специфические (LE-клетки).

• Острофазовая реакция – это сложный каскад в основном синтезированных печенью белков, содержание которых увеличивается при различных иммунных стимулах (активированные антигеном макрофаги секретируют провоспалительный цитокин ИЛ-6, который является мощным гепатостимулирующим фактором, увеличивающим синтез белков в острой фазе воспаления).

• Основные белки острой фазы воспаления (острофазовые белки) – альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин, СРБ, фибриноген, гаптоглобин, сывороточный амилоид А.

Системная красная волчанка

• Системная красная волчанка (СКВ) - одно из наиболее частых и тяжелых заболеваний из группы ДБСТ. Это системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии. В основе его лежат нарушения иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов, обусловливая многоликость клинических проявлений.

Этиология СКВ неизвестна. Существуют косвенные подтверждения этиологической (или «триггерной») роли следующих факторов:

вирусной и /или бактериальной инфекции (косвенным подтверждением этиологической (или триггерной) роли вирусной инфекции является более частое у больных с СКВ, чем в популяции, инфицирование вирусом Эпштейна-Барр, «молекулярная мимикрия» вирусных белков и «волчаночных» аутоантигенов, способность бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител.

• наследственной предрасположенности. Зарегистрирована высокая распространенность СКВ среди кровных родственников больных, отмечена связь СКВ с генетически обусловленным дефицитом отдельных компонентов комплемента, увеличение носительства HLA-B8 и НLA–DR3.

• УФО стимулирует апоптоз (программируемую гибель) клеток кожи. Это приводит к появлению внутриклеточных аутоантигенов на мембране «апоптозных» клеток и индуцированию развития аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных индивидуумов.

• нарушений гормональной регуляции. Доказано, что избыточный синтез эстрогенов и пролактина стимулирует иммунный ответ, а андрогены обладают иммуносупрессивной активностью (соотношение женщин и мужчин – 10:1). Пик заболеваемости – возраст 15-25 лет.

Патогенез

• Патогенез СКВ определяется двумя тесно связанными механизмами.

• На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В-клеточная) активация иммунитета.

• В дальнейшем преобладает антиген-специфическая (Т-клеточная) активация иммунитета.

• Характерны разнообразные дефекты клеточного иммунитета (гиперпродукция Th2-цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-4 и ИЛ-10), которые являются факторами активации В-лимфоцитов, синтезирующих антиядерные аутоантитела. При этом эстрогены обладают способностью стимулировать синтез Th2-цитокинов.

• Наиболее важные аутоантигены при СКВ - ДНК и внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы (нуклеосома, рибонуклепротеины и др.), к которым вырабатываются аутоантитела.

• Повреждение внутренних органов обусловлено в основном гуморальными (синтез антиядерных антител) иммунными реакциями с образованием циркулирующих иммунных комплексов, а также формированием иммунных комплексов локально (in situ) (например, в почках).

• Клиническая картина полиморфна. Она складывается из множества синдромов и симптомов, сочетания которых многообразны. У детей СКВ отличается более острым началом и течением болезни с более ранней и бурной генерализацией и менее благоприятным исходом, чем у взрослых.

• Для острого периода болезни характерны субфебрильная или фебрильная лихорадка неправильного типа, похудание, выпадение волос, слабость, быстрая утомляемость, недомогание, анорексия и др.

• Кожный синдром наблюдается у подавляющего большинства больных (отсутсвует у 10-15% больных) и включает до 28 вариантов различных высыпаний от эритематозных до буллезных.

• Наиболее характерны: эритематозные высыпания на лице в области скуловых дуг и переносицы - волчаночная «бабочка»; эритематозный дерматит на лице, шее, груди – зона «декольте».

• дискоидные эритематозные очаги с телеангиэктазиями (при хроническом течении заболевания)

• фоточувствительность (изменения на коже появляются или усиливаются после пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения)- отличительная черта

• очаговое или диффузное выпадение волос (алопециия).

