Британская ассоциация ветеринарии мелких животных
Руководство по эндокринологии мелких домашних животных
Под редакцией Эндрю Дж. Торранс и Кармел Т. Муни
Руководство по эндокринологии мелких домашних животных
Второе издание
Под редакцией
Эндрю Дж. Торранс
Магистр гуманитарных наук, бакалавр ветеринарных наук, доктор философии, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины, дипломант Европейского колледжа ветеринарной медицины-животных компаньонов, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Bloxham Veterinary Laboratories, George Street, Teignmouth, Devon TQ14 AH и
Кармел Т. Муни
Бакалавр ветеринарной медицины, магистр философии, доктор философии, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Королевский колледж ветеринарной хирургии, специалист в области медицины мелких домашних животных (эндокринология), факультет исследования мелких домашних животных, Колледж Университета Дублина, Ballsbridge, Dublin 4, Republic of Ireland
Содержание
Авторы
Предисловие
Введение
Часть 1 Клинический подход к эндокринным проблемам
1 Собаки с полидипсией и полиурией
Джон К. Данн
2 Собаки с избыточным весом
Тимоти Д. Г. Уотсон и Аманда Дж. Хоторн
3 Собаки с симметричной алопецией
Росс Бонд
4 Неконтролируемые больные диабетом животные
Питер А. Грейем
5 Пожилые кошки с потерей массы тела
Кармел Т. Муни
6 Ложная щенность у сук
Гари С.В. Ингленд
7 Предотвращение разведения сук и самок кошек
Гари С.В. Ингленд
8 Оптимальное время спаривания сук
Гари С.В. Ингленд
9 Нежелательная вязка сук
Гари С.В. Ингленд
Часть 2 Широко распространенные заболевания эндокринной системы
10 Гиперадренокортицизм у собак
Майкл Э. Херртаж
11 Гипоадренокортицизм
Майкл Э. Херртаж
12 Сахарный диабет у собак
Питер А. Грейем
13 Сахарный диабет у кошек
Марк Э. Питерсон
14 Гипотиреоз у собак
Дэйвид. Л. Панкира
15 Гипертиреоз у кошек
Кармел Т. Муни
Часть 3 Сложные эндокринные заболевания
16 Нарушения кальциевого обмена
Эндрю Дж. Торранс
17 Гипогликемия
Кеннет У. Симпсон и Одри К. Кук
18 Нарушения водно-электролитного баланса
Джон К. Данн
19 Неотложные эндокринные состояния
Марк. Э. Питерсон
20 Клиническая эндокринология желудочно-кишечного тракта
Джерг М. Штайнер
21 Клиническая эндокринология почек
Скотт А. Браун
Часть 4 Редко встречаемые заболевания эндокринной системы
22 Нарушения липидного обмена
Джоан Данкан
23 Феохромоцитома
Элизабет А. МакНил и Дэвид К. Туедт
24 Гиперальдостеронизм
Майкл Э. Херртаж
25 Гипотиреоз у кошек
Бойд Р. Джонз
26 Аутоиммунный полигландулярный синдром
Ричард М. Диксон
27 Гипофизарная карликовость
Элизабет Э. Норманн
28 Акромегалия
Марк Э. Питерсон
29 Гиперадренокортицизм у кошек
Марк Э. Питерсон
30 Опухоли щитовидной железы и гипертиреоз у собак
Кармел Т. Муни
Часть 5 Терапевтические и эндокринные исследования
31 Мониторинг заместительной терапии гормонами щитовидной железы
Кент Р. Ревзал и Рей Ф. Нахрайнер
32 Руководство по лечению глюкокортикоидными препаратами
Джонатан Эллиот
33 Сбор, хранение и транспортировка проб для исследования на гормоны.
Рей Ф. Нахрайнер и Кент Р. Ревзал
34 Лабораторные показатели здоровых животных и протоколы исследований
Кармел Т. Муни и Эндрю Дж. Торранс
Предметный указатель
Авторы
Росс Бонд (Ross Bond) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, доктор философии, доктор ветеринарной дерматологии, дипломант Европейского колледжа ветеринарной дерматологии, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет дерматологии, Королевский ветеринарный колледж, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Herts AL9 7TA, UK
Скотт А. Браун (Scott A. Brown) доктор ветеринарной медицины, доктор философии, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины
Факультет физиологии, Колледж ветеринарной медицины Университета Джорджия, 1 agriculture Drive, Athens, GA 30602, USA
Одри К. Кук (Audrey K. Cook) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Ветеринарный факультет внутренних болезней, 316 Winston Salem Avenue, 501 Virginia Beach, VA 23451, USA
Ричард М. Диксон (Richard M. Dixon) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, сертификат ветеринарного рентгенолога, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет ветеринарных клинических исследований, Ветеринарная школа Университета Глазго, Bearsden Road, Bearsden, Glasgow G61 1QH, UK
Джоан Данкан (Joan Duncan) доктор ветеринарной медицины и хирургии, доктор философии, сертификат ветеринарного рентгенолога, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Grange Laboratories, Grange House, Sandbeck Way, Wetherby, West Yorkshire LS22 4DN,UK
Джон К. Данн (John K. Dunn) магистр гуманитарных наук, бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, магистр ветеринарной науки, степень в медицине мелких домашних животных (DSAM), дипломант Европейского ветеринарного колледжа, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет клинической ветеринарной медицины, Университета Кембриджа, Madigley Road, Cambridge CB3 0ES, UK
Джонатан Эллиот (Jonathan Elliott) магистр гуманитарных наук, бакалавр ветеринарных наук, доктор философии, сертификат кардиолога мелких домашних животных, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет основных ветеринарных наук, Королевский ветеринарный колледж, Royal College Street, London NW1 0TU, UK
Гари Ингленд (Gary England) бакалавр ветеринарной медицины, доктор философии, доктор ветеринарной медицины, сертификат ветеринарного анестезиолога, доктор ветеринарной рентгенологии, доктор ветеринарной репродукции, дипломант Американского колледжа териогенологии, член совета Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Королевский ветеринарный колледж, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Herts AL9 7TA, UK
Питер А. Грейем (Peter A. Graham) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, доктор философии, сертификат ветеринарного рентгенолога, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Отделение эндокринологии, Animal Health Diagnostic Laboratory, Университет штата Мичиган, PO BOX 30076, Lansing, MI 48909-7576, USA
Аманда Дж. Хоторн (Amanda J. Hawthorne) бакалавр наук, доктор философии
Центр Waltham по изучению кормления и содержания домашних животных, Freeby Lane, Waltham-on-the-Woplds, Melton Mowbray, Leics LE14 4RT, UK
Майкл Э. Херртаж (Michael E. Herrtage) магистр гуманитарных наук, бакалавр ветеринарных наук, доктор ветеринарной рентгенологии, доктор ветеринарной дерматологии, степень в медицине мелких домашних животных (DSAM), дипломант Европейского колледжа ветеринарной дерматологии, дипломант Европейского колледжа ветеринарной медицины, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Отделение ветеринарной клинической медицины, Университет Кембриджа, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES, UK
Бойд Р. Джонз (Boyd R. Jones) бакалавр ветеринарных наук, член совета Австралийского колледжа ветеринарных наук, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет клинических исследований мелких домашних животных, Университет колледжа Дублина, Ballsbridge, Dublin 4, Republic of Ireland
Элизабет МакНил (Elizabeth McNiel) доктор ветеринарной медицины, магистр наук, Дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины
Факультет Radiological Health Science, Колледж ветеринарной медицины и биомедицинской науки, Университет штата Колорадо, Fort Collins, CO 80523, USA
Кармел Т. Муни (Carmel T. Mooney) бакалавр ветеринарной медицины, магистр философии, доктор философии, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет клинических исследований мелких домашних животных, колледж Университета Дублина, Ballsbridge, Dublin 4, Republic of Ireland
Рей Ф. Нахрайнер (Ray F. Nachreiner) доктор ветеринарной медицины, доктор философии
Факультет эндокринологии, Диагностическая лаборатория здоровья животных, Университет штата Мичиган, PO Box 30076, Lansing, MI 48909-7576, USA
Элизабет Дж. Норманн (Elizabeth J. Norman) бакалавр ветеринарных наук, член Австралийского колледжа ветеринарной науки, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Факультет ветеринарных клинических исследований, Ветеринарная школа Университета Глазго, Bearsden Road, Bearsden, Glasgow G61 1 QH, UK
Дэвид Л. Панциера (David L. Panciera) доктор ветеринарной медицины, магистр наук, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины
Восточный ветеринарный госпиталь Аламеда, 9870 East Alameda Avenue, Denver, CO 80231, USA
Марк Э. Питерсон (Mark E. Peterson) доктор ветеринарной медицины, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины
The Animal Medical Center, 510 East 62nd Street, New York NY 10021, USA
Кент Р. Ревзал ( Kent R. Refsal) доктор ветеринарной медицины, доктор философии
Факультет эндокринологии, Диагностическая лаборатория здоровья животных, Университет штата Мичиган, PO Box 30076, Lansing, MI 48909-7576, USA
Кеннет У. Симпсон (Kenneth W. Simpson) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, доктор философии, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Колледж ветеринарной медицины, Университет Корнелла, Ithaca, NY 14853, USA
Джерг Штейнер (Jörg Steiner) ветеринарная медицина, доктор ветеринарной медицины, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины, дипломант Европейского колледжа ветеринарной медицины-животных компаньонов
Гастроэнтерологическая лаборатория, факультет медицины и хирургии мелких домашних животных, Texas A&M University, College Station, TX 778483-4474, USA
Эндрю Дж. Торранс (Andrew G. Torrance) Магистр гуманитарных наук, бакалавр ветеринарных наук, доктор философии, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины, дипломант Европейского колледжа ветеринарной медицины-животных компаньонов, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Bloxham Veterinary Laboratories, George Street, Teinmouth, Devon TQ14 8AH, UK
Дэвид К. Туедт (David C. Twedt) доктор ветеринарной медицины, дипломант Американского колледжа ветеринарной медицины
Факультет Клинических наук, Колледж ветеринарной медицины и биомедицинской науки, Университет штата Колорадо, Fort Collins, CO 80521, USA
Тимоти Д. Г. Уотсон (Tymothy D.G. Watson) бакалавр ветеринарной медицины и хирургии, доктор философии, член Королевского колледжа ветеринарной хирургии
Центр Waltham по изучению кормления и содержания домашних животных, Freeby Lane, Waltham-on-the-Woplds, Melton Mowbray, Leics LE14 4RT, UK
Предисловие
Быстрое развитие знаний об эндокринопатиях мелких домашних животных сделало необходимым полный пересмотр имевшего большой успех первого издания “Руководства по эндокринологии мелких домашних животных”. Новые авторы, истинные профессионалы каждый в своей области, были собраны со всего мира. В результате был увеличен объем информации с основным упором на клинические случаи. Цветные фотографии и легко читаемые таблицы сопровождают до этого неупомянутые нарушения и усовершенствованные методы диагностики….
В первой части книги описывается диагностический подход к эндокринологическим клиническим синдромам, который должен быть очень полезен для практикующих врачей. Во второй части содержится информация об основных эндокринопатиях, вслед идет информация о менее распространенных нарушениях и на конец обо всех необходимых режимах лечения и исследований.
Необходимо поздравить редакторов с тем, что им удалось получить книгу, которая будет поддерживать как интерес, так и подкреплять навыки ветеринарной помощи в основной практике.
Дэвид Ф. Уодзуэрт
Президент BSAVA 1997-98.
Введение
Эндокринология мелких домашних животных получила быстрое развитие в течение последних нескольких лет. При этом были описаны ранее неотмеченные нарушения, улучшены методы диагностических исследований, включая развитие клинических методов, и внедрены в клиническую практику современные и усовершенствованные способы лечения. Поэтому это издание “Руководства по эндокринологии мелких домашних животных” непросто обновление или пересмотр издания, вышедшего в 1990 году. Это новое руководство, предоставляющее практикующему врачу лаконичный источник легко доступной, современной информации, представленной в формате, отражающем относительную важность различных эндокринных нарушений, встречаемых сегодня в практике.
Структура книги отходит от традиционной, чтобы обеспечить новые подходы к эндокринологии в практике. Вместо последовательного перечисления эндокринных органов и связанных с ними патологий, была выбрана новая форма, при которой материал разделен на пять взаимосвязанных частей. В первой части описаны диагностические подходы к распространенным заболеваниям эндокринной системы и содержатся полезные советы о системном обследовании пациентов в практической ситуации. Во второй части содержится детальное описание основных эндокринопатий, встречаемых в практике, тогда как третья и четвертая части содержат информацию о сложных и редко встречаемых заболеваниях, соответственно. В последней части содержится справочный материал, касающийся терапевтических и эндокринных исследований, включая протоколы динамических проб.
В книге сделано особое ударение на информацию, имеющую большое клиническое значение, включая характерные признаки заболевания, диагностические исследования и лечение. Где это применимо, даны отдельные описания нарушений у кошек и собак. Часто встречаются алгоритмы, таблицы и рисунки и обеспечивают практика легко доступным материалом, гарантируя, что это руководство будет часто используемым дополнением к практической библиотеке.
Клиническая эндокринология – это захватывающий предмет, требующий глубоких знаний не только внутренних болезней, но также физиологии, клинической патологии, анатомии и хирургии. В этом руководстве содержатся наиболее полные сведения, доступные на сегодняшний день, в формате, специально разработанном для практикующих ветеринарных врачей, работающих с мелкими домашними животными.
Эндрю Дж. Торранс
Кармел Т. Муни
Февраль 1998
Часть первая
Клинический подход к эндокринным проблемам
Глава первая
Собаки с полидипсией и полиурией
Джон К. Данн
Введение
Полидипсия описывается как прием жидкости >100мл/кг/сутки. У собак полиурия описывается как образование и экскреция большого объема мочи (> 50 мл/кг/сутки). Полиурия часто сопровождается поллакиурией (учащенным мочеиспусканием) и никтурией (преимущественное мочеиспускание ночью). Однако обратная зависимость не всегда имеет место, то есть поллакиурия и никтурия не всегда указывают на полиурию и могут быть вызваны многочисленными воспалительными, неопластическими и функциональными растройствами нижних мочевых путей, которые нарушают нормальное функционирование и емкость наполнения мочевого пузыря.
Вода попадает в организм при приеме корма и продуцируется организмом путем окисления углеродов, жиров и белков. Дневной прием воды должун компенсировать потери воды с фекалиями и мочой, при испарении с кожи и из респираторного тракта. Здоровая собака потребляет приблизительно 50-60 мл/кг/сутки воды, в зависимости от влажности ее рациона, а нормальное выделение мочи варьирует между 20 и 40 мл/кг/сутки. Жажда и почечный контроль экскреции соли и воды являются двумя основными механизмами, поддерживающими баланс между приемом воды и ее потерями. Физиология нормального водного баланса описана более подробно в Главе 18.
Патофизиология
Большинство нарушений водного баланса, которые вызывают полидипсию и полиурию, являются результатом нарушенной способности почек удерживать воду. В большинстве случаев полидипсия является компенсаторным механизмом, позволяющим поддерживать общее содержание воды в организме в нормальных границах. Менее часто полидипсия бывает первичной, и в ответ на излишнюю водную нагрузку возникает компенсаторная полиурия.
Причины водного диуреза
Водный диурез может быть ассоциирован с нарушенным синтезом или секрецией вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ) из нейрогипофиза (центральный несахарный диабет, ЦНД) или неспособностью дистальных отделов канальцев почек и собирательных трубок отвечать на АДГ (нефрогенный несахарный диабет, ННД).
Центральный несахарный диабет – редкая патология, вызываемая полным или частичным дефицитом АДГ. Большинство случаев классифицируются как идиопатические, хотя ЦНД может возникать в результате травмы головы или опухоли гипофиза или гипоталамуса. Полный дефицит АДГ характеризуется гипостенурией, то есть продукцией мочи с низким удельным весом (обычно <1,005). При частичном дефиците АДГ, моча может быть минимально концентрированной, то есть удельный вес мочи может быть в пределах типичных для изостенурии (1,008-1,012). Определенные препараты, особенно глюкокортикоиды, препятствуют высвобождению АДГ. Большинство случаев нефрогенного несахарного диабета являются приобретенными и возникают вторично ко многим нарушениям метаболизма (Таблица 1.1). Первичный ННД чрезвычайно редкая врожденная патология почек.
Водный диурез также возникает в случаях первичной (психогенной) полидипсии, при которой излишнее поглощение воды в течение длительного периода времени приводит к вымыванию активных веществ из мозгового слоя почки. Результат всех этих патологий – это продукция большого объема разбавленной неконцентрированной мочи. Исследование стойкой гипостенурии обсуждается более полно в Главе 18.
Таблица 1.1 Патологии, ассоциированные с нарушенным ответом канальцев почек и собирательных трубок на антидиуретический гормон (приобретенный нефрогенный несахарный диабет)
Пиелонефрит
Хроническая почечная недостаточность
Гиперкальциемия
Гипокалиемия
Пиометра
Гиперадренокортицизм
Печеночная недостаточность
Гипертиреоз
Причины осмотического диуреза
Большое количество растворенных веществ, например глюкозы, мочевины или натрия, в клубочковом фильтрате подавляет реабсорбционную способность эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек и приводит к облигаторной экскреции воды. К патологиям, при которых осмотический диурез способствует полиурии, относят сахарный диабет, первичную почечную глюкозурию и хроническую почечную недостаточность, и диурез, который возникает вслед за оказанием помощи при обструкции мочеиспускательного канала (постобструкционный диурез)
Вымывание активных веществ из мозгового слоя почек
В ответ на АДГ вода реабсорбируется до градиента концентрации, установленного в мозговом слое почек. Гипертония мозгового слоя почек поддерживается поступлением высоких концентраций натрия, хлоридов и мочевины из петли Генли и собирательных трубок. Потеря этого осмотического градиента, например, вследствие хронического солевого истощения у собак с гипоадренокортицизмом, приводит к субмаксимальной концентрации мочи даже при наличии адекватных уровней АДГ.
Во многих случаях патофизиологический механизм полиурии является многофакторным. Например, полиурия и полидипсия, связанные с хроническим заболеванием печени, могут возникать вследствие частичного уменьшения превращения аммония в мочевину (и в результате потери гипертонии мозгового слоя), и частично благодаря другим механизмам, таким как уменьшенному высвобождению АДГ, вызванному повышенными концентрациями циркулирующего кортизола. Полиурия, ассоциированная с первичной полидипсией, может быть приписана эффекту вымывания активных веществ из мозгового слоя почек и повышенной гидратации, приводящих к относительному недостатку АДГ.
Таблица 1.2 Исследование полидипсии и полиурии у собак: необходимая информация при сборе анамнеза и клиническом осмотре.
Карта анамнеза жизни и болезни
Выяснение породы, возраста и пола животного; интактное или кастрированное животное?
Мочеиспускание
Имеется ли патологический объем, цвет или запах?
Никтурия?
Недержание мочи?
Частота?
Рацион
Содержание влаги?
Недавние изменения?
Аппетит нормальный или наблюдается полифагия?
Первичная полидипсия
Несахарный диабет
Сахарный диабет
Гиперадренокортицизм
У животного отсутствует аппетит или наблюдается анорексия?
* Пиометра
* Хроническая почечная недостаточность
* Заболевание печени
* Сахарный диабет (кетоацидоз)
* Гиперадренокортицизм
* Гиперкальциемия
Общее состояние
Потеря массы тела?
Летаргическое или угнетенное состояние?
Рвота или диарея? (продолжение)
Эндотоксемия, например, пиометра.
Уремия (хроническая почечная недостаточность)
Кетоацидоз (сахарный диабет)
Гипоадренокортицизм
Гиперкальциемия
Изменение в поведении или признаки нарушения центральной нервной системы?
Печеночная энцефалопатия
Обширная опухоль гипофиза
Непереносимость физических нагрузок/мышечная слабость?
Гиперадренокортицизм
Нарушения репродуктивной функции?
Когда был последний эструс?
Выделения из влагалища?
Недавнее назначение эстрогена?
Потеря либидо?
Изменения в окружающей обстановке или травма?
Первичная полидипсия
Вторичный несахарный диабет
Вводились ли недавно или вводятся сейчас лекарственные препараты?
Фуросемид
Маннитол
Декстроза
Внутривенные жидкости (кристаллоиды)
Противосудорожные средства (примидон, фенобарбитал, фенитоин)
Глюкокортикоиды.
Карта клинического обследования
Измерение массы тела
Оценка состояния гидратации
Пальпация области живота
Почки увеличены или болезненны?
Гломерулонефрит
Лимфосаркома почек
Пиелонефрит
Почки маленькие и измененной формы?
Хронический интерстициальный нефрит
Врожденная дисплазия почек
Печень увеличена?
Сахарный диабет
Гиперадренокортицизм
Хронический активный гепатит
Неоплазия печени
Рыхлая матка?
Закрытая пиометра
Отвисшия область живота?
Гиперадренокортицизм
Периферическая лимфоаденопатия?
Мультицентрическая лимфосаркома (проверьте на наличие гиперкальциемии)
Пальпируются новообразования щитовидной железы?
Гипертиреоз редко встречается у собак, и когда диагностирован, обычно обусловлен карциномой щитовидной железы.
Наружные гениталии
Выделения из влагалища (открытая пиометра)?
Атрофия семенников (гиперадренокортицизм)?
Органы зрения
Развитие катаракты (сахарный диабет)?
Изменения кожи?
Эндокринная алопеция, тонкая, неэластичная кожа, образование комедонов и отвисшая область живота предполагают наличие гиперадренокортицизма.
Брадикардия?
Гипоадренокортицизм
Гиперкальциемия
Диагностический подход
Анамнез
Причин, вызывающих полидипсию и полиурию у собак, много. Тщательный сбор анамнеза часто оказывается крайне информативным и может помочь исключить некоторые из наиболее часто встречаемых дифференциальных диагнозов. Особое внимание должно быть уделено общему состоянию здоровья животного, рациону, факторам окружающей среды, репродуктивному анамнезу и недавнему или текущему введению лекарственных препаратов. Эти аспекты суммированы в таблице 1.2.
Первичная по сравнению с вторичной полидипсия
Первичная или психогенная полидипсия (навязчивое питье воды) является редко встречаемым нарушением, характеризующимся значительным увеличением приема воды. Потребление воды превышает потребности организма, приводя к гипергидратации и компенсаторной (вторичной) полиурии. Этиология до конца не ясна; она может представлять собой нарушение поведения, провоцируемое стимулами окружающей среды или эмоциональными стимулами. Менее часто первичная полидипсия ассоциирована с поражениями, затрагивающими центр жажды в гипоталамусе. Способность концентрировать мочу сохраняется, хотя часто она может нарушаться вследствие вымывания активных веществ из мозгового слоя почек. Состояние необходимо дифференцировать от ЦНД и НСД. Диагностика и лечение первичной полидипсии более полно обсуждается в Главе 18.
При многих полидипсических состояниях излишнее питье представляет собой компенсаторный вторичный ответ на облигаторную полиурию. Хотя наблюдательный владелец может заметить, что его собака стала пить намного больше, часто именно полиурия, особенно если животное не может удерживать большие объемы мочи всю ночь, становится причиной обращения к ветеринарному врачу.
Полиурия, никтурия и недержание мочи
Никтурия должна быть в первую очередь дифференцирована от истинного недержания мочи. Как правило, недержание мочи, ассоциированное с недостаточностью сфинктерного механизма уретры (недержание чувствительное к эстрогену), возникает у собак средних и больших пород и характеризуется пассивным вытеканием мочи, когда они или лежат, отдыхая, или спят. Проблема наиболее часто наблюдается у стерилизованных самок среднего возраста с избыточным весом. Никтурия и недержание мочи могут начаться или усиливаться у собак любых пород, у которых наблюдается полиурия.
Порода, возраст и пол животного
Некоторые заболевания, сопровождающиеся полиурией/полидипсией, наиболее часто возникают у определенных пород собак. Например, карликовые пудели предрасположены к гиперадренокортицизму и сахарному диабету, доберманы пинчеры к хроническому активному гепатиту, а лхаский апсо и ши-тцу к семейной дисплазии почек. Пиометра наиболее распространена у самок среднего возраста, то есть в возрасте 8-10 лет. Первичная полидипсия возникает наиболее часто у молодых, чрезмерно возбудимых собак больших пород.
Подтверждение и определение размера полидипсии
Объем потребляемой воды должны быть определен на ранних этапах. В большинстве случаев это можно легко сделать, попросив хозяина измерять количество потребляемой воды дома, по крайней мере, в течение 3 дней подряд. Точное измерение потребления воды может быть трудным у собак с полидипсией, которые пьют воду из разных источников, например из луж и унитаза или даже свою собственную мочу. Похожие трудности могут возникнуть при содержании нескольких животных в доме, и может быть показана госпитализация, чтобы оценить индивидуальное потребление воды животным.
У собак с несахарным диабетом или первичной полидипсией обычно наблюдается тяжелая полидипсия, то есть потребление воды может быть увеличено в 4-5 раз. Часто просто госпитализация собаки с первичной полидипсией может значительно уменьшить потребление воды, предположительно вследствие удаления или изменения провоцирующего эмоционального или стрессового фактора.
Аппетит и рацион
Когда оценивается потребление воды, должен быть учтен характер и состав рациона. Собаки, которых кормят полностью сухими кормами, основанными на зерновых, неизменно потребляют больше воды, чем те, которых кормят кормами на основе мяса. Скармливание рационов с пониженным содержанием белков также может приводить к вымыванию активных веществ из мозгового слоя почек и первичной полиурии.
Многие системные заболевания, которые вызывают полидипсию, также нарушают аппетит.
Общее состояние
Наличие неспецифических клинических признаков, таких как анорексия, летаргия, угнетение и потеря массы тела, представляет собой ограниченную ценность. Признаки, которые непосредственно связаны с нижележащим заболеванием, ответственным за полидипсию и полиурию, как правило, более информативны.
Рвота, с диареей или без нее, может сопровождать пиометру (эндотоксемию), хроническую почечную недостаточность (уремию), печеночную недостаточность, гиперадренокортицизм, гиперкальциемию и сахарный диабет (кетоацидоз).
Печеночная энцефалопатия (вследствие наличия порто-системного шунта или приобретенного заболевания печени) и сильно распространенные опухоли гипофиза у собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом могут приводить к возникновению различных нарушений поведения и развитию признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС). К ним относят атаксию, центральную слепоту, припадки, ментальной ступор и бесцельное блуждание, или животное может стоять с опущенной вниз головой, упираясь в какой-либо предмет. Помимо этого, у собак с гиперадренокортицизмом возникает непереносимость физических нагрузок вследствие прогрессирующей общей мышечной слабости.
Анамнез репродуктивной функции
Пиометра обычно является заболеванием самок среднего возраста, клинические признаки которой обычно возникают во время или непосредственно после фазы диэструса эстрального цикла. Иногда открытая или закрытая пиометра возникает у более молодых животных после назначения эстрогенов при нежелательной вязке. Открытая пиометра характеризуется появлением гнойных и/или кровянистых выделений из влагалища приблизительно через 4-8 недель после эструса.
У самок гиперадренокортицизм может приводить к затянувшемуся анэструсу; у самцов излишняя секреция кортизола приводит к атрофии семенников, что у племенной собаки может привести к потери либидо.
Стрессовые факторы окружающей среды и травма
Иногда у собак с психогенной полидипсией можно определить стрессовый фактор, предшествующий началу появления полидипсии. Он может иметь форму некоторого внезапного изменения ближайшего окружения животного, такого как переезд в новый дом или появление нового ребенка в доме. Вторичный ЦНД, вызванный как полным или частичным дефицитом АДГ, иногда возникает как следствие травмы головы, приводящей к разрыву гипофизарной ножки.
Введение лекарственных веществ
Многие препараты могут вызывать полидипсию и полиурию и поэтому могут влиять на удельный вес мочи и количество выделяемой мочи. Например, введение фуросемида, декстрозы, маннитола или внутривенных растворов кристаллоидов приводит к облигаторному осмотическому диурезу и компенсаторной полидипсии. Другие препараты, такие как глюкокортикоиды, фенитоин, примидон и фенобарбитал также препятствуют выходу АДГ из гипофиза или нарушают его влияние на эпителиальные клетки канальцев почек и собирательных трубок.
Клинический осмотр
Значимость различных клинических патологий в контексте исследования полидипсии и полиурии суммирована в Таблице 1.2
Собаки с несахарным диабетом или первичной (психогенной) полидипсией в целом выглядят замечательно и активны, и у них наблюдается несколько, если вообще они имеются, клинических признаков. Другие нарушения могут быть выявлены или исключены на основе тщательного клинического обследования, которое должно включать аккуратную пальпацию области живота, периферических лимфатических узлов и наружных гениталий. Во время пальпации области живота особенное внимание необходимо уделить размеру и форме почек и размеру печени. Если подозревается наличие закрытой пиометры, пальпацию необходимо осуществлять с особой осторожностью, чтобы снизить риск разрыва растянутой матки.
Офтальмологическое обследование на предмет развития катаракты (сахарный диабет) и тщательное неврологическое обследование должно быть проведено у каждого животного с анамнезом нарушения ЦНС или поведения.
Скрининговые лабораторные исследования
Минимальная база данных при лабораторном исследовании полидипсии и полиурии включает полное гематологическое исследование, полный биохимический анализ и анализ мочи. Биохимический анализ, включающий определение содержания общего белка плазмы крови, альбумина, глобулина, натрия, калия, хлоридов, кальция, фосфора, глюкозы, печеночных ферментов (аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы), мочевины и креатинина, является доступным способом идентификации или исключения многих из дифференциальных диагнозов, перечисленных в Таблице 1.3 и 1.4.
Таблица 1.3 Неэндокринные причины полидипсии и полиурии.
Причина |
Клинические признаки, помимо полидипсии и полиурии |
Общий анализ крови/ биохимия |
Анализ мочи |
Рентгенологическое исследование |
Дополнительные диагностические исследования |
Механизм полидипсии и полиурии |
Хроническая почечная недостаточность обусловленная:
Хроническим интерстициальным нефритом (ХИН)
Гломерулонефропатия/ Нефротический синдром: Амилоидоз почек Лимфома почек Гломерулонефрит
Пиелонефрит |
Потеря массы тела, Анорексия, Угнетение, рвота, “резиновая челюсть” ±мелена
как при ХИН ± периферические отеки, иногда асцит
как при ХИН ± лихорадка, подпоясничная боль
|
Арегенеративная анемия, лимфопения, ↑ мочевины, креатинина и фосфора
Как при ХИН ± ↑ холестерина, гипоальбуминемия
как при ХИН + нейтрофилия ± сдвиг лейкоцитарной формулы влево |
Изостенурия ± цилиндры ± белок
Значительная протеинурия
Лейкоциты (WBCs), белок, бактерии и цилиндры |
Почки уменьшены ± признаки вторичного почечного гиперпаратиреоза
± увеличение почек, ± признаки вторичного почечного гиперпаратиреоза
размер почек варьирует (может быть значительно увеличен) |
Протеин в моче: креатинин, ультрасонография и биопсия почек
Внутривенная урография, культура мочи, ультрасонография почек |
Уменьшение количества функционирующих нефронов, осмотический диурез, уменьшение гипертонии мозгового слоя почек Как при ХИН
Как при ХИН, нарушение противоточного механизма в мозговом веществе почек |
Хронические заболевания печени: Порто-системный шунт Хронический активный гепатит (ХАГ) Фиброз и цирроз печени Опухоли печени |
Рвота, диарея, Потеря массы тела, ± желтуха, ± асцит, ± признаки поражения ЦНС |
Слабая арегенеративная анемия, гипопротеинемия (↓ альбумина), ↓ мочевины, ± ↑ АлАТ, ЩФ и γГТФ, ± ↑ билирубина, ↑ пред- и после обеденных желчных кислот |
Различный удельный вес мочи, биуратные кристаллы (особенно при порто-системном шунте), ±↑ билирубина |
Размер печени ↓ (при порто-системном шунте, циррозе), размер печени ↑ (ХАГ, опухоли печени) |
Пред и после обеденные желчные кислоты, ↑ времени свертывания крови (ОПТВ/аЧТВ),↑ аммиака в плазме крови, биопсия печени |
Уменьшенная гипертония мозгового слоя почек, гиперкортизоломия, нарушения действия и высвобождения АКГ и альдостерона |
Пиометра и другие токсические состояния |
Анорексия, гнетение, потеря массы тела, рвота, увеличение живота, выделения из влагалища (если открытая форма) |
Нейтрофилия со сдвигом влево; количество лейкоцитов может быть нормальным, если открытая форма пиометры, преренальная азотемия |
Лейкоциты, белок |
выбухание мягких тканей плотными органами в средне-каудальной части живота |
|
Эндотоксин обусловленная нечувствительность канальцев почек к АДГ; иммунный гломерулонефрит |
Первичная (психогенная) полидипсия |
Сильно выраженная полидипсия и полиурия |
± Низкая нормальная осмоляльность плазмы |
гипостенурия |
|
Сомнительный ответ на потери воды и АДГ, указывающие на субмаксимальную концентрацию мочи |
Неспособность собирательных трубок отвечать на АДГ, вымывание активных веществ из мозгового слоя почек |
Первичная почечная глюкозурия |
Наследственная у норвежского элкхаунда |
Нормальный уровень глюкозы в крови |
глюкозурия |
|
|
Осмотический диурез |
Синдром Фанкони |
Наследственный у басенджи |
Нормальный уровень глюкозы в крови |
Глюкозурия, ↑ выделения аминокислот, фосфатов, натрия и бикарбонатов с мочой |
|
|
Осмотический диурез |
Гиперкальциемия: Гиперкальциемия, вследствие злокачественных новообразований Метастатические опухоли кости Дисплазия почек |
Слабость. Угнетение, анорексия, мышечный тремор. Брадикардия, рвота, клинические признаки, ассоциированные с первичной опухолью, например, увеличенные лимфоузлы |
± арегенеративная анемия, обычно ↑ кальций и ↓ фосфаты; позднее повышается уровень мочевины, креатинина и фосфатов (нефрокальциноз) |
Часто изостенурия, цилиндры |
|
Выявление первичной причины; может потребоваться получить аспират лимфоузла или костного мозга, чтобы исключить опухолевое заболевание, измерение уровня ПГ и ПГсб |
Нефрокальциноз приводит к хронической почечной недостаточности, нарушению влияния АДГ на почечные рецепторы. |
Гипокалиемия: Повышенная потеря через желудочно-кишечный тракт Излишня потеря через почки, например, при сахарном диабете, почечной недостаточности, диуретической терапии |
Мышечная слабость (гипокалиемическая миопатия), Атония желудка, паралитическая кишечная непроходимость, сердечные аритмии |
↓ калия |
Неспецифические |
|
Отвечают на дополнительное введение калия |
Межклеточная дегидратация, приводящая к стимуляции центра жажды, нарушению ответа собирательных трубок на АДГ, ? нарушение высвобождения АДГ, вымывание активных веществ из мозгового слоя почек |
Синдром повышенной вязкости: Истинная полицитемия, гипергаммоглобилинемия, например, миелома плазматических клеток |
Гемморрагический диатез, признаки поражения ЦНС или застойная сердечная недостаточность |
↑ гемоглобин, общий объем эритроцитов и гематокрит |
|
|
Электрофорез белков плазмы, аспират костного мозга |
Не ясен |
АДГ – антидиуретический гормон, АлАТ – аланинаминотрансфераза, ЩФ –щелочная фосфатаза, аЧТВ- активированное частичное тромбопластиновое время, γГТФ – γ-глутаминтрансфераза, ОПТВ - одноступенчатое протромбиновое время, ПГ – паратгормон, ПГсб – паратгормон связанный белок.
Таблица 1.4 Эндокринные причины полидипсии и полиурии
Заболевание |
Клинические признаки, помимо полидипсии и полиурии |
Общий анализ крови/биохимия |
Анализ мочи |
Рентгенологическое исследование |
Дополнительные диагностические исследования |
Механизм полидипсии и полиурии |
Несахарный диабет: Центральный несахарный диабет (ЦНД)
Нефрогенный диабет (см. Таблицу 1.1) |
Сильно выраженная полидипсия и полиурия, ± маргинальная дегидратация, ± признаки поражения ЦНС, ± потеря массы тела (беспокойство), ± рвота вслед излишнего потребления воды Как при ЦНД |
± слегка увеличенный гематокрит, уровень белков плазмы и осмоляльность плазмы, ±↑ мочевина, креатинин, натрий и хлориды (если имеется водное истощение)
Как при ЦНД |
Гипостенурия, осмоляльность мочи 40 -200 мОсм/кг |
|
Отрицательный ответ на потерю воды; позитивный ответ на АДГ
Отрицательный ответ на потерю воды и введение АДГ |
Уменьшенная секреция АДГ
Дистальные отделы канальцев и собирательные трубки не восприимчивы к АДГ
|
Сахарный диабет (может быть ассоциирован с гиперадренокортицизмом |
Ожирение или прогрессирующая потеря массы тела, полифагия, летаргия, анорексия или рвота, если присутствует кетоацидоз, гепатомегалия, сухой, покрытый перхотью, шерстный покров, развитие катаракты |
± Лейкоцитоз или стрессовая гемограмма, ↑ глюкоза, ↑ АлАТ/ЩФ, ±↑ холестерина, липемическая плазма, пониженный или нормальный уровень калия, ± преренальная азотемия, ↑ амилазы и липазы, если одновременно протекает панкреатит |
Глюкозурия, ± кетонурия, удельный вес мочи обычно > 1,030 |
Гепатомегалия |
Фруктозамин плазмы, гликолизированный гемоглобин |
Осмотический диурез |
Гиперадренокортицизм (может быть ассоциирован с сахарным диабетом) |
Алопеция, гиперпигментация, потеря эластичности кожи, кальциноз кожи, мышечная слабость/атрофия, непереносимость физических нагрузок, полифагия, гепатомегалия, отвисший живот, атрофия семенников. |
Стрессовая гемограмма (нейтрофилия, лимфопения, эозинопения, ± моноцитоз), ↑ ЩФ и АлАТ, ±↑ глюкозы, ±↑ холестерина |
Различная удельный вес мочи (часто гипостенурия или изостенурия), часто встречается инфекция мочевых путей, ± глюкозурия |
Гепатомегалия, кальцификая бронхов/трахеи, кальцифи-кация вдоль лицевых поверхностей, кальциноз кожи, остеопороз, минерализация надпочечников (неоплазия) |
АКТГ чувствительный тест, супрессивная проба с низкими и высокими дозами дексаметазона |
Излишняя продукция кортизола ингибирует выход и мешает действию АДГ, увеличивая уровень клубочковой фильтрации |
Гипоадренокортицизм: Острый
Хронический |
Гиповолемия, шок (коллапс), дегидратация, брадикардия, ± желудочно-кишечное кровотечение, абдоминальная боль
Полидипсия/ полиурия в 15 % случаев, анорексия, потеря массы тела, угнетение, мышечная слабость, тремор, перемежающаяся рвота и диарея |
Различная эозинофилия и лимфоцитоз, слабая арегенеративная анемия (регенеративная анемия, если имеется желудочно-кишечное кровотечение), преренальная азотемия
↓ натрий, ↑ калий, (соотношение натрия к калию < 23:1), слабая гиперкальциемия, ± ↓ глюкоза |
Различная удельный вес мочи; часто изостенурия. |
Микрокардия, повышенная прозрачность легочного поля (уменьшенная легочная перфузия), узкая задняя полая вена |
ЭКГ: при тяжелой гиперкалиемии острые пики зубца T, отсутствие зубцов P и брадикардия; отрицательный ответ на стимуляцию АКТГ. |
Почечное солевое изнурение, приводящее к вымыванию активных веществ из мозгового слоя почек, может быть обусловлено эффектом гиповолемии и гиперкальциемии. |
Гипертиреоз (редкое заболевание, обычно обусловлен карциномой щитовидной железы) |
Потеря массы тела, полифагия, пальпируемая щитовидная железа (если она увеличена, может приводить к дисфагии, кашлю, респираторному-дистрессу, рвоте) |
Непецифичные |
|
± кардиомегалия и признаки застойной сердечной недостаточности |
Исследование T4 (только 5-10 % опухолей гормонально-активные), ЭКГ, биопсия |
Многофакторный ?, нарушение влияния АДГ, увеличенный почечный кровоток, приводит к вымыванию активных веществ из мозгового слоя почек ? навязчивое питье. |
Акромегалия: Введение прогестеронов Может возникать спонтанно во время диэструса |
Излишние кожные складки вокруг головы, шеи и конечностей, инспираторный стридор, общее увеличение размеров тела, выступающие нижние челюсти, увеличенные межзубные пространства |
±↑ глюкоза, ↑ АлАТ/ЩФ, ↑ фосфат (слабовыраженное) |
± глюкозурия |
Гиперстеноз черепа, отек мягких тканей головы, шеи, конечностей и ротоглотки |
Биопсия кожи (увеличенное отложение кожного коллагена); исследование гормона роста или инсулиноподобного фактора роста |
Излишнее производство гормона роста приводит к развитию инсулиннезависимого сахарного диабета. |
Гиперкальциемия: Гормонально-активная аденома паращитовидной железы Гипервитаминоз D Гипоадренокортицизм
|
Смотрите Неэндокринные причины гиперкальциемии (таблица 1.3) |
Смотрите Неэндокринные причины гиперкальциемии (таблица 1.3) |
Смотрите Неэндокринные причины гиперкальциемии (таблица 1.3) |
Остеопороз скелета (аденома паращитовидной железы) |
Исследование ПГ, исследование витамина D, диагностическая операция |
Смотрите Неэндокринные причины гиперкальциемии (таблица 1.3) |
Гипокальциемия: Идиопатический гипопаратиреоз Карцинома щитовидной железы (гипокаль-цитонинизм) |
Превалируют признаки поражения ЦНС (припадки, атаксия, мышечный тремор, тетания), рвота и диарея, развитие катаракты |
↓ кальция ↑ фосфата |
|
|
Исследование ПГ |
Не ясен |
АКТГ – адренокортикотропный гормон, АДГ – антидиуретический гормон, ЩФ- щелочная фосфатаза, АлАТ – аланинаминотрансфераза, ЭКГ – электрокардиограмма, ПГ – паратгормон.