Поражение слизистых оболочек

• люпус-хейлит - отечность и гиперемия красной каймы губ с формированием трещинок, эрозий и язвочек и последующим развитием рубцовой атрофии;

• безболезненные эрозии на слизистой полости рта (чаще на верхнем небе).

• Полисерозит вместе с неэрозивным артритом и дерматитом составляют синдромокомплекс, типичный для СКВ. Наиболее часто диагностируют перикардит (клинически протекает малосимптомно), плеврит (обычно двухсторнний), реже - асептический перитонит, перигепатит и периспленит. При очень высокой активности патологического процесса полисерозит протекает с большим скоплением жидкости в полостях.

Кардиальный синдром.

• перикардит (обычно сухой), реже выпотной;

• миокардит (развивается в случае высокой активности болезни, появляется нарушениями ритма и проводимости, редко приводит к сердечной недостаточности);

• поражение эндокарда (утолщение створок митрального, реже аортального клапана; обычно протекает бессимптомно и выявляется при эхокардиографическом исследовании; очень редко приводит к развитию гемодинамически значимых пороков сердца)

• Поражение сосудов. Характерны капилляриты (отечная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев, ладонях и подошвенной поверхности стоп), сетчатое ливедо (ветвящиеся сеткообразные синевато-фиолетовые пятна на коже нижних, реже верхних конечностей), телеангиэктазии.

• Легочный синдром обусловлен поражением сосудов (васкулит, склероз) и интерстиция легких (интерстициальная пневмония или пневмофиброз). При высокой активности СКВ легочный васкулит клинически проявляется кашлем, одышкой, сухими и влажными хрипами. При низкой активности процесса лишь рентгенологические признаки пневмонита: усиление и деформация сосудисто-интерстициального рисунка.

• Почечный синдром. Клинически нефрит при СКВ диагностируется у 65-70% детей, а морфологически - практически у всех пациентов.

Клинически можно выделить три основных варианта волчаночного нефрита у детей:

• выраженный нефрит с нефротическим синдромом (у 65%) с диффузными отеками (нередко с водянкой полостей), гипопротеинемией, массивной протеинурией и мочевым синдромом;

• выраженный нефрит без нефротического синдрома (у 15%), характеризующийся менее значительной протеинурией, выраженной микро- и макрогематурией, лейкоцитурией и цилиндрурией;

• латентный нефрит (у 20%) - умеренно выраженный мочевой синдро­м при отсутствии нарушения функции почек и экстраренальных признаков.

• Наиболее тяжелое течение имеет быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, характеризующийся наличием нефротического синдрома, выраженной артериальной гипертензиией, быстрым развитием почечной недостаточности с нарастанием клинических проявлений уремии, приводящей к неблагоприятному исходу в течение нескольких недель или месяцев.

• Поражение мыщц: миалгии (обычно в симметричных группах мышц конечностей) или полимиозит.

• Поражение желудочно-кишечного тракта встречается у 50% больных. В острый период болезни отмечается снижение аппетита, могут быть тошнота, рвота, боли в животе, диарея.

• Патология кишечника обусловлена вовлечением серозных оболочек (первичный перитонит) и поражением сосудов брыжейки, с возможным развитием тромбозов, приводящим к возникновению инфарктов с последующей перфорацией, развитием кишечного кровотечения или фибринозно-гнойного перитонита. Возможен симптомокомплекс злокачественно текущей болезни Крона (терминальный илеит).

• Характерна гепатомегалия реактивного характера.

• Поражение нервной системы выявляется у большинства детей с СКВ. Чрезвычайно разнообразны, возможно поражение практически любых ее отделов.

•  

• Гематологические нарушения: в активном периоде характерна лейкопения (менее 4 х 109/л) и/или лимфопения (менее 1,5 х 109/л) и/или тромбоцитопения (менее 100 х 109/л), гемолитическая анемия с ретикулоцитозом и положительной реакцией Кумбса.