Анализ мочи
Удельный вес мочи зависит от размера частиц и их молекулярного веса, а также от общего количества молекул растворенных веществ. Существует близкая взаимосвязь между удельным весом и общей концентрацией растворенных веществ мочи. Удельный вес мочи у здоровых собак варьирует приблизительно между 1.015 и 1,045.
Осмоляльность представляет собой концентрацию осмолярно активных веществ в растворе и выражается в мОсм/кг. Осмоляльность напрямую связана с осмотическим давлением и на нее не влияет размер частиц или молекулярный вес. Осмоляльность мочи у собак варьирует от 500 до 1200 мОсм/кг.
Было доказано, что имеется значительное внутри- и межиндивидуальное колебание показателей как удельного веса мочи, так и ее осмоляльности у здоровых собак различного возраста. У здоровых собак был отмечен удельный вес ниже 1,006 и выше 1,050, а показатели осмоляльности колебались от 161 до 2830 мОсм/кг. Концентрация мочи в целом ниже вечером, чем утром, а также уменьшается с возрастом.
Моча может быть классифицирована на четыре категории в зависимости от удельного веса:
Гипостенурия (удельный вес 1,001-1,007); моча более разбавленная, чем плазма.
Изостенурия (1,008-1,012); моча имеет такую же концентрацию, что и плазма, то есть удельный вес находиться в “фиксированном” диапазоне, типичном для хронической почечной недостаточности.
Диапазон минимальной концентрации (1,013-1,029); способность концентрировать мочу субмаксимальная.
Гиперстенурия (>1, 030); моча более концентрированная, чем плазма.
Стойкая гипостенурия предполагает наличие дефицита АДГ или отсутствие способности реагировать на АДГ; однако она не указывает на патологическую функцию канальцев, так как моча активно разбавляется в восходящей петле Генли. Исследование стойкой гипостенурии описано в Главе 18.
Помимо удельного веса, должны быть исследованы белок, кровь, билирубин или уробилиноген в моче. Мочевой осадок должен быть исследован под микроскопом на наличие эритроцитов и лейкоцитов, бактерий, цилиндров и кристаллов. Должна быть изучена бактериологическая культура пробы мочи, предпочтительно полученной цистоцентезом, даже если в мочевом осадке ничего необычного не выявлено.
Осмоляльность плазмы
Нормальная осмоляльность плазмы колеблется в зависимости от гидратации (приблизительно 275-305 мОсм/кг). Осмоляльность плазмы у собак с несахарным диабетом обычно находится на верхней границе нормы или слегка повышена, вследствие постоянной потери свободной от растворенных веществ воды с мочой. В сравнении, собаки с первичной полидипсией могут иметь слегка пониженную осмоляльность плазмы вследствие водной перегрузки.
Рентгенологическое и ультразвуковое исследование
У большинства собак с полидипсией и полиурией, выявление патологии на рентгенограммах является показанием к дальнейшей оценке размера и формы почек, печени, матки и надпочечников. Когда доступно, ультразвуковое исследование дополняет рентгенографию, так как оно позволяет оценить внутреннюю структуру органов и установить наличие фокальных поражений. В опытных руках ультрасонография дает более точную оценку размеров надпочечников и их формы, чем рентгенография.
Специальные диагностические исследования
Многие причины полидипсии и полиурии могут быть исключены путем тщательной оценки анамнеза, клинических находок и результатов минимального банка данных. Дифференциальная диагностика полидипсии и полиурии и специальные диагностические исследования описаны в Таблицах 1.3 и 1.4.
Глава вторая
Собаки с избыточным весом
Тимоти Д. Г. Уотсон и Аманда Дж. Хоторн
Введение
Ожирение часто встречается у собак и оказывает большое влияние на их длительное здоровье. Наблюдаемая частота заболеваемости, как почерпнуто из исследований, проведенных в ветеринарной практике, колеблется от 24 % до 44 % (Markwell и Butterwick, 1994). Определенные породы, по-видимому, более предрасположены к ожирению, тогда как другие имеют повышенный риск (Edney и Smith, 1986). Причины этого до конца не ясны, хотя кормовое поведение, регуляция потребления корма и наследственные метаболические различия могут играть важную роль. Избыточный вес наиболее часто встречается у собак старого возраста (6-8 лет).
Осложнения ожирения у собак включают травматические и дегенеративные ортопедические заболевания (разрыв крестовидных связок, дисплазию тазобедренного сустава и проблемы с локтевым суставом), кардио-пульмонарные нарушения (повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности, гипертензии, дыхательной недостаточности), непереносимость тепла и физических нагрузок, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, панкреатит и жировую инфильтрацию печени. Хотя было высказано предположение, что имеется некоторое количество других последствий ожирения, включая повышенный риск развития инфекции, осложнений во время операции, нарушенный метаболизм лекарственных препаратов, дистоцию, дерматологические проблемы и определенные неоплазмы, все же доказательства, собранные для этих сообщений неубедительные и спорные (Buffington, 1994).
Причины ожирения
Ожирение – это патологическое состояние, характеризующееся аккумуляцией жировой ткани в количестве, превышающем нормальные потребности необходимые для оптимального функционирования организма. Излишняя жировая ткань формируется, когда потребление энергии постоянно превышает ее расход. Как правило, это нарушение баланса объясняется перекормом, недостаточной физической нагрузкой или комбинацией обоих факторов. Было высказано предположение, что, по крайней мере, 95 % ожирения у собак возникает вследствие простого перекорма (Glickman et al., 1995). Хотя возможно, что изменения в метаболической эффективности могут также объяснять развитие ожирения, такие аномалии недостаточно описаны у собак. Определенные эндокринные заболевания ассоциированы с ожирением и к ним относят гипотиреоз, гиперадренокортицизм, гиперинсулинемию и гипогонадизм. Однако остается неясным отражает ли связь этих заболеваний с ожирением в случае перекорма, недостаточные физические нагрузки, или изменения в метаболической эффективности действительно ассоциированы с эндокринопатией. Считается, что гипотиреоз вызывает уменьшение степени метаболизма в состоянии покоя; гиперадренокортицизм и гиперинсулинемия ассоциированы с полифагией; гиперадренокортицизм приводит к увеличению отложения жиров; а гипогонадизм ассоциирован с уменьшенным потреблением энергии. Длительное введение лекарственных препаратов, таких как мегестрола ацетата или некоторых противосудорожных препаратов, может быть ассоциировано с полифагией и развитием ожирения.
Стерилизация была определена как важный фактор риска развития ожирения, особенно у самок, поскольку стерилизованные суки страдают от ожирения в два раза чаще, чем нестерилизованные животные (Edney и Smith, 1986). Стерилизация, по-видимому, не влияет на потребление энергии, предполагая, что изменения в расходовании энергии, связанные с физическими нагрузками, или эффективность утилизации энергии ответственны за развитие ожирения у стерилизованных собак (Glickmann et al., 1995). Расход калорий у взрослых животных, по-видимому, не связан с возрастом (Glickmann et al., 1995), предполагая, что за развитие ожирения в среднем возрасте преимущественно ответственно возрастное уменьшение физических нагрузок или метаболической эффективности. Недавно отмечено, что энергия поддержания в группе взрослых собак (> 8 лет) помесных пород была в среднем на 20 % ниже, чем у молодых животных (< 6 лет) (Harper, 1997). Поэтому отсутствие компенсации уменьшением количества корма будет приводить к относительному перекорму и развитию ожирению.
Предрасположенность определенных пород к ожирению (Таблица 1.2) предполагает семейную этиологию, но генетический фактор не был выявлен у собак. На самом деле трудно отделить генетическое влияние от влияния факторов окружающей среды. Однако установление генов и продуктов генов, которые регулируют энергетический баланс у человека и грызунов, таких как лептин и нейропептид Y, вновь возбудило интерес к генетическим причинам ожирения. Возможно, существуют гомологичные гены у других видов, включая собак, и что дефекты в этих генах или рецепторах с которыми их продукты взаимодействуют, приводят к неэффективной регуляции потребления и метаболизма энергии.
Образ жизни и поведение владельца оказывает большое влияние на развитие ожирения, приводя к перекорму и недостаточным физическим нагрузкам животных (Таблица 2.2). Очень важно понять влияние этих различных факторов, так как длительное поддержание веса зависит от их видоизменений. Образ кормления, особенно кормление со стола, и выбор рациона являются важными факторами. В одном исследовании в США указывается, что на кормление со стола приходится приблизительно одна треть общего дневного потребления энергии (Glickmann et al., 1995). Высоко энергетические с хорошими вкусовыми качествами сухие корма ассоциированы с ожирением у кошек (Scarlett et al., 1994), хотя подобных данных не существует для собак. Рационы с высоким содержанием жира могут представлять собой проблему, так как при расщеплении жира высвобождается в 2,25 раза больше калорий, чем из равного по весу количества белков и углеводов. Жир замедляет термогенез, обусловленный рационом, и усиливает вкусовые качества, поэтому потенциально нарушает нормальный механизм контроля аппетита. Было высказано предположение, что у собак, которых кормят приготовленными в домашних условиях кормами, с большей вероятностью развивается ожирение (Manson, 1970), но это редкая практика и является незначительным фактором в современном распространении ожирения.
Таблица 2.1 Породы предрасположенные к ожирению. Типичный вес тела не страдающих ожирением кобелей и сук представлен как средний, минимальный (мин) и максимальный (мак). Данные получены от взрослых животных, взвешенных на Чемпионатах-выставках в Великобритании (D. Booles, неопубликованные данные).
Порода |
Типичный вес тела (кг) |
|||||
|
самцы |
самки |
||||
|
средний |
мин |
мак |
средний мин мак |
||
Бассет хаунд |
28,5 |
23,1 |
32,1 |
25,1 |
23.0 |
30,4 |
Бигль |
14,9 |
11, 0 |
19,1 |
13.0 |
10,4 |
16.0 |
Кэрн терьер |
7,8 |
6,3 |
8,6 |
7,2 |
5,3 |
9,3 |
Кавалер кинг чарлз спаниель |
9 |
6,8 |
11,5 |
7,9 |
4,7 |
10.0 |
Кокер спаниель |
13,7 |
10,7 |
19.0 |
11,6 |
8,8 |
16,5 |
Лабрадор ретривер |
38,3 |
26,1 |
44,7 |
31,8 |
26,3 |
40.0 |
Шелти |
8, 8 |
6,4 |
16,4 |
7,8 |
6.0 |
10,6 |
Таблица 2.1 Характеристика поведения, которые способствуют развитию ожирения у собак (Адаптировано из Markwell и Butterwick, 1994)
Неправильный подбор предлагаемого корма согласно индивидуальным потребностям собаки и ее активности.
Введение дополнительных калорий в форме лакомств, легкой закуски или кусочков со стола.
Стимуляция аппетита, как признака хорошего здоровья.
Использование корма, чтобы развить и поддержать связь владелец-собака.
Потакание выпрашиванию корма.
Скармливание корма в качестве смягчающего обстоятельства, например, когда собаку оставляют одну.
Отсутствие адекватного уровня физической нагрузки.
Распознавание и оценка ожирения
Распознавание ожирения владельцем и ветеринарным врачом является первым шагом к успешному контролю веса. К сожалению, не существует твердого, объективного критерия, на котором базировались бы это определение и мониторинг эффективности программы снижения веса. Ожирение произвольно описано как превышение веса тела на 110%, 115% или 120 % от идеального или оптимального веса животного. Хотя такое определение обеспечивает средство убеждения владельцев о тяжести состояния собаки, большие трудности лежат в решении, какой вес оптимален для индивидуальной собаки, когда он, несомненно, зависит от породы, пола и конституции. Информация об “идеальном” весе тела для породистых собак может быть получена из породных таблиц, и она может помочь определить идеальный вес тела, в качестве цели для снижения веса. Типичный вес тела для пород, имеющих повышенный риск развития ожирения, представлен в таблице 2.1.
Хотя определение кондиции тела субъективно, оно полезно, когда используются стандартные видимые и пальпаторные критерии (Edney и Smith, 1986; Laflamme, 1997), и на сегодня является наиболее надежным методом оценки ожирения в клинической ситуации. Оценка кондиции тела может быть легко объединена с физикальным осмотром, и было показано, что она обеспечивает точную оценку процентного содержания жира тела и является достаточно повторяющейся у отдельных животных (Laflamme, 1997). Более объективные способы оценки ожирения, такие как двухлучевая рентгеновская абсорбциометрия (Munday, 1994) и изотопное введение для измерения общего содержания воды в организме (Sheng и Huggins, 1979), предлагают большой потенциал в изучении ожирения, но, к сожалению, не имеют практического применения в клинической ситуации.
Клиническое обследование
Прежде чем разработать программу снижения веса (Таблица 2.3), необходимо обследовать пациента на наличие сопутствующих заболеваний, которые могут быть ассоциированы с развитием ожирения, например, эндокринные нарушения, или которые могут осложнять длительный успех его лечения, например, кардио-пульмонарные или ортопедические заболевания. Должны проводиться клиническое обследование и стандартные лабораторные анализы для мониторинга гипотиреоза, гиперадренокортицизма, гиперинсулинемии и гипогонадизма. Минимальная база данных должна включать полный гематологический и биохимический анализы и анализ мочи. Признаки нижележащих болезней затем должны быть происследованы более узкоспециализированными методами, как описано далее в этой книге.
Клиническое лечение ожирения
Эффективная программа снижения веса заключается в ограничении поступления энергии и увеличении ее потребления путем физических нагрузок, в мониторинге снижения веса и изменения поведения владельца и собаки, которое способствует излишнему потреблению энергии или недостаточным физическим нагрузкам (таблица 2.4). Целеустремленность владельцев очень важна для достижения успеха, особенно когда программа может занимать 6-12 месяцев до полного ее завершения, требуя значительных усилий в отслеживании приема корма и физических нагрузок, и, возможно, включает существенные изменения в образе жизни владельца.
Собаки, у которых ожирение осложняется наличием гипотиреоза или гиперадренокортицизма, первая помощь должна быть направлена на восстановление нормальной функции щитовидной железы или надпочечников путем соответствующей терапии. Если признаки ожирения остаются, после того как у пациента стабилизирована диета и физическая нагрузка, тогда может быть введена программа снижения веса. Повышенная потеря массы тела может указывать на несоответствующие дозы замещающих гормонов щитовидной железы.
Таблица 2.3 Приемы успешного лечению ожирения собак
1 Распознавание ожирения владельцем и ветеринарным врачом.
2 Выявление и лечение всех нижележащих или сопутствующих болезней.
3 Составление контролируемой программы снижения веса.
4 Предупреждение повторного набора веса.
Таблица 2.4 Клиническое лечение ожирения – составляющие эффективной программы снижения веса.
1 Калькуляция ограничения энергии.
2 Подбор подходящей диеты.
3 Коррекция поведения владельца/собаки, которая способствует перекорму или недостаточным физическим нагрузкам.
4 Разработка практической программы физических нагрузок.
5 Регулярный мониторинг снижения веса.
Ограничение энергии
Цель ограничения энергии – снижение веса за счет жира и не истощить ткани организма. Потеря мышечной массы тела ассоциирована с очень быстрой степенью снижения веса, что может быть вредным для здоровья пациента, а также приводить к значительной прибавке веса, как только ограничение энергии прекратится. Голодание хорошо переносится собаками, но приводит к снижению веса на 4-5 % в неделю. Это превышает 2 % снижения веса тела в неделю, которое считается безопасным. Чтобы добиться успеха требуется госпитализация, так как спорная человечность, способствует непониманию проблемного поведения или важности физической нагрузки для поддержания веса, и в целом ассоциируется с быстрым повторным набором веса.
Несколько стратегий описано для контролируемого ограничения энергии. Они базируются на расчете дневной потребности в энергии на имеющийся вес тела, оптимальный вес тела или уменьшенный на 15 % вес тела. Из-за трудностей в установлении оптимального веса, последний метод предпочтительней тем, что он представляет собой безопасную и достижимую цель. Ежедневное потребление энергии может быть вычислено на основе потребности в энергетических затратах в состоянии покоя или энергии поддержания (ЭП), и для этого существует несколько уравнений (Legrand- Defretin, 1994). Обычно используется шестидесяти процентное ограничение энергии для оптимального или заданного веса тела, таким образом, пациент будет получать 40 % необходимой энергии для поддержания этого веса. Если первоначальный заданный вес тела установлен как 85 % от настоящего веса, это означает, что дневное потребление энергии в начале программы будет составлять 34 % от настоящих потребностей. Было показано, что такие уровни ограничения энергии хорошо переносятся собаками, без неблагоприятных последствий, приводя к снижению веса приблизительно на 1 % за неделю (Markwell и Butterwick, 1994).
Недавно оценены относительная безопасность и эффективность нескольких режимов ограничения энергии (Laflamme et al.,). Взрослых собак, вес тела которых превышал приблизительно 20 %, кормили 100%, 75 %, 60 % или 50% от ЭП для их вычисленного идеального веса тела в течение 16 недель. Все собаки, которых кормили с 50% от ЭП достигли заданного веса, по сравнению с 40 %, 73 % и 75 % у собак, которых кормили 100 %, 75 % и 60 % от ЭП соответственно. Степень снижения веса была связана со степенью ограничения энергии. Никаких неблагоприятных последствий на здоровье не наблюдали при любом режиме. Последующее поддержание веса было исследовано в модифицированном исследовании, в котором половине собак каждой группы был предоставлен свободный доступ к корму, а другую половину кормили согласно действительной энергетической потребности (Laflamme и Kuhlman, 1995). Собаки, которым был предоставлен свободный доступ к корму, вновь набрали вес, который коррелировал с количеством предварительно сброшенного веса, таким образом, через последующие 26 недель не было различия в проценте снижения веса среди собак из всех четырех леченых групп. В противоположность, собаки, которым скармливали энергетически контролированную диету, сохранили свой сниженный вес тела.
Эта работа показала возможность повторного набора веса у собак, проходящих курс снижения веса, предполагая, что величина повторного набора веса связана с количеством потерянного веса. Это усиливает необходимость контролировать потребление энергии, после того как идеальный или заданный вес тела достигнут. Это говорит о том, что собаки, которые теряли вес приблизительно на 1 % от веса тела за неделю, испытывают минимальную прибавку веса, даже когда им предоставляется свободный доступ к корму, усиливая длительную эффективность этой скорости снижения веса.
Выбор диеты
С точки зрения диетологии необходимо ограничить потребление энергии, в то же время сохраняя расход необходимых макро- и микроэлементов, то есть белков, необходимых жирных кислот и определенных витаминов и минералов. По этой причине неприемлемо длительное простое снижение количества обычного рациона собаки, которое будет снижать потребление необходимых питательных веществ до 70 %, так как питательный состав стандартных готовых кормов для животных связан с содержанием энергии. Помимо этого, с развитием ожирения могут быть связаны определенные свойства обычного рациона собаки. Чтобы решить эту проблему, для использования в программе похудения доступно несколько ветеринарных диет. Они сбалансированы таким образом, что когда их скармливают согласно рекомендациям производителей, потребление энергии ограничено, а потребление других питательных веществ сохранено. Эти продукты обычно дополняются рекомендациями по кормлению, которые устраняют неудобство иногда сложного вычисления, используемого для ограничения энергии.
Другие основные характеристики ветеринарных диет для снижения веса – это низкое содержание энергии и жира, наряду с хорошими вкусовыми качествами, которые улучшают их потребление. Низкое содержание энергии означает, что можно скармливать больший дневной объем, и, таким образом, не позволяет владельцу чувствовать, что он “морит собаку голодом” и увеличивает потенциал насыщаемости диеты. Содержание энергии в таких продуктах уменьшают за счет снижения содержания жиров и увеличения уровня компонентов с небольшой калорийностью или не содержащих калорий совсем, то есть волокон, воздуха или влаги. Дальнейшая польза может быть достигнута путем деления дневной нормы на более чем одно кормление в день. Таким образом, можно уменьшить вероятность скармливания владельцем легкой закуски, лакомств или другого корма в ответ на выпрашивание корма.
Снижение содержания жира теоретически полезно, так как жир ассоциируется с низкой потерей термической энергии, по сравнению с белками или углеводами, и помогает сохранению веса тела. Имеется несколько противоречивых исследований, касающихся влияния потребления жира, содержащегося в пище, во время снижения веса у человека. В некоторых из них показано отсутствие эффекта, а в других отмечено большее снижение веса или потеря жиров тела при низком потреблении жиров. В недавнем исследовании, касающегося снижения веса у собак, рационы с низким содержанием жира (и высоким содержанием волокон) ассоциированы со значительно большей потерей жира тела, но не веса тела, по сравнению с рационами с высоким содержанием жира (Borne et al., 1996). Это указывает на то, что энергия, а не содержание жира само по себе, является основным решающим диетическим фактором при снижении веса у собак.
Показано дополнительное введение диетических волокон, из-за их способности связывать воду и замедлять освобождение желудка, таким образом, содействет насыщению. Что касается этого, то имеются противоречивые исследования, касающиеся влияния волокон на потребление корма у собак (смотрите ниже). Также считается, что излишнее количество диетических волокон может оказывать отрицательное влияние на вкусовые качества, качество фекалий и их объем, состояние кожи и шерстного покрова и усвояемость питательных веществ (Bartges и Anderson, 1997).
В двух исследованиях оценивали влияние волокон на потребление корма, с использованием стимулирующего приема корма, чтобы измерять голод. Вначале собак породы бигль с нормальным весом кормили, чтобы поддержать энергетические потребности, рационами с низким, средним и высоким содержанием волокон (Jewell и Toll, 1996). Животные, которым скармливали рационы с высоким содержанием волокон, естественно потребляли значительно меньше калорий из их ежедневного рациона и съедали значительно меньше корма и калорий во время стимулирующего кормления, который скармливали через 75 минут после дневного кормления, по сравнению с животными, которым скармливали рационы с низким содержанием волокон. Значительного эффекта рациона со средним содержанием волокон отмечено не было. Эти данные указывают на то, что прием больших количеств диетических волокон может уменьшать голод у собак с нормальным весом, когда их кормят для поддержания веса, а также может иметь потенциальную пользу у собак, которые успешно сбросили вес.
Влияние диетических волокон на насыщение и голод во время снижения веса у собак с избыточным весом было изучено во втором исследовании (Butterwick и Markwell, 1997). В противоположность с предыдущей работой собаки были: с избыточным весом; и кормились согласно рекомендаций для снижения веса с дневным потреблением корма соответствующего 45 % от ЭП при заданном весе тела в 85 % от первоначального веса тела. В этом исследовании, скармливаемые рационы, содержащие большое количество растворимых или нерастворимых волокон не оказали значительного влияния на прием стимулирующего корма, ощущение голода, что оценивалось по поведению или изменению веса тела. Эти данные указывают на то, что потребление больших количеств волокон не оказало значительного влияния на насыщаемость, голод или снижение веса, таким образом, польза рационов богатых волокнами для собак с избыточным весом, проходящих курс снижения веса, спорная.
Вкусовые качества продукта, используемого для снижения веса очень важно, так как помогает улучшить восприятие режима, который необходим для достижения длительного успеха и снижает попытки предлагать другие формы корма. Высокое содержание диетических волокон может снижать вкусовые качества, что было предположено по сниженному потреблению корма, наблюдаемого у собак, которым скармливали корма с высоким содержанием волокон (Jewell и Toll, 1996).
Изменение поведения владельцев
Терапия поведения проводится как у владельцев, так и пациента и должна устанавливать точно определенные и достижимые цели. Это особенно важно для успеха в случаях, при которых простое использование диет, ограничивающих энергию, не дало успеха в достижении значительного снижения веса. Первый шаг – это оценить проблемы клиента, для чего требуется правильно собрать информацию. Чтобы достичь этого нужно попросить владельцев записывать в течение 7 дней ежедневное потребление кормов и отсюда энергии собаки, характер кормления (где, когда, кто кормит), доступность или оценка другого корма и уровень игр и физической нагрузки. На записи владельцев не следует слишком полагаться, так как в них может быть преуменьшено потребление энергии и не отмечены основные особенности поведения. Записи помогут определить моменты, на какие следует обратить внимание, и обеспечивают исходную базу, на основе которой владельцы смогут оценить изменения в образе жизни, которых они достигли во время проведения курса.
Целью является обеспечение регулярных кормлений, ограничение закусок и предоставление только низкоэнергетических лакомств, энергетическое содержание которых компенсируется уменьшением количества скормленного корма во время кормления. Также должно быть уделено внимание ограничению выпрашиванию корма путем изменения подкрепляющих стимулов, которое влечет за собой уменьшение обычных стимулов, ассоциированных с кормом, посредством кормления только в определенное время и всегда в одном и том же месте (Norris и Beaver, 1993). Так как кормление поддерживает связь между владельцем и питомцем, желательно заменить пищевое поведение на непищевое, которое может служить тем же целям, например, на игры и прогулки.
Программа физической нагрузки
Физическая нагрузка является единственным реальным способом повышения потребления энергии, которое возникает за счет энергии, затрачиваемой при физической нагрузке и положительного эффекта на кормовой термогенез и степень метаболизма в состоянии покоя. Физические нагрузки также важны, так как они помогают возместить уменьшение степени метаболизма, которое сопровождает снижение веса, и обеспечивает поддержание мышечной массы тела. Было установлено, что расход энергии может увеличиваться приблизительно до 10 % на каждый час повышения активности каждый день (Burger, 1994). К сожалению, эффективные программы физической нагрузки не разработаны для собак, которым проводят курс снижение веса, и обычная рекомендация, включающая 20-60 минут активной прогулки в день, может быть слишком большой нагрузкой для собак, страдающих сильным ожирением. В недавних исследованиях было показано, что для некоторых тучных человека прогулки медленным шагом по ровной поверхности представляют физическую нагрузку значительной трудности (Gately et al., 1997). Уровень физической нагрузки будет, по большей части, определяться тем, на что способна собака, особенно если имеются значимые осложнения ожирения, влияющие на переносимость физических нагрузок, и что является реальным для владельцев достичь в их образе жизни.
Мониторинг снижения веса
Регулярный мониторинг во время проведения программы снижения веса необходим, чтобы подкрепить намерения владельцев, предоставляя им возможность увидеть результаты их усилий и получить одобрение. В ветеринарной практике этому может способствовать ежедневная запись потребления корма и уровня активности, наряду с взвешиванием массы тела один или два раза в неделю в диспансере для животных, страдающих ожирением. Тщательный мониторинг становится особенно важным всякий раз, когда скорость снижения веса медленная, и записанные данные о потребляемом корме и физических нагрузках могут помочь выявить причины этого.
Как только заданный вес тела достигнут, собака должна быть переведена на диетический режим, который способствует поддержанию веса тела. Если все еще считается, что вес собаки превышает первоначальный заданный вес, тогда можно проводить последующие циклы снижения веса до тех пор, пока не будет достигнута оптимальная кондиция.
Предупреждение повторного набора веса
Многие компоненты программы снижения веса необходимы для длительного поддержания сниженного веса. Необходимы физические нагрузки и постоянное внимание к кормлению, особенно контроль потребления энергии. На этой стадии может помочь скармливание кормов, разработанных для избежания ожирения с относительно пониженной энергетической емкостью.
Фармакологические методы снижения веса
Препараты для лечения ожирения разделяются на две категории: анорексигенные средства и термогенные кислоты. Механизм действия аноресигенных средств заключается главным образом в активации β-адренергических или/и допаминовых рецепторов, или серотониновых нейромедиаторов, и они могут оказывать стимулирующее влияние на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы. Из всех этих препаратов, только фенфлурамин (пондимин) был исследован для применения у собак, и результаты не оправдали ожиданий (Bromson и Parker, 1975). Термогенные кислоты, которые имеют α- и β- адренергическую активность, уменьшают расход энергии. Хотя йохимбин, α2 – агонист, проходит предварительное исследование у собак (Galitzky et al., 1991), все же отсутствуют данные о его клинической эффективности и настоящие исследования у человека сфокусированы на β3 –агонистах, из-за их селективного действия.
Было продемонстрировано, что дегидроэпиандростерона (ДГЭА) сульфат способствует умеренному, но значимому снижению веса у собак без снижения потребления корма (Kurzman et al., 1990). Характер действия ДГЭА до конца не ясен и требуется проведение длительных исследований, чтобы определить его безопасность и эффективность, до того как препарат начнут использовать в клинической практике. Были предоставлены предварительные доказательства усиления снижения веса у собак с избыточным весом при ограничении энергии (MacEwen и Kurzman, 1991).
Препараты против ожирения должны рассматриваться только как дополнение к ограничению энергии, изменению привычек и физическим нагрузкам в программе снижения веса. Необходимо помнить, что последние три фактора очень важны для получения длительного результата.
Заключение
Ожирение часто встречаемое состояние у собак, при котором, вследствие опасных длительных последствий на здоровье, требуется эффективное лечение. Осознав, что собака страдает ожирением, прежде чем начинать осуществление программы снижения веса, усилия должны быть направлены на выяснение наличия сопутствующих эндокринных заболеваний. Эффективное снижение веса может быть достигнуто путем осуществления соответствующего ограничения энергии и программы физических нагрузок, поддерживаемых изменением поведения владельца и питомца, которое до этого способствовало потреблению излишней энергии.
Благодарности
Авторы искренне благодарят своих коллег Ричарда Буттервик и Дерека Булеса за помощь в подготовке этой статьи.
Литература
Глава третья
Собаки с симметричной алопецией
Росс Бонд
Введение
Владельцы собак обычно выявляют патологии в шерстном покрове своих питомцев на ранних стадиях заболевания. Алопеция (отсутствие волос в месте, где они в норме имеются) или гипотрихоз (частичная потеря волос) может не представлять никакой угрозы для пациента и являться лишь чисто косметической проблемой, хотя такой, которая может вызывать у владельцев большие переживания. С другой стороны, алопеция может быть проявлением внутреннего заболевания, которое имеет потенциально серьезные последствия. Методичный подход и аккуратная диагностика являются предпосылкой к успешному лечению пациентов с алопецией. Цель этой главы представить обзор биологии роста волос и механизм, по которому может развиться алопеция, и предложить подход к диагностике симметричной алопеции у собак с упором на кожные эндокринные нарушения и заболевая маскирующиеся под них.
Анатомия и физиология
У собак имеется густой шерстный покров, который покрывает всю поверхность кожи, за исключением носового зеркала, подушечек лап, губ, сосков и ануса. Длина, густота, толщина и цвет волос варьирует у разных особей и, особенно, у разных пород. У собак имеется сложный волосяной фолликул, состоящий из первичного волоса и 2-15 вторичных волос, выходящих из одного отверстия. На квадратном сантиметре насчитывается 100-600 отверстий волосяных фолликулов (Kristensen, 1975). Волосы выполняют важную терморегулирующую, защитную и чувствительную функцию.
У животных, имеющих волосы, развился циклический режим смены волоса, сопровождающийся новым ростом волос и их замещением. Фаза роста, или “анаген”, характеризуется продукцией стрежня волос. Стволовые клетки, расположенные в матриксе волосяной луковицы (рис. 3.1), дают рост популяции эпидермальных клеток, которые в конце дифференцируются и кератинизируются, формируя стержень волоса и внутреннее эпителиальное влагалище корня волоса. На аноген обычно приходится 80-90 % продолжительности цикла роста волос. Прекращение активного роста волос указывает на начало “катагена”, короткой промежуточной фазы, во время которой нижняя часть волосяного фолликула претерпевает регрессию. “Телоген”, или фаза отдыха, характеризуется периодом кажущего отсутствия активности, во время которого полностью выросший волос остается надежно закрепленным в фолликуле расширенным и кератинизированным основанием, известным как “волосяная колба”. Стержень волоса в норме остается в фолликуле во время катагена или телогена, если только не удаляется чрезмерным грумингом. Выпадение волос начинается только после того, как в результате фазы анагена новый стержень волоса входит в фолликулярный канал. У собак цикл роста волос в каждой части тела асинхронный, и волосы замещаются в мозаичном порядке.
Цикл роста волос отражает внутреннюю ритмичную активность фолликулов, которая обусловлена местными регуляторными процессами, которые недостаточно изучены. Считается, что клетки волосяных сосочков (рис. 3.1), постоянная и стабильная популяция специализированных фибробластов, которые взаимодействуют с фолликулярным эпидермисом во время эмбрионального развития и на протяжении всей взрослой жизни, обеспечивают потенциальные факторы, которые стимулируют как эпидермальную пролиферацию, так и фолликулярный морфогенез (Jahoda и Oliver, 1990). Системные факторы также очень важны, и некоторые гормоны влияют на активность фолликулов. Возможно, гормоны обеспечивают связь между факторами окружающей среды, такими как фотопериод и температура окружающей среды, и сезонными изменениями в активности фолликулов (Ebling et al., 1991). Было доказано, что все половые гормоны, гормоны щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и шишковидного тела влияют на цикл роста волос у многих видов. Например, тироксин (T4) усиливает скорость роста и уменьшает продолжительность телогена, тогда как кортикостероиды преимущественно ингибируют активность фолликулов (Ebling et al,. 1991).
Рис 3.1 Анатомия волосяного фолликула в различные стадии цикла роста волоса.
Anagen - анаген
Dermal papilla – волосяные сосочки
Catagen - катаген
Hair matrix – матрикс волосяной луковицы
Hair shift – стержень волоса
Sebaceous gland – сальная железа
Arrector pili muscle – мышца, поднимающая волос
Telogen – телоген
Патофизиология
Dunstan (1995) описал подход к диагностике заболеваний волосяных фолликулов, основанный на патофизиологическом принципе, и который предоставляет собой полезное знание при анализе возможных причин алопеции. Заболевания, характеризующиеся алопецией, можно разделить на рубцовые (или потенциально рубцовые) и нерубцовые нарушения. При рубцовой алопеции имеется разрушение или искажение фолликулов, таким образом, повторный рост волос невозможен, обычно следствие воспалительного процесса. Хорошо известным примером служит глубокая пиодермия вторичная по отношению к демодекозу. В противоположность, нерубцовая алопеция преимущественно возникает или из-за структурной патологии, или нарушения цикла роста фолликулов без воспаления, и может быть классифицирована на четыре подгруппы (табл. 3.1) Из них атрофические заболевания фолликулов, ассоциированные с эндокринопатиями, являются наиболее частой причиной симметричной алопеции у собак. Фолликулярные дисплазии, заболевания, характеризующиеся неполным или патологичным формированием волосяных фолликулов и стержней волос, встречаются реже, но клиническая картина может очень напоминать таковую при эндокринопатиях. Некоторые авторы для описания таких заболеваний используют термин “фолликулярная дистрофия” (Gross et al., 1992; Yager и Wilcock, 1994; Dunstan, 1995), под которым подразумевают нарушения в структуре и функции, вызванные нарушенным питанием тканей.
Таблица 3.1 Виды нерубцовой алопеции у собак, согласно классификации Dunstan (1995)
Подгруппы |
Механизм |
Примеры |
Атрофические алопеции |
Аномальный цикл роста волос, приводящий к укорочению аногена и удлинению телогена (фолликулы “спят”) |
Гипотиреоз, гиперадренокортицизм |
Фолликулярные дистрофии |
Нарушение морфогенеза или структурных белков, вызывающее неправильное формирование стержня волоса или фолликула, таким образом, рост волоса становится невозможным. |
Врожденная алопеция у китайской хохлатой собачки |
Патологии матриксных клеток -меланоцитов |
Патологическое распределение меланосом и/или разрушение клеток матрикса. |
Обесцвечивающая алопеция, дисплазия черных волос. |
Травматические алопеции |
Волосы удаляются при гнойных или психогенных заболеваниях. |
Алопеция при аллергических кожных заболеваниях. |
Диагностический подход
Алопеция может быть признаком бесчисленного количества кожных заболеваний, включая, например, паразитарные, аллергические, эндокринные и неопластические заболевания. Список дифференциальных диагнозов у собак с симметричной алопецией, сопровождающихся сильным зудом и воспалением кожи, часто очень длинный и детальное обсуждение диагностического подхода к такому проявлению не входит в задачи этой главы. Однако, симметричная алопеция без гистологического или клинического доказательства воспаления кожи также относительно частое явление, а наличие симметричных поражений кожи обычно предполагает системное заболевание. Приобретенная двусторонняя симметричная незудящая алопеция с легко выпадающими волосами и различными нарушениями пигментации кожи и волос является классическим проявлением атрофической болезни волосяных фолликулов, ассоциированной с гормональными нарушениями. Однако важно учитывать ряд заболеваний маскирующихся под эндокринные, такие как обесцвечивающую алопецию и фолликулярную дисплазию, когда сталкиваются с таким проявлением. Диагностический подход к симметричной алопеции первоначально базируется на рассмотрении анамнеза и клинических признаков. Дальнейшие исследования, необходимые для постановки точного диагноза в таких случаях, выбираются, основываясь на анамнестических и клинических находках (см. схему 3.2).
Клинический случай
В августе на прием привели стерилизованную суку черного кокер спаниеля в возрасте 6 лет с наличием в анамнезе 4-х месячной прогрессирующей без расчесов симметричной алопеции в области туловища. В целом состояние здоровья собаки было удовлетворительным. Физикальный осмотр выявил лишь алопецию без признаков воспаления. Остававшиеся волосы в области поражения можно было легко удалить. Какие-либо другие специфические признаки, указывающие на эндокринные или системные заболевания, отсутствовали, но взятая до этого другим ветеринарным врачом биопсия показала атрофические изменения, с преимущественным наличием волос в фазе телогена. Это было интерпретировано патологом как соответствующее эндокринному заболеванию; дистрофические/диспластические изменения не наблюдались. Ответа на введение тиреоидного гормона не было в течение 1 месяца. Лечение было прервано владельцем, и он обратился к другому специалисту.
Анамнез и клинический осмотр не выявил ни зуда, ни воспаления. Возраст начала заболевания исключал врожденное заболевание. Собака была полностью черной, и связь с цветом шерсти не была определена. Паразиты в соскобах кожи обнаружены не были. Общий анализ крови и биохимия были в норме. Ответ на тест стимуляции щитовидной железы и супрессивный тест с низкими дозами дексаметазона был нормальными. Пока ожидали результаты лабораторных исследований, было очевидно отрастание волос, а через 2 месяца наблюдалось полное восстановление шерстного покрова.
Эти находки больше всего соответствуют сезонной алопеции боков. В этом случае, алопеция развилась следующей весной, а шерсть вновь отросла осенью, подтверждая диагноз. Никакого лечения назначено не было.
Рис. 3.2 Предлагаемый подход к диагностике симметричной алопеции у собак.
Билатеральная симметричная
Алопеция
у собак
Большое воспаление, Зуд/самотравмирование Зуд отсутствует
достаточное, чтобы вызвать достаточное, чтобы Воспаление отсутствует
а
лопецию
вызвать алопецию
Т
равматическая
алопеция? Возраст
начала заболевания?
Р
убцовая
алопеция ?
Приобретенное Врожденное
И
сследовать
на наличие
и
нфекции,
эктопаразитов,
Биопсия
гиперчувствительности,
д
ругое
Эктодермальный
дефект?
Соскобы кожи,
цитология, культуральное исследование,
б
иопсия
по показаниям
Нет связи с цветом Обесцвечивание
Другие
анамнестические 
шерсти
окраса?
или клинические Только черные
п
ризнаки
эндокринных
волосы?
з аболеваний
Биопсия,
трихограмма,
Соскоб кожи, общий Отсутствуют другие соскоб
а нализ крови, биохимии- специфические
ческие исследования, гонадный признаки Обесцвечивающая
с татус, динамические алопеция
тесты эндокринной функции Биопсия, трихограмма, Дисплазия
соскоб
черных
волос
Атрофические Дистрофические
О
пределенный
изменения
изменения
эндокринологический диагноз?
Превалирование Превалирование Фолликулярная
Телогена/катагена
анагена дистрофия
Циклическая Приобретенная
очаговая
Сезонная алопеция
Алопеция
боков
Анамнез
Во всех случаях болезни кожи необходимо собрать общий медицинский и дерматологический анамнез; однако имеются некоторые моменты, которые особенно важны в случаях симметричной алопеции.
Порода
Породная предрасположенность отмечена ко многим приобретенным эндокринным заболеваниям и, особенно, к фолликулярной дисплазии (таблица 3.2 и 3.3). Фолликулярные дисплазии выявлены у курчавошерстных ретриверов, ирландских спаниелей, португальских собак, сибирских хаски, доберманов пинчеров и других пород (Miller, 1990b; Gross et al., 1992; Miller и Scott, 1995; Scott et al., 1995b). У такс чаще всего наблюдается приобретенная очаговая алопеция (таблица 3.3).
Возраст начала заболевания
Выяснение возраста собаки, в котором началась алопеция, может быть полезным. Например, иногда встречаются врожденные эктодермальные дефекты, вызывающие алопецию с рождения (Foil, 1990; Ihrke et al., 1993). Симметричные невоспалительные алопеции, приобретенные на первом году жизни, предполагают наличие некоторых фолликулярных дистрофий, патологии клеток матрикса/меланоцитов или врожденные заболевания эндокринной системы, такие как врожденный гипотиреоз или гипофизарная карликовость. Наиболее часто встречаемые приобретенные эндокринные заболевания, гипотиреоз и гиперадренокортицизм, обычно наблюдаются у собак среднего возраста или старых собак.
Зуд
Наличие в анамнезе умеренного или тяжелого зуда у собак с симметричной алопецией может указывать на травматическую этиологию или рубцовое (воспалительное) заболевание. Однако у собак изначально с невоспалительными заболеваниями, такими как эндокринопатии, также может наблюдаться зуд, если заболевание осложняется вторичной бактериальной инфекцией, наиболее часто стафилококковой пиодермией. Если распространение и тяжесть поражения пиодермией не коррелирует со степенью алопеции, тогда клиницист должен подозревать, что в основе инфекции кожи лежит атрофическое или дистрофическое заболевание фолликулов. В этих случаях может быть полезной повторная оценка после противомикробной терапии.
Клинические признаки внутренних заболеваний
При эндокринных заболеваниях, таких как гипотиреоз и гиперадренокортицизм, в анамнезе могут отмечаться признаки, указывающие на патологии других систем организма. Например, владельцы собак с гиперадренокортицизмом часто отмечают полиурию, полидипсию и полифагию. При гипотиреозе владельцы могут описать признаки, которые отражают снижение клеточного метаболизма, такие как летаргия и прибавка в весе.
Недавние события, вызвавшие стресс
Телогеновое выпадение волос (телогеновая алопеция), временное нарушение, характеризующееся излишним выпадением волос, которое возникает при синхронном прекращении анагена, обычно сопровождает беременность и лактацию, тяжелые заболевания или сходное стрессовое событие, которое произошло раньше на 1-3 месяца.
Сезонное или циклическое проявление
Сезонное или циклическое проявление невоспалительной симметричной алопеции, за которой следует спонтанное отрастание волос, является типичным признаком сезонной алопеции боков (Miller и Dunstan, 1993; Curtis, 1995), а также возникает в редких случаях фолликулярных дистрофий, таких которые наблюдаются у португальских водяных собак (Miller и Scott; 1995).
Анамнез репродуктивной функции
Самцы собак с эстроген продуцирующими опухолями семенников могут иметь в анамнезе признаки предполагающие феминизацию (привлекательность для самцов собак, гинекомастию, отвисший пенис). У самок собак с гипотиреозом могут быть отмечены анэструс и бесплодие, а затянувшийся эструс отмечен у сук с патологией яичников и гиперэстрогенизом (Davidson и Feldman, 1995).
Применение лекарственных препаратов
Клиницист также должен узнать, не применялись ли до этого препараты; например, длительная терапия глюкокортикоидами может вызывать ятрогенный гиперглюкокортикоидизм, а препараты эстрогена и цитотоксические средства, такие как циклофосфамид также могут влиять на рост волос. Ответ, или отсутствие ответа, на предшествующую терапию также может оказаться полезным; например, отсутствие отрастания волос через 3-5 месяцев дополнительного введения Т4 в соответствующих дозах предполагает, что гипотиреоз маловероятен.
Клинические признаки
При общем физикальном осмотре могут быть выявлены клинические признаки поражения в других системах, которые могут быть связаны с заболеваниями кожи, особенно у собак с гипотиреозом, гиперадренокортицизмом и патологиями репродуктивной системы (Таблица 3.2 и 3.3). Хотя очень важно учитывать, что у некоторых собак с этими заболеваниями клинические признаки могут быть ограничены кожными проявлениями, все же дополнительные физикальные находки могут оказаться очень полезными при составлении списка дифференциальных диагнозов в порядке приоритета, давая возможность проводить дальнейшие исследования в рациональном порядке. Читатель отсылается к другим главам этой книги для полного рассмотрения эндокринных болезней у собак.
Физикальный осмотр кожи должен позволить клиницисту определить является ли алопеция результатом рубцовой или нерубцовой алопеции. При рубцовых алопециях основными поражениями могут быть такие как эритема, папулы, пустулы, фурункулы и корочки. Алопеция без воспаления кожи предполагает либо атрофическое заболевание, фолликулярную дистрофию или патологию клеток матрикса/меланоцитов. Обесцвечивающая алопеция (рис. 3.3) должна обязательно подозреваться, если у собаки отмечается обесцвечивание окраса (например, голубые доберманы), а дисплазия черных волос должна рассматриваться, если алопеция ограничена областями черных (или темных) волос. Эти два заболевания обычно развиваются на первом году жизни (Carlotti, 1990; Miller, 1990).
Собаки с симметричной алопецией должны быть подвергнуты тщательному осмотру на наличие других поражений кожи. Комедоны (черные угри), которые представляют собой расширенные волосяные фолликулы, заполненные кератином и сальным веществом, часто развиваются при эндокринных заболеваниях, но могут также наблюдаться при демодекозе и первичных дефектах кератинизации, затрагивающих верхние части волосяных фолликулов. Истончение кожи с выступающими подкожными сосудами возникает при гиперадренокортицизме, тогда как у собак с гипотиреозом может наблюдаться утолщение кожи, обусловленное повышенным отложением кожного муцина (микседема). При гиперадренокортицизме отложение кальциевых солей вдоль волокон коллагена кожи может приводить к кальцинозу кожи; поражения состоят из белых или желтых папул, узлов и твердых и крошащихся бляшек.
Сильная гиперпигментация областей алопеции наиболее часто наблюдается у собак с сезонной алопецией боков и дисбалансом половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками или дерматозом чувствительным к гомону роста (ГР) (таблица 3.3). Это неполно описанное нарушение преимущественно наблюдается у собак с “плюшевой” шерстью, таких как померанский шпиц, карликовый пудель, чау-чау, кеесхунд и самоедская лайка. Алопеция часто впервые наблюдается в 1 - 3 летнем возрасте. Поражаются как кобели, так и суки, стерилизованные и нестерилизованные животные. Симметричная алопеция поражает бока, заднюю поверхность бедер, область промежности или шеи, а также могут наблюдаться изменения в окрасе шерсти и ее структуры (см. рис. 3.4). Отрастание волос часто наблюдается в области травмы, таких как область биопсии кожи.
Осветление цвета шерсти (лейкотрихия) не редко встречается у собак с гиперадренокортицизмом. Изменения в цвете и качестве волоса также наблюдаются при многих фолликулярных дисплазиях (Grosset al., 1992). Наличие миниатюрных волос (“первородный пушок”) является основным признаком приобретенной очаговой алопеции (таблица 3.3), редкого заболевания обычно наблюдаемого у такс, у которых оно проявляется симметричной невоспалительной формы алопецией ушной раковины и/или живота (Scott et al., 1995b).
Таблица 3.2 Атрофические заболевания волосяных фолликулов собак, ассоциированные с эндокринопатиями, проявляющимися симметричной алопецией. Информация предназначена только как руководство, так как в некоторых случаях признаки могут отсутствовать.
Заболевание |
Патология |
Породная предрасположенность |
Возраст начала заболевания |
Клинические признаки (помимо кожных) |
Характерные Дерматолого- гические признаки |
Гипотиреоз |
Лимфоцитарный тиреоидит или идиопатическая атрофия |
Различные, собаки больших пород |
6-10 лет |
Летаргия/непереносимость физических нагрузок, набор веса, брадикардия, жировые отложения в роговице |
Холодная, отекшая, утолщенная кожа (редко) |
Гиперадренокортицизм (спонтанный) |
Неоплазия гипофиза или надпочечников |
Различные породы, боксеры, пудели, таксы, терьеры |
6-12 лет |
Увеличение области живота, гепатомегалия, гипотрофия мышц, атрофия семенников |
Кальциноз кожи, тонкая кожа, выступающие поверхностные сосуды |
Дисбаланс половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками/ ”дерматоз, чувствительный к гормону роста” |
Патологический адренокортикальный стероидогенез вследствие дефицита ферментов надпочечников? |
Померанский шпиц, кеесхунд, пудель, чау-чау |
1-3 года |
Отсутствуют |
Отраснтание волос вновь в местах биопсии или других травм кожи |
Опухоль из клеток Сертоли (самцы) |
Гормонально-активная опухоль семенников |
Не отмечена |
Взрослые |
Семенниковая масса, не опустившиеся семенники, увеличение простаты, привлекательность для кобелей, гинекомастия, опустившийся препуций |
Отсутствуют |
Гиперэстрогенизм (самки) |
“Кисты” яичников или гормонально-активные неоплазии |
Не отмечена |
Взрослые |
Увеличенные соски и вульва, нерегулярный или затянувшийся эструс, или имевшая до этого место терапия эстрогеном? |
Отсутствуют |
Таблица 3.3 Атрофические заболевания волосяных фолликулов неизвестной или негормональной этиологии, проявляющаяся симметричной алопецией. Информация предназначена только как руководство, так как в некоторых случаях признаки могут отсутствовать.
Заболевание |
Патология |
Породная предрасположенность |
Возраст начала заболевания |
Клинические признаки (помимо кожных) |
Основные диагностические признаки |
Телогеновое выпадение волос |
Синхронное прекращение анагена, за которым следует линька и отрастание новых волос |
Отсутствует |
Различный |
Часто никаких. Предшествующее системное заболевание или физиологический стресс |
Быстрое спонтанное выздоровление, стрессовое событие за 1-3 месяца до этого. |
Сезонная алопеция боков |
Не известна. Связана с фотопериодом Опосредуется шишковидной железой – мелатонин? |
Боксеры, доберманы, эрдельтерьеры, шнауцеры |
1-12 лет (обычно между 2 и 6 годами) |
Отсутствуют |
Циклическое или сезонное проявление, исключить другие заболевания
|
Дерматоз чувствительный к эстрогену |
Не известна |
Не отмечена |
Взрослые |
Инфантильная вульва? Недержание мочи? |
Исключить другие болезни, ответ на терапию (уход) |
Дерматоз, чувствительный к тестостерону |
Не известна |
Не отмечена |
Взрослые |
Отсутствуют |
Исключить другие болезни, ответ на терапию (уход) |
Приобретенная очаговая алопеция (очаговое облысение) |
Не известна |
Таксы, манчестерский терьер, бостон терьер, уиппет |
6-12 месяцев |
Отсутствуют |
Гистопатология: минитиатюризация волосяных фолликулов |
Рис. 3.3 Диффузный гипотрихоз в области туловища у добермана с обесцвечивающей алопецией.
Рис. 3.4 Билатеральная симметричная алопеция с интенсивной гиперпигментацией в области задней поверхности бедер у чау-чау в возрасте 3 лет с дерматозом, чувствительным к гормону роста.
Таблица 3.4 Результаты лабораторных исследований у собак с симметричной алопецией, при эндокринопатиях. Информация предназначена только как руководство, так как в некоторых случаях признаки могут отсутствовать.
АКТГ – адренокортикотропный гормон, АлАТ – аланинаминотрансфераза, ЩФ_ щелочная фосфатаза, УД- удельный вес, ТЛ- тиролиберин, ТТГ – тиреотропный гормон, ИМВП – инфекция мочевыводящих путей
Заболевание |
Гематологческий анализ |
Биохимический анализ |
Анализ мочи |
Исследование гормонов |
Гипотиреоз |
Нормоцитарная нормохромная, арегенеративная анемия |
Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, Повышение АлАТ (слабое) Повышение ЩФ (слабое) |
Нормальный |
Низкая концентрация тироксина в сыворотке пре- и после-ТТ или ТЛ стимуляции и высокая концентрация ТТ |
Гиперадренокортицизм |
Сегментоядерная нейтрофилия, эозинофилия, лимфопения |
Повышены уровни ЩФ (часто очень сильно), повышено АлАТ, повышен холестерин, повышена глюкоза |
УВ < 1,015, ИМВП |
Неадекватная супрессия уровней кортизола после низких доз дексаметазона. Чрезвычайно повышены уровни кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ |
Гиперэстрогенизм |
Арегенеративная анемия, тромбоцитопения, миелоидная гиперплазия или гипоплазия |
Нормальный |
Нормальный |
Повышен базальный уровень эстрадиола |
Дисбаланс половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками – “Дерматоз, чувствительный к гормону роста” |
Нормальный |
Нормальный |
Нормальный |
Высокая концентрация прогестерона, вырабатываемого надпочечниками (андрогенов) в ответ на стимуляцию АКТГ |
Лабораторные исследования
В большинстве случаев симметричной алопеции для постановки точного диагноза требуется проведение лабораторных исследований.
Соскобы кожи и трихограмма
Микроскопическое исследование соскобов кожи на демодекоз вероятно показано при всех случаях алопеции у собак. У собак с невоспалительной симметричной алопецией микроскопическое исследование выдернутых волос (трихограмма) и образцов биопсии кожи может иметь большую диагностическую ценность. Дистрофические заболевания и нарушения меланоцитов часто характеризуются продукцией волос со структурными патологиями, которые могут быть выявлены при микроскопии. Например, большие массы меланина с искажением и переломом стержня волоса могут наблюдаться при обесцвечивающей алопеции и фолликулярной дисплазии черных волос (Miller, 1990a; Hargis et al., 1991). В качестве варианта наличие большого количества легко выдергиваемых волос с волосяными колбами предполагает остановку цикла роста волос в фазе телогена, что наблюдается при эндокринных заболеваниях.
Биопсия кожи
Биопсия кожи требуется для диагностики фолликулярных дистрофий и патологии клеток матрикса/меланоцитов. Биопсия также показана в случаях, при которых точный диагноз не может быть поставлен другими способами. В качестве основного правила, многочисленные образцы биоптатов должны быть получены с мест с наибольшей алопецией (Gross et al., 1992); образцы с пограничной зоны могут давать сомнительные результаты, так как в них могут присутствовать растущие волосы. Однако при очаговой алопеции, ассоциированной с инфильтрацией лимфоцитарными клетками, которые скапливаются вокруг матрикса волоса и кожных сосочков, основные гистопатологические признаки могут наблюдаться только в образцах, полученных с периферии поражения. Несколько атрофических заболеваний могут быть точно диагностированы только с помощью гистопатологического исследования кожи; при других обычно требуются данные клинических или лабораторных исследований. У редких особей могут присутствовать признаки, предполагающие одну определенную форму эндокринного заболевания, и находки могут позволить исключить заболевания, маскирующиеся под эндокринные. Гистопатологические изменения при заболеваниях волосяных фолликулов могут быть малозаметными, и может быть предпочтительней предоставить образцы биопсии ветеринарному патологу, специализирующемуся на заболеваниях кожи. Читатель отсылается к учебникам по дерматологии для более детального рассмотрения этого вопроса (Gross et al., 1992; Yager и Wilcock, 1994).
Биохимическое исследование
У собак с подозрением на эндокринные заболевания должны быть взяты пробы крови для гематологического и биохимического исследования и пробы мочи для проведения стандартных анализов. Биохимический анализ должен включать исследование общего белка, альбумина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, кальция, фосфатов, мочевины, креатинина, холестерина и глюкозы. Анализ мочи должен включать исследование по биохимической полоске, исследование осадка, измерение удельного веса и возможно бактериальное культивирование. Лабораторные находки могут подтвердить диагноз определенного эндокринного заболевания, после чего по показаниям могут быть проведены специальные гормональные исследования (Таблица 3.4).
Исследование гормонов
Специальные исследования многих важных гормонов доступны в коммерческих лабораториях. В целом, динамические пробы на эндокринную функцию более предпочтительны, так как концентрация основных гормонов имеет широкий диапазон колебаний в ответ как на физиологические, так и патологические факторы (Scott et al., 1995a).
Проведение проб, разработанных для оценки функциональной активности щитовидной железы и гипофиза/надпочечников, обязательно у собак с клиническими признаками и результатами лабораторных исследований, предполагающими гипотиреоз и гиперадренокортицизм; эти пробы описаны в главах 10 и 14. Функциональная активность щитовидной железы и гипофиза/надпочечников должна также постоянно оцениваться у собак, которые имеют атрофические фолликулярные заболевания без других анамнестических, клинических и лабораторных признаков эндокринных болезней, так как наиболее типичные признаки гипотиреоза и гиперадренокортицизма возникают не во всех случаях. У некоторых собак с гиперэстрогенизмом повышается базальная концентрация эстрадиола.
Был описан протокол оценки гормонов надпочечников до и после стимуляции адренокортикотропным гомоном (АКТГ) для собак с подозрением на наличие дисбаланса половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками, после того как гипотиреоз и гиперадренокортицизм исключены специальными исследованиями (Schmeitzel et al., 1995). Однако патогенез этого заболевания, или группы заболеваний, не ясен. Некоторые собаки вновь обрастают шерстью после кастрации или дополнительного введения метилтестостерона. Другие отвечают на дополнительное введение гормон роста, но в одном исследовании с померанскими шпицами, динамическая проба функции гормона роста показала отсутствие разницы в концентрации в крови как в группе здоровых, так и пораженных животных (Schmeitzel и Lothrop, 1990). Авторы предполагают, что патология синтеза стероидов надпочечниками связана с частичным дефицитом фермента, 21-гидроксилазы, что может объяснить повышенную концентрацию прогестерона и андрогена, которая наблюдается до и/или после стимуляции АКТГ у этих собак. Более того, Dunstan (1995) предположил, что это клиническое проявление может отражать локализованную патологию в метаболизме волосяных фолликулов, а не системный дефект, при котором ряд различных препаратов или поражений может стимулировать волосяные фолликулы восстановить свой нормальный цикл роста. Это, очевидно, остается областью, которая требует дальнейшего изучения. Нормальные показатели 17-гидроксипрогестерона до и после стимуляции АКТГ установлены лабораториями, расположенными в Объединенном Королевстве. В США может быть исследован более широкий спектр гормонов, но это очень дорого.
Лечение
Специфическое лечение доступно для большинства эндокринопатий, но не применимо у собак с фолликулярными дистрофиями или патологиями клеток матрикса/меланоцитов. В целом лечение собак с симметричной алопецией дополнительным введением гормонов без определенных показаний, базирующихся на лабораторных исследованиях, не рекомендуется. Лечение гипотиреоза и гиперадренокортицизма описано в главе 14 и 10.
Собаки с дисбалансом половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками, могут отвечать на кастрацию, введение метилтестостерона, митотана (лизодрена) или гормона роста (Schmeitzel et al., 1995). Кастрация интактных кобелей может быть первым лечением выбора. Кастрированным самцам можно назначить дополнительное введение метилпреднизолона в дозе 1 мг/кг через день (максимальная доза 30 мг) 3 месяца. Затем следует поддерживающая терапия каждую неделю. Однако потенциальными побочными эффектами могут быть изменения поведения, жирная себорея и заболевания печени (Schmeitzel et al., 1995). Митотан часто эффективен при лечении дисбаланса половых гормонов, вырабатываемых надпочечниками; первоначальная доза 15-25 мг/кг в день 5 дней. Затем следует поддерживающая доза 15-25 мг/кг каждые 7-14 дней (Schmeitzel и Parker, 1993; Schmeitzel et al., 1995). За этими собаками необходимо тщательно наблюдать на наличие признаков гипокортизолемии, гиперкалиемии и гипонатриемии, особенно во время начальных этапов терапии. Отрастание волос часто наблюдается в течение 4-12 недель. Хотя некоторые собаки отвечают удовлетворительным ростом волоса на дополнительное введение гормона роста, этот гормон потенциально диабетогенный и дорогой.
Ответ на пробную терапию необходим, чтобы поставить диагноз на дерматоз чувствительный как к эстрогену, так и тестостерону. Дополнительное введение этих гормонов потенциально опасно, и они должны использоваться только в случаях, в которых более часто встречаемые эндокринные заболевания точно исключены. Некоторые владельцы предпочитают, чтобы у собаки оставалась алопеция, после того как клиницист объяснит возможные побочные эффекты дополнительного введения этих гормонов. Собаки с неоплазией гонад без признаков метастазов должны быть стерилизованы. На сегодня отсутствует терапия сезонной алопеции в области туловища; однако в неопубликованном исследовании Paradis (1995) отмечено, что следующий ожидаемый эпизод алопеции был предотвращен дополнительным введением мелатонина у всех девяти подвергнутых лечению собак. Дополнительное введение гормонов щитовидной железы, половых гормонов и гормона роста не рационально при сезонной алопеции в области туловища (Curtis et al., 1996).
Лечение собак с фолликулярными дистрофиями и патологиями клеток матрикса/меланоцитов только паллиативное. Любая вторичная пиодермия должна лечиться антибиотиками, эффективными против Staphylococcus intermedius, такими как линкомицин или цефалексин. Местная терапии с помощью шампуней может помочь собакам с поражениями, характеризующимися образованием чешуек, и как дополнительная терапия при поверхностной пиодермии.
Заключение
Эндокринопатии, особенно гипотиреоз, гиперадренокортицизм и дисбаланс половых гормонов часто проявляются невоспалительной симметричной алопецией. Однако другие атрофические и дистрофические заболевания волосяных фолликулов могут маскироваться под гормональные нарушения. Для того чтобы в этих случаях поставить диагноз, необходим тщательный анализ анамнестических и клинических данных, при дополнительных лабораторных исследованиях. Прогноз отрастания волоса при симметричной алопеции, вызванной эндокринными заболеваниями, часто удовлетворительный при специальной терапии, тогда как у собак с фолликулярными дистрофиями или патологиями клеток матрикса/меланоцитов можно ожидать постоянную алопецию. Терапевтические опыты с применением гормональной терапии показаны, если только случай не изучен полностью.
Литература
Глава четвертая
Неконтролируемые больные диабетом животные
Питер А. Грейем
Введение
Большинство больных диабетом собак и кошек могут быть стабилизированы и вылечены без особых трудностей, но иногда встречаются индивидуумы, или фазы в индивидуальной терапии, которые можно описать как “трудно управляемые” или “неконтролируемые”. Момент, когда больные диабетом животные описываются как неконтролируемые, может зависеть от ожиданий обслуживающих ветеринарных врачей. Ожидание, что контроль диабета предполагает поддержание уровня глюкозы в крови в пределах 5-10 ммоль/л в течение 24 часов при однократном введении инсулина в день, нереально. Если выбрана более приемлемая цель контроля клинических признаков, будет достигнуто более успешное лечение. Строгий контроль концентрации глюкозы в крови необходим при лечении диабета у человека, если хотят исключить длительные осложнения диабета. У собак и кошек с диабетом такой частый контроль концентрации глюкозы в крови не является необходимым.
До того как определить, как исследовать и лечить неконтролируемых больных диабетом животных, необходимо выявить природу проблемы. При неконтролируемом диабете имеется два возможных проявления. Либо у животного наблюдается сильное колебание потребности в инсулине (периоды гипогликемии перемежаются периодами полиурии и полидипсии), либо имеется стойкая, необычно высокая, потребность в инсулине, часто определяемая как > 2ИЕ/кг/инъекцию. Можно ожидать, что у большинства собак уровень глюкозы стабилизуется при дозе инсулина в пределах 1,0 МЕ/кг или меньше при двухразовом введении и 1,0-1,5 МЕ/кг при введении один раз в день. Схема лечения кошек сходна.
Имеется четыре возможных причины колебания или высокой потребности в инсулине у неконтролируемых больных диабетом животных:
Инсулин: Истек срок годности, препарат нагревали, замораживали, сильно встряхивали, вызывает аллергию у реципиента, из-за вида происхождения, ограниченная продолжительность действия или плохая абсорбция.
Введение: Техника инъекции, неправильное использование шприцов, неподходящий тип шприцов (должны быть шприцы на 40 или 100 МЕ/мл) и место введения.
Лечение: Доза и частота введения инсулина, постоянство и правильность физической нагрузки и режима кормления, ошибочное введение многих доз в домашних условиях, когда более чем одним человек, ответственен за введение препарата, правильность стратегии мониторинга (время дня, глюкоза в крови или моче), влияние стресса содержание на глюкозы в крови, размер возрастания/убывания дозы, когда требуются изменения, и одновременное использование диабетогенных препаратов (глюкокортикоидов, прогестеронов).
Внутренние причины: Стресс, метэструс, гиперадренокортицизм, гипотиреоз, спонтанная ремиссия/фаза “медового месяца”, азотемия, сепсис, ожирение, панкреатит, акромегалия, цирроз, глюкагонома, феохромоцитома, не эндокринная неоплазия и гипертриглицеридемия.
Инсулин
Инсулин – это пептидный гормон, который может повреждаться или денатурироваться под воздействием тепла или холода или при интенсивном или сильном встряхивании. При длительном хранении флаконы с инсулином должны храниться на холоде, но необходимо проявлять осторожность, чтобы не хранить флакон в месте, где он может быть заморожен. Хранение открытого флакона при комнатной температуре допустимо, если инсулин используют в течение 4-6 недель после вскрытия, и он не будет подвергнут перепадам температуры. Инъекции инсулина, хранящегося при комнатной температуре, могут переноситься животными лучше, чем инъекции холодного инсулина. Инсулиновые мешочки с замороженными гелевыми пакетами или без них, могут быть использованы, чтобы сохранять инсулин в прохладе во время путешествия. Если препараты инсулина разводят, чтобы сделать возможным более точное дозирование у кошек и маленьких собак, допустимо использовать специальный растворитель для инсулина, воду для инъекций или солевой раствор, но разбавленный препарат должен использоваться в этот же день, так как он может разрушаться при хранении.
Препараты инсулина бывают свиного, бычьего или рекомбинированного человеческого типа, и между видами встречаются вариации в строении инсулина (Smith, 1966; Hallden et al., 1986). Свиной инсулин имеет сходство в строении с инсулином собак, человеческий инсулин отличается от собачьего одной аминокислотой, а бычий двумя. По сравнению с инсулином кошек, бычий инсулин отличается на одну аминокислоту, свиной на три, а человеческий на четыре. Поэтому свиной инсулин является менее антигенным для собак, а для кошек – бычий. Однако антигенность не обязательно является недостатком. Умеренный титр анти-инсулиновых антител помогает увеличить продолжительность действия инсулина, что является терапевтически полезным свойством во многих случаях. В редких случаях, когда образуется высокий титр анти-инсулиновых антител, потребности в инсулине становятся стойко высокими и может быть долгий выход из гипогликемии, так как инсулин длительно высвобождается из комплексов инсулин-антитело (Bolli et al., 1984). Если подозревается выработка значительного количества анти-инсулиновых антител, то смена на доступный менее антигенный инсулин должна уменьшить потребности в инсулине в течение нескольких недель. Так как это редкая причина резистентности к инсулину, и из-за прерывания, вызванного сменой препарата, такой курс должен быть предпринят только после исследования более часто встречаемых проблем. Возможно, удастся найти медицинскую лабораторию, в которой могут быть измерены уровни антител к различным видам инсулина. Однако это, по-видимому, становиться менее достижимо, так как увеличивается использование препаратов рекомбинированного человеческого инсулина при лечении сахарного диабета у человека.
Препараты инсулина с неподходяще короткой продолжительностью действия могут быть ассоциированы с гипергликемией и с возвращением клинических признаков в поздний период между введениями препарата; в зависимости от установленного дозированного режима, это может вызывать развитие гипергликемии, обусловленной инсулином (феномен Самоги), усугубляя клиническую картину (см. главу 12). Короткая продолжительность действия инсулина может проявляться как постоянная высокая потребность в инсулине, а индуцирование затянувшегося феномена Сомоги может вызывать признаки сильного колебания потребности в инсулине, с днями когда вслед за гипогликемией следует несколько дней видимого повышения потребности в инсулине, когда концентрация его антагонистов все еще высокая (Feldman и Nelson; 1996). Построение 12-24 часовой кривой глюкозы крови поможет определить короткую продолжительность действия инсулина и гипергликемию, развившуюся под влиянием инсулина. Но, чтобы определить феномен Самоги, необходимо построить кривую глюкозы крови до и через определенное количество дней после 25-30 % уменьшения дозы инсулина, или отследить клинические признаки или потребление воды через такой же промежуток времени.
У некоторых животных препараты инсулина пролонгированного действия, протамин-цинк-инсулин (ПЦИ) и ультраленте (кристаллинкцинковая суспензия), могут недостаточно всасываться при подкожном введении, создавая ощущение повышенной потребности в инсулине (Broussard и Peterson, 1994). Серийное измерение концентрации инсулина в сыворотке после инъекций может помочь в фиксировании этого феномена, но анализы на инсулин дорогие, а терапевтические концентрации инсулина для собак и кошек точно не определены. Обычно намного проще сменить препарат на инсулин средней продолжительности действия, такой как ленте, если необходимо вводить его два раза в день, и следить за эффектом.
Назначение инсулина
Вначале при любом обследовании трудноподдающихся лечению больных диабетом животных необходима уверенность, что успешно вводятся соответствующие дозы инсулина. Если обучение клиента адекватное в начале терапии и применяются соответствующие шприцы, тогда проблемы, обусловленные введением инсулина должны встречаться редко. Путаницу с международными единицами (МЕ), миллилитрами (мл) и делениями миллилитра можно избежать, если постоянно использовать один тип шприцов. Тип шприца (40 или 100 МЕ/мл) должен подбираться соответственно с препаратом инсулина. Если имеются какие-либо сомнения относительно техники введения, владельца следует попросить продемонстрировать схему проведения инъекций в присутствии ветеринарного специалиста или медсестры, используя, если необходимо, стерильный раствор.
Препарат, инъецируемый в области больших, недостаточно кровоснабжаемых подкожных жировых отложений может труднее всасываться, чем при инъекции в места с меньшим содержания жира или места, где имеется повышенное мышечное движение, например, в области грудной стенки.
Лечение
Как диета, так и физические нагрузки могут оказывать сильное влияние на содержание глюкозы в крови у больных диабетом животных. Постоянный перекорм или кормление кормами с высоким содержанием растворимых углеводов (полусухие корма) могут вызывать постоянно высокие потребности в инсулине. Отсутствие кормления рационом постоянным по объему, составу и разное время кормления могут вызывать колебания потребности в инсулине. Также, сильные изменения в уровне физической нагрузки могут приводить к колебаниям в потребности в инсулине. Например, визиты других членов семьи часто приводят к повышению уровня физических нагрузок, из-за игр или семейных прогулок. Влияние физических нагрузок менее важно при лечении больных диабетом кошек.
Семейные ветеринарные врачи, лечившие больных диабетом собак маленьких пород, впервые столкнувшись с больным диабетом ротвейлером, могут посчитать, что доза инсулина в 50 МЕ один раз в день, требующаяся для контроля состояния, очень большая, хотя она составляет приблизительно 1.0 МЕ/кг. Также время или метод мониторинга диабета может приводить к неадекватному диагнозу. Например, уровень глюкозы в крови, как правило, повышается выше 10 ммоль/л 24 часа после инъекции собакам инсулина со средней продолжительностью действия один раз в день, но это не обязательно означает, что накануне они недостаточно контролировались. Что еще хуже, это непонимание может приводить к более серьезным проблемам, таким как гипогликемии и гипергликемии, обусловленным введением инсулина, если повысить дозы. Высокое повышение дозы инсулина (> 20 %) повышает вероятность возникновения гипергликемии, обусловленной введением инсулина, и, особенно в сочетании с соответственно большим снижением дозы, может вызывать большую путаницу, когда ретроспективно просматриваются записи, чтобы определить причину высокой вариабельной потребности в препарате.
В период стабилизации диабета может потребоваться несколько дней, чтобы установить постоянный ответ на новую дозу инсулина. Стратегия ежедневного подбора дозы обладает преимуществом более короткого времени стабилизации (особенно важно, если животное госпитализировано) и раннего распознавания нечувствительности к инсулину. Однако время задержки ответа означает, что период стабилизации займет 3-4-дневный период ежедневного наблюдения за стойким ответом глюкозы на “финальную” дозу до того как животное будет считаться стабильным. Назначение больших дневных доз (> 20 %) и/или отсутствие наблюдения за стойким ответом до окончания стратегии стабилизации может вызывать тяжелые признаки диабетической нестабильности с колеблющейся потребностью в инсулине.
Эндогенные причины недостаточного диабетического контроля
Эндогенные причины недостаточного диабетического контроля обычно ассоциированы с повышенной потребностью в инсулине (цирроз печени может приводить к пониженной потребности). Если повышенная потребность постоянная или колеблется, то это зависит от динамической природы сопутствующего заболевания. Например, повышение в потребности, ассоциированной с бактериальной инфекцией или сепсисом, может колебаться, так как заболевание развивается и идет на убыль или разрешается, а повышенные потребности, ассоциированные с гиперадренокортицизмом, скорей всего будут стойкими. Иногда возникает спонтанная ремиссия сахарного диабета, особенно у кошек, у которых наблюдался избыточный вес или получавших диабетогенное лечение, и у сук, у которых развился диабет, в связи с метэструсом. В начале курса лечения потребности в инсулине также иногда могут уменьшаться или исчезать и опять повышаться через несколько недель или месяцев аналогично часто встречаемой фазе “медового месяца” при 1 типе сахарного диабета у человека. Животные, у которых уже наблюдался диабет, имеют повышенный риск повторного развития диабета, особенно после стресса или болезни, и владельцев необходимо проинформировать о клинических признаках, на которые следует обращать внимание.
Гиперадренокортицизм
Гиперадренокортицизм часто встречается в сочетании с сахарным диабетом у собак. Приблизительно 20 % собак, больных диабетом, лечившихся в Университете Глазго в течение 5 лет с 1989 по 1994 года, имели сопутствующее заболевание гиперадренокортицизмом (Graham, 1995). У кошек, больных диабетом гиперадренокортицизм встречается гораздо реже, чем у собак. Необходимо следовать протоколам диагностического исследования, описанным в главах 10, 29 и 34, но необходимо проявлять осторожность при интерпретации результатов проб функциональной активности надпочечников, когда имеется трудно контролируемый сахарный диабет. Диагноз должен быть поставлен на основании клинических признаков и данных анамнеза в добавление к результатам лабораторных исследований. Ложно положительные результаты на гиперадренокортицизм часто встречаются у трудно регулируемых больных диабетом собак или собак, которым этот диагноз только поставили. Это связано с хронической метаболически стрессовой природой сахарного диабета и соответственно гиперактивностью гипофизарно-надпочечниковой системы.
Кортизол является антагонистом инсулина, поэтому у больных диабетом животных с гиперадренокортицизмом будет наблюдаться повышенная потребность в инсулине (Peterson et al., 1981; Blaxter и Gruffydd-Jones, 1990). У некоторых животных может сохраняться способность к выработке инсулина, но после того как появился клинически выраженный сахарный диабет, обычно требуется проведение инсулинотерапии. Если возникает дальнейшее снижение выработки эндогенного инсулина, тогда наблюдается повышенная потребность в экзогенном инсулине. Когда признаки гиперадренокортицизма и сахарного диабета присутствуют одновременно скорей всего, что гиперадренокортицизм вызывает развитие диабетического состояния, или, по крайней мере, ответственен, за его развитие.
Устранение источника антагонистов инсулина вызывает стойкое уменьшение потребности в инсулине, повышая риск развития опасной для жизни гипогликемии, если за уровнем глюкозы в крови или моче тщательно не следить (Blaxter и Gruffydd-Jones, 1990). Если для лечения гиперадренокортицизма был выбран путь адреналэктомии, то после операции инсулин необходимо отменить или сильно снизить его дозу в зависимости от содержания глюкозы в крови или концентрации эндогенного инсулина в сыворотке крови до операции. Для измерения уровня эндогенного инсулина в сыворотке крови, экзогенный инсулин не вводят в течение 24 -30 часов. Это должно быть проведено на первых этапах диагностики, а не в дни непосредственно предшествующие операции.
Из-за возможности спровоцировать катострофическое уменьшение потребности в инсулине и гипогликемию, для начала рекомендована терапия низкими дозами митотана (25 мг/кг вместо 50 мг/кг) и преднизолоном (0,4 мг/кг) (Peterson et al., 1981). Однако тщательный диабетический мониторинг и назначение дозы инсулина может позволить установлению более обычной дозы 50 мг/кг. Во время поддерживающей фазы терапии, могут быть отмечены различные потребности в инсулине в период между введениями митотана один раз в неделю, и поэтому дозированный прием через день или два раза в неделю могут быть более подходящими. Необходимо добиться значительного угнетения функции надпочечников (после контроля стимулирующей пробой с АКТГ, содержание кортизола должно составлять < 100-130 нмоль/л), чтобы установить стабильную потребность в инсулине. Альтернативный адренокортиколитический протокол (Rijnberk и Belshaw, 1988), который способствует абляции надпочечников, является особенно приемлемым для использования у собак, у которых одновременно протекает сахарный диабет, но у автора отсутствует опыт его использования.
В одном исследовании собаки с одновременно протекающими призаками сахарного диабета и гиперадренокортицизма имели средний интервал выживания около 1года, по сравнению с 2,96 годами у собак только с признаками сахарного диабета (Graham и Nash, 1995). Однако эта разница может быть частично обусловлена тем, что на время диагностики возраст собак с признаками гиперадренокортицизма был намного старше (10, 16 лет в отличие от 8,14 лет у собак с диабетом).
Гипо- и гипертиреоз
Как и у собак, так и у кошек с сахарным диабетом, гипотиреоз может быть ассоциирован с повышенной потребностью в инсулине (Hoening и Ferguson, 1992; Ford et al., 1993). Тироксин (Т4) обладает инсулинантагонистическим действием, но механизм инсулиновой резистентности у собак с гипотиреозом до конца не ясен. Диагностика этих заболевания проводиться согласно протоколу, описанному в главах 14, 15 и 34, но необходимо проявлять осторожность, чтобы учитывать возможный супрессивный эффект сахарного диабета на уровень Т4 в сыворотке крови. Динамические пробы, такие как проба с тиреотропным гормоном (ТТГ), супрессивная проба трийодтиронином (Т3) или множественные повторяющиеся основные исследования (включая измерение ТТГ собак), должны проводиться до того как поставить точный диагноз. Стандартная терапия для этих заболеваний применима к животным с сопутствующим сахарным диабетом, но необходимо тщательно следить за потребностью в инсулине после проведенной терапии. Уменьшение потребности в инсулине, наблюдаемая у собак, с введением Т4, часто менее сильное, чем которая наблюдается вслед за терапией других случаев инсулиновой резистентности.
Азотемия или сепсис
Азотемия и бактериальные инфекции могут приводить к инсулиновой резистентности, опосредуемой за счет повышения уровня глюкагона и возможно кортизола (Ihle и Nelson, 1991; McGuinness, 1994). Колеблется ли повышение потребности в инсулине или остается неизменной, зависит от течения нижележащего заболевания.
Неоплазия эндокринных органов
Акромегалия, хотя и редко, является одной из наиболее часто встречаемых форм неоплазии эндокринных органов, ассоциированных со стойкой инсулиновой резистентностью у больных диабетом кошек наряду с гипертиреозом (Peterson et al., 1990). Акромегалия также отмечена у собак, но обычно ассоциирована со стимуляцией гормона роста (ГР) эндогенными или экзогенными прогестеронами (Eigenmann и Venker-van Haagen, 1981). Диагностика базируется на измерении инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у животных, демонстрирующих соответствующие клинические признаки (см. главу 28). Анализ на ГР также можно использовать для диагностики, если он доступен. На факультете ветеринарной медицины в Университете Утрехт в Нидерландах имеются доступные наборы для анализа ГР собак и кошек. Повышенные уровни могут быть обнаружены у сук в состоянии метэстурса и животных, у которых наблюдались признаки хронической гипогликемии, вследствие передозировки инсулина, после того как секреция ГР стала составляющей длительного ответа на гипогликемию (Bolli et al., 1984).
Феохромоцитома отмечена как у собак (Gilson et al., 1994), так и кошек, а глюкагонома отмечена у собак (Gross et al., 1990). В обоих случаях вероятен сахарный диабет со стойкой высокой потребностью в инсулине. У человека глюкагонома ассоциируется с развитием гепатокожного синдрома. Этот синдром наблюдается у больных диабетом собак как тяжелая чешуйчатая дерматопатия, поражающая область дистальных отделов конечностей, морды и область промежности, часто в сочетании с циррозом печени.
Панкреатит
Наличие панкреатита может быть ассоциировано как с постоянно повышенными, так и колеблющимися потребностями в инсулине. Собаки, которым недавно поставили диагноз диабет, иногда имеют в анамнезе сопутствующий панкреатит, и потребность в инсулине может исчезнуть, когда патология разрешиться. Это, вероятно, обусловлено степенью восстановления поджелудочной железы и/или снижением уровня стрессовых гормонов. В случаях хронического несильного панкреатита или в период выздоровления, в анамнезе могут быть данные о недостаточном контроле, переменном аппетите, колеблющейся и/или высокой потребности в инсулине. К сожалению, эти случаи часто трудно диагностировать, из-за неудовлетворительной диагностической результативности измерений уровня амилазы и липазы в крови; они часто неадекватно отвечают на лечение.
Ожирение
Ожирение влияет на количество инсулиновых рецепторов и их сродство, и играет значимую роль в патогенезе сахарного диабета II типа у человека. Некоторые тучные больные диабетом кошки выздоравливали от болезни вслед за ограничением рациона и снижением веса. Ограничение рациона у кошек, страдающих ожирением, должно быть постепенным, чтобы исключить липидоз печени. Все больные диабетом животные с ожирением получают пользу от некоторой степени снижения веса, даже если их потребности в инсулине не являются слишком высокими.
Цирроз
Наличие цирроза у больных диабетом собак способствует возникновению либо постоянно высокой потребности или колеблющейся низкой потребности в инсулине. Это зависит от характерной неспособности метаболизировать и выводить инсулин и глюкогон из системы кровообращения. Измерение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови часто имеет ограниченную ценность при диагностике заболеваний печени у больных диабетом собак. Контролируемые больные диабетом собаки могут иметь повышенные уровни ферментов, а животные с прогрессирующим циррозом могут иметь нормальные или пониженные уровни ферментов. Концентрация желчных кислот до и после приема корма является полезным индикатором, так как данная концентрация будет в пределах нормы или только слегка повышенной у хорошо контролируемых больных диабетом животных. Определение уровня аммиака в плазме необходимо у животных, имеющих неврологические признаки, которые не ассоциированы с гипогликемией.
Исследование
1 этап
Сбор информации. Сюда входит:
Общие сведения и анамнез – в особенности использование диабетогенных средств, наличие в анамнезе овариогистерэктомии. Общие сведения о пациенте помогут оценить относительную вероятность нижележащих заболеваний. Например, у больной диабетом собаки с резистентностью к инсулину, в возрасте 3 лет более вероятно развитие гипотиреоза, чем гиперадренокортицизма.
По мнению владельца, степень терапевтического успеха.
Клинический осмотр.
Дневник диабетического больного, в котором фиксируются дозы инсулина, дневное потребление воды, результаты анализов содержания глюкозы в моче и крови и другие комментарии, например, уровень аппетита.
Лабораторные показатели диабетического контроля, такие как уровень фруктозамина.
2 этап
Принять меры, чтобы устранить недочеты, выявленные на 1 этапе. Например, замещение неподходящих доз инсулина, еще раз объяснить владельцам относительно постоянства диеты и физических нагрузок, изменение времени стратегии мониторинга глюкозы.
3 этап
Если проблема остается, постройте кривую содержания уровня глюкозы в крови. Для чего забор крови для исследования проводят в течение 12-24 часов с интервалом 2 ч (рис. 4.1).
Убедитесь, что пробы крови для мониторинга глюкозы берутся из одного места в определенное время дня (лучше всего ближе к убывающей концентрации).
Определите продолжительность эффекта приема инсулина – продолжительность эффекта < 16 часов при однократном введении инсулина указывает на необходимость вводить его два раза в день, когда имеется слабый клинический ответ; поэтому уменьшайте дозу постепенно и повторно стабилизируйте состояние.
Не присутствует ли гипергликемия, обусловленная введением инсулина (феномен Сомоги)? Если уровень глюкозы снизился ниже 3,5 ммоль/л, а затем поднялся выше 15 ммоль/л в течение одного межинъекционного периода, тогда вероятно наличие гипергликемии, обусловленной введением инсулина. Снизьте дозу инсулина на 25-30 % и отследите клинический эффект или повторите серийный анализ на содержание глюкозы.
Небольшое уменьшение концентрации глюкозы вслед за инъекцией “нормальной” или высокой дозы инсулина (> 2 МЕ/кг) указывает на наличие резистенстности к инсулину, которая может быть обусловлена сопутствующими нарушениями. Дефектный инсулин, затянувшийся феномен Сомоги (то есть с прошедшего дня), сильный стресс, вызванный госпитализацией или взятием анализа, или недостаточное всасывание инсулина также будут немного оказывать влияние на кривую содержания уровня глюкозы в крови или не будут оказывать такого влияния. Чтобы определить недостаточное всасывание протамин-цинк-инсулина или инсулина- ультраленте, замените их на инсулин-ленте, вводите его два раза в день и отследите клинический эффект или повторите серийный анализ на глюкозу.
4 этап
Если подозревается наличие сопутствующего заболевания, тогда должно быть начато исследование, соответствующее общим сведениям о животном, его анамнезу и клиническим признакам. Сюда должно входить: определение биохимического и гематологического анализа крови. Это помогает определить скрытый сепсис или нарушение функции почек или печени и, возможно, гиперадренокортицизм или гипотиреоз. Анализ мочи помогает выявить наличие инфекции в мочевыводящем тракте или дисфункцию почек.
Специальные исследования на подозреваемые нарушения включают следующее:
Стимуляцию АКТГ, супрессивную пробу низкими дозами дексаметазона, соотношение кортизол/креатинина в моче, ультрасонографию, компьютерную томографию.
Определение уровня аммиака, желчных кислот в сыворотке крови до и после приема корма.
Определение уровня общего Т4, свободного Т4 путем диализа, ТТГс, стимуляция ТТГ или тиролиберином (ТЛ), супрессия Т3.
Определение уровня прогестерона, ИПФР -1 или ГР в сыворотке крови.
Определение уровня амилазы, липазы и концентрации трипсиноподобной иммунореактивности и/или ультрасонография живота.
Анализ на наличие анти-инсулиновых антител или тест лечением минимально антигенным инсулином – свиным у собак и бычьим у кошек.
Измерение уровня катехоламинов моче, глюкогона в сыворотке крови (доступна ограниченная информация, касающаяся ценности исследований или референтных величин).
В некоторых случаях не удается отыскать причины резистенстности или колебания потребности в инсулине и требуется симптоматическая терапия до тех пор, пока не будет собрано больше доказательств, относительно определенной проблемы. Колебания в потребности должны сопровождаться частой сменой дозы, установленной тщательным мониторингом уровня концентрации глюкозы в крови или моче. У животных с высокой потребностью в инсулине требуется продолжать вводить высокие дозы инсулина. Отсутствует максимальная или опасная доза инсулина, которая применима ко всем животным. Если животному постоянно требуется подкожное введение инсулина в дозе 4 МЕ/кг, чтобы контролировать его клинические признаки, а нижележащая проблема не может быть установлена, тогда такая доза безопасна для этого животного. Однако она может быть летальной дозой для нормальной собаки.
Рис. 4.1 Пример 24-часовой кривой уровня глюкозы в крови, после введения инсулина среднего действия один раз в день и при двух поделенных поровну кормлениях (через 0 и 6 часов).
По вертикали – концентрация глюкозы в плазме крови (моль/л)
По горизонтали – часы после инъекции
Зеленая линия – Хорошая кривая содержания глюкозы при введении инсулина среднего действия один раз в день.
Красная линия – Плохой ответ. Недостаточное введение инсулина или нечувствительность к инсулину, если животное получает высокую дозу. К причинам относят гормональный антагонизм, включая затянувшийся феномен Сомоги, плохое всасывание инсулина и инактивированный или просроченный инсулин. Антагонизм к инсулину, связанный со стрессом, также должен быть учтен, особенно у госпитализированных кошек.
Черная линия – Короткая продолжительность действия инсулина. Доза инсулина соответствующая, так как снижение уровня глюкозы является целью терапии. Двухразовое введение или введение инсулина пролонгированного действия будут наиболее подходящими для этой собаки. Повышение пропорции дневного количества корма в первое кормление и увеличение дозы инсулина должны быть поздней альтернативой, которая может улучшить кривую.
Синяя линия – Феномен Сомоги (гипергликемия, обусловленная введением инсулина). Значительная гипогликемия в раннем периоде дня вызывает компенсаторный механизм противоположный действию инсулина. Если концентрация антагонистических гормонов остается высокой ко времени следующего введения препарата, тогда может наблюдаться сбивающая с толку картина сильного колебания в эффекте дозы инсулина.
Серая линия – Желаемая концентрация глюкозы (3,5- 7,5 ммоль/л)
Литература.
Глава пятая
Пожилые кошки с потерей массы тела
Кармел Т. Муни
Введение
Потеря массы тела часто встречается у пожилых кошек, и во многих случаях именно это вызывает беспокойство у владельца. Другие клинические признаки, такие как полиурия/полидипсия, летаргия, рвота или диарея могут быть не так заметны для владельцев кошек, как для владельцев собак. Кошки часто могут свободно выходить на улицу, могут жить в домах, где содержится несколько кошек и иметь уникальную способность приспосабливаться и сохранять энергию, чтобы справиться с потребностями серьезного заболевания.
Потеря массы тела обычно становится заметной, если потеряно более чем 10 % массы тела, и прогрессирует до истощения, если потеряно более чем 20 % массы тела. Истощение, характеризующееся выступающим скелетом, вызывается тяжелым недокормом, приводящим к катаболизму белков и жира тела (рис. 5.1). Кахексия – это конечная стадия потери массы тела и истощения. Независимо от нижележащей причины, кахексия ассоциируется с сильной слабостью, угнетением и анорексией.
Как и со многими клиническими проявлениями, системный подход помогает поставить диагноз. Сюда входит сбор подробного анамнеза, проведение тщательного физикального осмотра и соответствующих диагностических исследований. В случаях, когда потеря массы тела является единственным видимым признаком, исключение наиболее часто встречаемых причин может быть необходимо до того как приступать к проведению специальных диагностических исследований редко встречаемого заболевания.
Рис. 5.1 Сильная потеря массы тела у сиамской кошки в возрасте 14 лет. Кошка весила 1,9 кг и имела в анамнезе продолжительную потерю веса. Первоначально у нее наблюдалась полифагия, сменившаяся анарексией. Возможными диагнозами были гипертиреоз, экзокринная недостаточность поджелудочной железы и печеночная недостаточность.
Анамнез
Подробный анамнез должен содержать информацию о типе рациона, аппетите, продолжительности потери массы тела. Кошки могут не переносить резкую смену корма, а тип корма должен соответствовать пожилым животным. Имеется значительное снижение в функции пищеварения, по мере того как кошки стареют, и, при условии, что ожирение не является осложняющей проблемой, предпочтителен высоко усвояемый высокоэнергетический рацион (Harper, 1996). Неповрежденный нюх также очень важен для сохранения приема корма, и его отсутствие может приводить к анорексии. Дифференцирование потери массы тела при повышенном/нормальном или уменьшенном аппетите очень важна, так как с каждой категорией ассоциированы определенные болезни. Кроме того, важно определить, хочет ли кошка есть, но не может захватить корм, переживать или проглотить. Много нарушений, например, гипертиреоз, ассоциированы с постепенной и незаметной потерей массы тела в течение месяцев, тогда как быстрая потеря массы тела в течение нескольких недель обычно указывает на более тяжелый болезненный процесс, такой как неоплазия. Когда потеря массы тела происходит быстро, ее необходимо отличать от потери массы тела, ассоциированной с обезвоживанием. Исследование кожной складки не имеет ценности, так как потеря эластичности ассоциирована со старением, и поэтому должны использоваться другие критерии, например, вид слизистых оболочек.
Если возможно, должна быть собрана более подробная информация о рвоте/диарее, полиурии/полидипсии и других изменениях в поведении. Помимо этого, очень важны подробности о применяемых в настоящее время препаратах, так как многие из них, например, дигоксин, цитотоксические средства, могут вызывать тошноту и анорексию. Кошки, по-видимому, менее приспособлены к переменам окружающей обстановки, чем собаки, и поэтому важно выявить, не было ли каких-либо изменений в доме или членах семьи или не появилось ли в доме новое животное.
Физикальный осмотр
Тщательный физикальный осмотр очень важен при исследовании причины потери массы тела. Особое внимание должно быть уделено рту, так как заболевания зубов, стоматиты, гингивиты и опухоли рта являются значительными причинами заболевания у пожилых животных. Пальпация на наличие зоба становиться стандартной процедурой при физикальном осмотре кошек старше 6 лет, из-за частоты, с которой возникает гипертиреоз у этой популяции животных. Необходимо провести аускультацию грудной стенки, чтобы выявить нарушения частоты сердечных сокращений, ритма и слышимости, любые шумы в сердце и патологические шумы в легких. Живот должен быть тщательно пропальпирован на наличие необычных новообразований, органомегалии, утолщения кишечника и патологического размера и формы почек.
Диагностика
Определенный диагноз может быть поставлен просто на основе детального анамнеза и клинического осмотра, а позднее подтвержден проведением селективных диагностических исследований. Однако во многих случаях точный диагноз установить не удается. Кроме того, так как старение ассоциировано с прогрессивной и необратимой потерей резерва органов, регенеративных свойств и приспособляемости одно заболевание может ускорять нарушение некоторого количества явно не связанных систем органов. Таким образом, обычно показаны скрининговые лабораторные исследования, включающие: анализ мочи, анализ крови, и биохимию (определение уровня общего белка, альбуминов, электролитов, печеночных ферментов, мочевины, креатинина и глюкозы). Также желательно определять содержание уровня циркулирующего тироксина (Т4), так как оно помогает в диагностике гипертиреоза. Помимо этого, уровень содержания общего Т4 в сыворотке крови обратно пропорционален смертности, и его определение является полезным прогностическим признаком у больных кошек (Mooney et al., 1996) (рис. 5.2). Исследование на наличие вирусов очень важно, особенно на наличие вируса иммунодефицита кошек (FIV), который вызывает наибольшее количество проблем у пожилых кошек. В случаях, когда клинические и скрининговые лабораторные признаки ничем не примечательны, рентгеновское и/или ультрасонографическое обследование грудной и брюшной полости может выявить признаки скрытых заболеваний.
Рис. 5.2 Взаимосвязь смертности с содержанием в сыворотке крови общего тироксина (Т4) у 107 кошек с различными нетиреоидными заболеваниями. Количество кошек, которые умерли или были усыплены отображено в круглых скобках.
По вертикали – смертность (%)
По горизонтали – содержание общего Т4 в сыворотке крови (нмоль/л).
Болезни, ассоциированные с полифагией
Из анамнеза важно установить, не наблюдается ли у животного повышенный аппетит наряду с потерей массы тела, так как он ассоциируется с меньшим количеством дифференциальных диагнозов, чем анорексия. Полифагия, ассоциированная с потерей массы тела, возникает при нарушениях, которые приводят либо к отрицательному балансу питательных веществ, из-за избыточной метаболической потребности, либо к катаболическому статусу, из-за нарушения усвоения или утилизации питательных веществ. Возможные диагнозы представлены на рис. 5.3. К этой категории относят в основном эндокринные нарушения.
Рис. 5.3 Упрощенное исследование потери веса с полифагией или анорексией у пожилых кошек.
Потеря массы тела
П овышенный/нормальный Анорексия
Аппетит
Рацион Рацион
Исключить наличие плохого качества корма Неспособность найти корм
несоответствующий рацион оценить нюх
Невкусный корм
Гипертиреоз Стресс, обусловленный факторами
внешней
среды
Повышение уровня печеночных ферментов Исключить изменения в жизни повышение уровня общего Т4 в сыворотке крови
Сахарный диабет Имеется интерес к корму, но
С
лабая
анемия
животное не может его съесть
Повышение уровня печеночных ферментов
Гиперхолестеринемия Исключить заболевания
Гипергликемия рта/зубов
Глюкозурия
Кетонурия
Повышение уровня фруктозамина
Повышение уровня гликолизированного
гемоглобина Системное заболевание
Исключить почечную
Заболевания желудочно- недостаточность
кишечного тракта оценить на наличие
неоплазий, скрининговые
лабораторные анализы
Исключить гипертиреоз определение уровня
Диагностическая визуализация общего тироксина
Трипсиноподобная иммунореактивность кошек диагностическая
Биопсия визуализация
Гипертиреоз
Гипертиреоз (тиреотоксикоз) является наиболее часто встречаемым эндокринным заболеванием у кошек (см. главу 15). При этом вырабатываются избыточные количества гормонов щитовидной железы трийодтиронина (Т3) и/или Т4, приводя к общему увеличению степени метаболизма. Классическое проявление – это незаметно прогрессирующая и часто сильно выраженная потеря массы тела несмотря на повышенный аппетит, полиурия/полидипсия, гиперактивность и перемежающиеся признаки поражения желудочно-кишечного тракта рвота или диарея (Thoday и Mooney, 1992). Клинические признаки развиваются месяцами или годами, и несколько заболеваний способны вызывать такую сильную потерю массу тела, в то время пока животное остается подвижным и живым. Заметные находки при физикальном осмотре включают увеличенные доли щитовидной железы и повышение частоты сердечных сокращений, часто ассоциированное с шумами. При стандартных скрининговых лабораторных исследованиях может наблюдаться значительное повышение активности печеночных ферментов, а у пожилых кошек оно может быть наиболее частой причиной таких нарушений. Диагноз подтверждается выявлением повышения уровня циркулирующего общего Т4, которое возникает приблизительно в 95 % случаев. В небольшом количестве случаев, уровень общего Т4 в сыворотке крови диагностически не поднимается, из-за случайного колебания в уровне гормона при слабой степени поражения и ранних случаях, или из-за супрессивного эффекта сопутствующего нетиреоидного заболевания. Хотя при таких сомнительных случаях рекомендовано проведение дальнейших диагностических исследований (определение уровня свободного Т4, проведение супрессивной пробы с Т3, стимулирующей пробы с тиролиберином), уровень общего Т4 в сыворотке обычно повышается до диагностической тиреотоксической степени после выздоровления от нетиреоидного заболевания или при повторном проведении пробы через 3-6 недель.
Сахарный диабет
Сахарный диабет является второй наиболее часто встречаемой эндокринной патологией у кошек (см. главу 13). Потеря массы тела несмотря на нормальный или повышенный аппетит, частое клиническое проявление в неосложенных случаях и возникает вследствие нарушения метаболизма углеводов и повышенного окисления жиров (Crenshaw и Peterson, 1996). Полиурия и полидипсия также являются важными признаками, из-за осмотического диуретического эффекта глюкозурии. При физикальном осмотре может быть выявлена выраженная гепатомегалия, развившаяся в результате липидоза печени. Редкая находка периферической нейропатии, которая характеризуется плоскостопной походкой наряду с наличием в анамнезе полиурии/полидипсии, обычно указывает на диагноз сахарного диабета. Стрессовая лейкограмма, слабовыраженная арегенеративная анемия, гиперхолестеринемия и повышение уровня печеночных ферментов являются частыми находками при стандартных скрининговых лабораторных исследованиях. Иногда также может быть выявлена гипербилирубинемия. Гипергликемия и глюкозурия являются биохимическими отличительными чертами сахарного диабета. Однако из-за того, что кошки особенно восприимчивы к гипергликемии вследствие стресса, точный диагноз сахарного диабета может быть поставлен только в том случае, если наблюдается сопутствующая кетонурия, стойкая гипергликемия/глюкозурия или повышение циркулирующих уровней фруктозамина или гликолизированного гемоглобина (Crenshaw et al., 1996; Elloit et al., 1097).
Гиперадренокортицизм
Гиперадренокортицизм редко встречается у кошек, но обычно ассоциируется с полифагией, потерей массы тела, “пузатым” животом, мышечной слабостью, гепатомегалией и различными изменениями кожи, включая алопецию и тонкую хрупкую кожу (см. главу 29). Практически все кошки также имеют сахарный диабет, который может быть ответственным за большинство этих клинических признаков (Nelson et al., 1988). Гиперадренокортицизм без сахарного диабета встречается редко и обычно ассоциируется с набором веса, а не с его потерей (Watson и Herrtage, 1998).
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Различные нарушения желудочно-кишечного тракта, часто ассоциированные с пониженным аппетитом, иногда могут приводить к повышению аппетита из-за плохой усвояемости (нарушенного пищеварения/мальабсорбции) питательных веществ (Sherding, 1994). Хотя глистная инвазия традиционно ассоциирована с плохой кондицией, она редко бывает достаточно серьезной у пожилых собак, чтобы вызывать значительную потерю массы тела, и может быть легко исключена путем исследования кала. Поэтому наиболее часто в дифференциальную диагностику включают воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и экзокринную недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ), хотя последнее считается редко встречаемой патологией. В анамнезе обычно имеется диарея тонкого кишечника, но рвота также может быть широко встречаемым признаком. При физикальном осмотре утолщенный кишечник может быть пропальпирован в случаях ВЗК или в случаях ЭНПЖ может присутствовать испачканная жиром промежность. Скрининговые лабораторные исследования в целом бесполезны и обычно требуется проведение специальных тестов для исследования функции желудочно-кишечного тракта. Сюда могут всходить диагностическая визуализация и оценка трипсиноподобной иммунореактивности в сыворотке крови (ТПИ), которая недавно стала доступной для кошек (Steiner et al., 1996). При ВЗК необходимо гистопатологическое исследование желудочно-кишечного тракта, чтобы точно поставить диагноз и дифференцировать его от неоплазм. Поэтому требуется взятие биопсии во время эндоскопии или биопсия. Прежде чем начинать эти исследования, важно чтобы был исключен диагноз гипертиреоз, путем оценки уровня циркулирующего общего Т4, так как ряд клинических признаков неразличимыми среди этих болезней.
Заболевания, ассоциированные с анорексией
Заболеваний, ассоциированных с анорексией и потерей массы тела, имеется много, и даже при тех заболеваниях, которые типично ассоциированы с полифагией, в конце концов, разовьется анорексия, если оставить их не леченным. Например, у кошек, страдающих гипертиреозом, развивается застойная сердечная недостаточность или у животного, страдающего диабетом, развивается кетоацидоз. В задачи данной книги не входит детализация возможных инфекционных, воспалительных, неопластических, токсических или метаболических нарушений, при которых может развиваться анорексия, а упрощенный путь исследования отображен на рис. 5.3. Очевидно, у пожилых кошек хроническое заболевание почек и неоплазии являются значимыми причинами заболевания.
Пожилые кошки с хронической почечной недостаточностью, как правило, приводятся владельцами из-за наличия летаргии, анорексии и потери массы тела, а не из-за заметной полиурии/полидипсии (DiBartola et al., 1987). Обычно в их анамнезе отмечается продолжительная выборочная анорексия, когда кошки отказываются от своего обычного корма, но в начале у них остается интерес к корму, разработанному для привередливых кошек или приготовленному в домашних условиях. В противоположность ситуации с собаками рвота встречается редко. Клинические находки, как правило, неспецифичные, связанные преимущественно с потерей массы тела и, возможно, дегидратацией. Оценка размеров почек путем пальпации в целом малорезультативно, если только они не увеличены, хотя это возникает редко. Только 25 % пораженных кошек имеют маленькие почки с неровной поверхностью, но такие находки также часто встречаются у пожилых кошек без видимой почечной недостаточности. У тяжело пораженных животных могут наблюдаться бледные слизистые оболочки, изъязвление слизистой рта, уремический запах изо рта и отслойка сетчатки. Точная диагностика обычно основывается на результатах стандартных клиникопатологических исследований. Патологии включают арегенеративную анемию, азотемию (повышение уровня мочевины и креатинина) и гиперфосфатемию. Уровень общего кальция в сыворотке крови обычно в пределах референтных величин, но может быть понижен или повышен. Уровень холестерина часто повышен без признаков гипоальбуминемии, и это является неспецифичной находкой при почечной недостаточности у кошек, не зависимо от причины. Часто наблюдается слабовыраженная гипергликемия, а глюкозурия может развиться без гипергликемии, преимущественно из-за дисфункции почечных канальцев. Пробы мочи могут быть получены путем цистоцентеза быстро и просто с минимальными ограничениями, и обеспечить недорогой отправной момент в исследовании болезни почек (Sparkes и Gruffydd-Jones, 1993). Удельный вес мочи обычно в пределах изостренурических границ (1,007-1,015) и почти в 90 % случаев моча имеет удельный вес < 1, 025 (DiBartola et al., 1987). Однако в экспериментальных исследованиях почечной недостаточности у кошек, лишенных воды, сохранялась способность концентрировать мочу и поэтому такие находки не должны исключать диагноза почечной недостаточности без адекватного биохимического дублирования.
Опухоли, в целом, чаще встречаются у собак, чем у кошек, но частота злокачественных опухолей значительно выше у кошек (Couto и Hammer, 1994). Большинство опухолей развивается у кошек старше 5 лет, хотя определенные виды, например, лимфосаркома, имеют бимодальный возраст начала проявления. Таким образом, если у пожилых кошек подозревается наличие неоплазии, ее следует считать злокачественной до тех пор, пока не будет доказано обратное. Наиболее часто встречаемые виды опухоли, в приблизительно нисходящем порядке, развиваются в коже и подкожной клетчатке, в органах пищеварения, молочных железах и респираторном тракте. Потеря массы тела и анорексия относительно часто встречаемые неспецифические клинические признаки, тогда как другие признаки могут быть связаны с первичной опухолью, например, рвота и диарея при неоплазии желудочно-кишечного тракта, или со скоростью распространения метастазов, например, печеночная недостаточность вследствие инфильтрации печени. В некоторых случаях диагноз может быть точно определен при физикальном осмотре, тогда как в других требуется проведение детального исследования, включая скрининговые лабораторные исследования и диагностическую визуализацию. Эти исследования также имеют значение в определении скорости распространения метастазов. Может также потребоваться оценка вирусоносительства (FeLV или FIV), так как оно может, в конечном счете, влиять на прогноз или желание владельца предпринимать попытки к лечению животного, если такой курс возможен.
Литература
Глава шестая
Ложная щенность у сук
Гари С.В. Ингленд
Введение
У многих небеременных сук проявляются признаки, схожие с таковыми, которые обычно наблюдаются во время дородового и послеродового периода. Эти клинические признаки наиболее часто возникают через 6 - 12 недель после окончания эструса, и могут развиваться время от времени или следовать за каждой течкой у отдельных сук.
Состояние обозначено как ложная щенность, псевдощенность, ложная беременность. Ни один из этих терминов не является точным, так как часто встречаемыми клиническими признаками являются лактация и материнская забота, которые характерны для послеродового периода.
Клинические признаки ложной щенности не ассоциированы с любыми эндокринными патологиями. Они связаны с нормально повышенным уровнем пролактина в плазме крови, большого полипептидного гормона, секретируемого передней долей гипофиза.
Имеется несколько способов лечения сук с ложной щенностью, и в некоторых случаях оправдано применение лекарственной терапии. Выбор наиболее подходящего средства зависит от выраженности клинических признаков, и было ли предыдущее лечение успешным.
Физиология размножения
Суки являются моноэстральными, несезонными производителями, у которых развитие фолликула возникает в конце варьирующего периода анэструса. После овуляции, содержание прогестерона сходно как у беременных, так и небеременных сук (рис. 6.1). Показатели могут быть слегка выше у беременных сук, а повышенный уровень прогестерона снижается раньше, но слегка более длительно у небеременных сук. Как лютеонизирующий гормон (ЛГ), так и пролактин являются лютеотропными факторами и поэтому способствуют секреции прогестерона желтым телом, особенно во время второй части лютеиновой фазы. Матка, по-видимому, не участвует в регуляции желтого тела.
Длительную лютеиновую фазу при отсутствии беременности обозначили ложной щенностью, из-за ее схожести с ложной беременностью у других видов вслед за стерильным спариванием. Однако длительная лютеиновая фаза у сук возникает спонтанно и не зависит ни от овуляции, спровоцированной спариванием, ни от первоначального материнского распознавания беременности. Поэтому может использоваться термин физиологическая ложная беременность, так как у каждой небеременной суки лютеиновая фаза продолжительная, и имеется некоторая степень увеличения молочных желез. Клиническая ложная беременность (иногда отмечаемая как явная ложная беременность) рассматривается, когда наблюдается чрезмерное увеличение молочных желез, наряду с лактацией и изменениями поведения, характерными для беременности и лактации. Частота возникновения клинической ложной беременности у сук не известна.
Клинические признаки, которые развиваются во время беременности, ассоциированы с повышением уровня пролактина в плазме крови, которое начинается на 30-35 день после повышения ЛГ. Уровень пролактина продолжает повышаться на поздних сроках беременности, достигая уровня, когда он держится без изменений, приблизительно до 60 дня. Уровень пролактина повышается во время дородового снижения уровня прогестерона, и достигает пика концентрации во время родов или вскоре после них.
У небеременных сук наблюдается повышение уровня пролактина в плазме, когда уровень прогестерона начинает снижаться во время поздней стадии лютеиновой фазы. Это повышение не такое заметное, как на последних сроках беременности и лактации, но показатели превышают основные в 2-3 раза. Пролактин известен как лютеотрофный фактор у сук и, возможно, что механизм регуляции его высвобождения сходен с таковым у других видов. Секреция пролактина повышается тиролиберином (ТЛ) и угнетается агонистами допамина.
Часто у небеременных не домашних сук проявляются клинические признаки ложной щенности с лактацией. Эти суки будут ухаживать за щенками других сук и, таким образом, способствовать выживанию большему количеству потомков.
Рис. 6.1 Схематичное изображение уровня прогестерона у беременных и не беременных сук.
По вертикали – уровень прогестерона
По горизонтали – Дни по отношению к подъему ЛГ
Красная линия – беременная
Синяя линия – небеременная
Parturition – роды.
Клинические признаки
Клинические признаки ложной щенности варьируют и могут включать анорексию, нервозность, агрессию, подготовку гнезда, уход за неживыми предметами, лактацию и иногда ложные роды. У большинства небеременных сук развитие молочных желез ассоциировано с продукцией молока. В некоторых случаях лактация может приводить к маститу.
Ложная щенность преимущественно отмечается через 6 - 12 недель после окончания эструса, во время снижения уровня прогестерона. Она также может наблюдаться, когда уровень прогестерона в плазме снижается по другим причинам. Удаление яичников (овариоэктомия или наиболее часто овариогистерэктомия) во время лютеиновой фазы будет приводить к быстрому снижению уровня прогестерона в плазме, и соответственно повышать уровень пролактина в плазме. Также лизис желтого тела может приводить к подъему уровня пролактина в плазме; это может наблюдаться, например, вслед за спонтанным абортом на поздних сроках беременности, или вслед за фармакологическим прерыванием беременности. В каждом из этих случаев, индуцированный подъем уровня пролактина в плазме может спровоцировать развитие клинической ложной щенности.
Во многих случаях ложная щенность проходит спонтанно, особенно если отсутствует стимуляция для продолжения лактации (отсутствует сосание). Однако в некоторых случаях либо психические, либо физиологические признаки или влияние этих факторов на владельца, могут потребовать лечения состояния.
В некоторых случаях ложная щенность может сохраняться многие месяцы или даже несколько лет. Это, по-видимому, наиболее часто встречается в случаях вызванных ятрогенно при проведении овариоэктомии (наиболее часто овариогистерэктомии) во время лютеиновой фазы. Причина этого не известна, но предположительно связана с отсутствием взаимовлияния гормонов гипофиза/гипоталамуса и яичников. В других случаях, когда ложная щенность неадекватно лечиться, она может переходить в постоянную форму. У сук могут не наблюдаться клинические признаки во время лечения, но возвращаться, когда лечение заканчивается. В этих случаях лечение обычно заканчивали слишком быстро, позволяя уровню пролактина повышаться дальше.
Часто ошибочно утверждается, что клиническая ложная щенность предрасполагает к пиометре, бесплодию и патологиям яичников; это не правда.
Лечение
В большинстве случаев клиническую ложную щенность лечить не требуется. После того как владельца убедили, что состояние нормальное, можно позволить состоянию разрешиться спонтанно.
Всегда важно убедиться, что был поставлен правильный диагноз ложной щенности, так как назначение определенных препаратов беременным сукам может спровоцировать тяжелые последствия, включая перенашивание и патологии плодов.
Консервативное лечение
Назначение седативных средств может быть полезным у некоторых сук со значительными изменениями поведения, ассоциированных с клинической ложной щенностью. Препараты должны тщательно подбираться, и фенотиазиды, например, могут быть не показаны, так как они являются антагонистами допамина, и поэтому могут спровоцировать повышение уровня пролактина.
Некоторые практики предлагают мыть молочную железу и удалять молоко путем массажа, но стимуляция молочных желез скорей всего вызовет дальнейшее повышение уровня пролактина и может не иметь терапевтического эффекта. На деле многие суки стимулируют себя сами путем вылизывания, и прикрепление Елизаветинского воротника на шею может быть полезным.
Также предлагается назначение диуретических средств или ограничение жидкостей; хотя это может способствовать небольшому улучшению, все же использовать эти методы нужно с осторожностью, особенно если у суки наблюдается анорексия.
Назначение стероидных препаратов
Прогестерон
Назначение прогестерона (или прогестеронов) сукам быстро уменьшает признаки клинической ложной щенности (Таблица 6.1). Механизм действия, вероятно, связан с подавлением секреции пролактина гипофизом.
Прогестероны могут вводиться ежедневно внутрь, в виде мегестрола ацетата, или в виде депо-инъекций пролигестерона или делмадиона ацетата, хотя последний препарат нелицензирован для этих целей. Прогестероны первого поколения, такие как медроксипрогестерона ацетат, не рекомендуются, так как они оказывают значительное влияние на матку и могут спровоцировать развитие пиометры.
В целом, лечение депо-прогестеронами работает хорошо, так как уровень прогестерона постепенно уменьшается в циркулирующей крови. Лечение оральными препаратами часто ассоциировано с рецидивом клинических признаков, если его закончить слишком быстро; это обычно можно предотвратить постепенным уменьшением дозы в течение приблизительно 7-10 дней.
К побочным эффектам прогестеронов относят повышенный аппетит, набор веса, летаргию, увеличение молочных желез и изменения в шерстном покрове и темпераменте. Наибольший клинический интерес это риск спровоцировать развитие кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры. Этот эффект зависит от определенного прогестерона, и как от количества используемого средства, так и продолжительности лечения. Назначение прогестерона может также приводить к клиническим признакам акромегалии и сахарного диабета. Лечение прогестероном может спровоцировать образование доброкачественных молочных узлов и вызывать супрессию надпочечников. Во время беременности, лечение прогестероном может вызывать перенашивание или воспрепятствовать родам и может способствовать появлению маскулинизированных щенков самок и крипторхов щенков-самцов.
Возможно, что появление течки будет задержано вслед за назначением прогестеронов.
Таблица 6.1 Медикаментозное лечение ложной щенности. Некоторые из этих препаратов не имеют разрешения для использования для этих целей.
Препарат |
Классификация |
Доза и введение |
Препараты, доступные в Объединенном Королевстве
Мегестрола ацетат Пролигестерон Делмадиона ацетат Метил тестостерон + этинилэстрадиол Бромокриптин |
Прогестерон Прогестерон Прогестерон Андроген +Эстроген Антогонист пролактина
|
2 мг/кг внутрь 5 дней 33мг/кг подкожно 1,5 мг/кг подкожно 0,66 мг/кг внутрь 5-10 дней +0,0008 мг/кг повышение до 0,01-0,1 мг/кг до 10 дней |
Препараты, доступные в другом месте Миболерон Каберголин |
Андроген Антагонист пролактина |
0,016 мг/кг внутрь 5 дней 5,0 мкг/кг в день внутрь 5-10 дней |
Эстрогены и андрогены
Эстрогены и андрогены, и комбинация этих стероидов, также очень эффективны для уменьшения признаков клинической ложной щенности (см. таблицу 6.1). Механизм их действия, вероятно, такой же, что и у прогестерона.
В клинической практике использование мототерапии этими препаратами встречается редко, хотя синтетический андроген, миболерон, недоступный в Объединенном Королевстве, но доступный в США, эффективен и потенциально меньше оказывает неблагоприятное воздействие на матку, чем прогестероны.
Для лечения клинической ложной щенности у сук в продаже доступен комбинированный препарат этинилэстрадиола и метилтестостерона для перорального применения. Схема лечения эмпирическая, но ответ обычно хороший, а риск развития побочных эффектов низкий. Также как и после применения оральных прогестеронов, после прекращения лечения этим препаратом может возникать рецидив.
Эстрогены могут спровоцировать супрессию костного мозга, а андрогены могут провоцировать увеличение клитора и агрессию, хотя когда они используются в комбинации, индивидуальная доза препарата снижается и риск побочных эффектов низкий.
Назначение антагонистов пролактина
Было доказано, что несколько синтетических алкалоидов спорыньи, которые являются агонистами допамина, ингибируют секрецию пролактина у собак (см. таблицу 6.1).
Некоторое время использовали бромокриптин, чтобы уменьшить уровень циркулирующего пролактина и таким образом контролировать признаки клинической ложной щенности. Бромокриптин неспецифичен по действию и при применении внутрь вызывает рвоту у большого процента сук. Эти эффекты могут быть снижены путем назначения в начале очень низких доз и, постепенно повышая их в течение нескольких дней до тех пор, пока не проявиться кинический эффект. Частота возникновения рвоты может быть снижена путем смешивания препарата с кормом или путем введения вначале метоклопрамида (церукала), хотя последний препарат не оказывает фармакологического действия, так как бромкриптин и метоклопрамид имеют противоположное допаминэргическое действие.
Алкалоид спорыньи каберголин также снижает уровень пролактина в плазме, и хотя на сегодня он недоступен в Объединенном Королевстве, он свободно доступен в Европе. Каберголин имеет более высокую активность, большую продолжительность действия, лучше переноситься и реже вызывает рвоту, чем бромокриптин.
Побочные эффекты этих средств включают снижение уровня прогестерона в плазме (пролактин основное лютеотрофическое средство у сук) и таким образом, если они назначены беременному животному, то это может привести к резорбции плодов или аборту. Доказано, что оба препарата уменьшают интервал до следующего фертильного эструса; владельцы должны быть предупреждены об этом эффекте.
Овариогистерэктомия
Овариоэктомия (или наиболее часто овариогистерэктомия) не имеет ценности для лечения клинической ложной щенности. Удаление яичников будет вызывать дальнейшее уменьшение уровня прогестерона в плазме, и способствовать повышению уровня пролактина в плазме.
Хотя это понятно, что овариогистерэктомия будет препятствовать возникновению ложной щенности, необходимо проявить осторожность, чтобы не провести операцию вскоре после гормонального лечения, так как супрессия пролактина может быть только временной. Если операция будет проведена во время клинической ложной щенности, клинические признаки могут остаться, если их не лечить, на значительное время, часто на несколько лет. Самое безопасное время проведения овариогистерэктомии это время глубокого анэструса (по крайней мере, через 3 месяца после окончания течки), хотя конечно операция не может быть отложена в случае пиометры или острого родового кризиса. У сук, у которых повторяется клиническая ложная щенность, лучшее время проведения операции – это во время последующей течки.
Заключение
Ложная щенность может рассматриваться как нормальное физиологическое событие, а клиническая ложная щенность должна ожидаться у части нормальных сук. Ложная щенность не предрасполагает к заболеваниям репродуктивных органов, и в большинстве случаев не требует лечения. Состояние можно предотвратить овариогистерэктомией, проведенной во время глубокого анэструса или во время последующей течки. В тех случаях, при которых лечение необходимо, будет разумным использовать препараты, которые оказывают минимальное влияние на матку, такие как комбинация андроген/эстроген или прогестероны нового поколения. Использование антагонистов пролактина не нашло широкого применения в Объединенном Королевстве, так как единственно доступный препарат, бромокриптин, обладает нежелательными побочными эффектами. Тем не менее, бромокриптин является препаратом выбора в случаях рецидива клинической ложной щенности. В других Европейских странах широко используется каберголин, и он стал препаратом первого выбора.
Глава седьмая
Предотвращение разведения сук и самок кошек
Гари С.В. Ингленд
Введение
Нежелательные или неконтролируемые домашние животные являются основным источником экологических и социальных проблем, к которым относят зоонозные заболевания, загрязнение окружающей среды и нанесение вреда публичным местам, КРС и людям.
Также имеются веские социальные причины для контроля разведения, так как только в Объединенном Королевстве каждый год уничтожаются несколько миллионов нежелательных собак и кошек.
Существует несколько путей, посредством которых можно предотвратить размножение, и они могут быть разделены на хирургические, гормональные и иммунологические методы.
Физиология размножения
Репродуктивный цикл у суки необычен тем, что лютеиновая фаза имеет одинаковую продолжительность, как у беременных, так и небеременных животных. Лютеиновая фаза неизменно следует вслед за периодом отсутствия половой активности, называемым анэструсом, который длится в среднем 4 месяца; поэтому межэстральный интервал составляет приблизительно 7 месяцев. У самок кошек, лютеиновая фаза редко следует за течкой, если только не произошло спаривания, так как у этого вида овуляция провоцируется спариванием. Большинство самок кошек входят в анэструс в начале зимы и остаются сексуально активными 3-4 месяца в году; анэструс не обязательно следует за лютеиновой фазой.
У обоих видов поведение во время проэструса и эструса (течки) не проявляется во время лютеиновой фазы, так как секреция гонадотропина на основном уровне, и развитие фолликулов отсутствует. Этот эффект связан с высоким уровнем прогестерона, оказывающего отрицательное обратное влияние на гипоталамус и гипофиз. Так же во время анэструса, секреция гонадотропина и развитие фолликула отсутствует, до самого начала последующего проэструса. Конечно, суки и самки кошек не похожи на многие другие виды домашних животных, так как секреция гонадотропина, рост фолликулов и поведение во время проэструса не инициируется снижением уровня прогестерона в плазме, которое возникает к концу лютеиновой фазы. Эти различия важны, так как поведение во время проэструса и эструса может быть изменено путем блокирующего влияния на секрецию гонадотропина, с помощью либо антагонистов (или агонистов) гонадолиберина (гонадотропин-высвобождающего гормона) (ГЛ), прогестеронов, андрогенов или иммунизации против гонадотропина или ГЛ. Кроме того, циклическая активность может быть изменена у сук путем провоцирования состояния анэструса, следующего за искусственной лютеиновой фазой (продолжительное введение прогестеронов).
Хирургические методы
Было описано несколько хирургических операций, чтобы не допустить размножения у сук и самок кошек. Наиболее часто в Объединенном Королевстве проводят овариогистерэктомию. Удаление яичников предотвращает циклическую активность, и во многих других странах, производят просто овариоэктомию. Удаление матки предотвращает проблемы, связанные с пиометрой, которые могут возникнуть вслед за применением прогестерона.
Овариогистерэктомия должна рассматриваться для каждой суки или самки кошки, которую не используют в разведении, так как она имеет несколько преимуществ. Сюда всходит снижение частоты развития опухолей молочной железы, устранение проблем с пиометрой, а у сук ложной щенности, в дополнение к видимым преимуществам отсутствия поведения во время эструса и неспособности воспроизводить потомство. Однако, имеется несколько возможных побочных эффектов, включая повышенную частоту возникновения недержания мочи, изменения текстуры шерсти и тенденцию к набору веса. Хотя мало что можно сделать в отношении первых двух состояний, последнее можно контролировать путем правильного подбора рациона.
Трансплантация части удаленного яичника была предложена для сук, как метод уменьшения некоторых потенциально неблагоприятных эффектов овариогистерэктомии, но наблюдались тяжелые патологии на стороне трансплантации, включая опухоли, и поэтому этот метод не может быть рекомендован.
Идет активное обсуждение, касающееся правильного времени для проведения овариогистерэтомии. Без сомнения операцию технически легче проводить у молодых животных и выздоровление у них идет быстрее. Некоторые практики предлагают проводить операцию в 4 месячном возрасте, но было предположено, что когда эта операция проводиться до наступления половой зрелости (до первой течки) у сук, то имеется повышенная вероятность недоразвития вторичных половых признаков, а также может быть оказано влияние на время закрытия зоны роста, увеличивая риск появления физальных переломов. Затягивание операции до времени, когда закончится первая течка, может приводить к риску наступления беременности и ложной щенности.
Другие хирургические методы включают перевязку или резекцию маточных труб. Недостаток этих методов кроется в том, что нормальная циклическая активность сохраняется, и они не пригодны для клинической практики.
Гормональные методы
Различные средства могут быть использованы, чтобы угнетать нормальную циклическую активность. Их действие – прямое влияние на секрецию гондотропина, и в некоторых случаях у сук они вызывают состояние анэструса.
Прогестероны
Введение прогестеронов сукам и самкам кошек в анэструсе предотвращает секрецию гонадотропина, превышающую основные уровни, и поэтому предотвращает возвращение циклической активности. Если вводить прогестероны, когда имеется фолликулярная активность (проэструс или ранняя стадия эструса), то овуляция подавляется и самка возвращается к стадии отсутствия сексуальной активности. Это действие прогестерона, возможно, опосредуется путем подавления повышения уровня гонатотропинов, хотя у других видов имеется доказательство, что прогестероны могут оказывать прямое влияние на яичники. Прогестероны также имитируют нормальную лютеиновую фазу, и у сук за этим наступает состояние анэструса, сравнимое по продолжительности с таковой при нормальном цикле. Поэтому циклическая активность ингибируется дольше, чем продолжительность лечения прогестероном.
Имеется большое количество прогестероновых средств для использования для контроля размножения, которые включают прогестерон, такие как медроксипрогестерона ацетат, норэтистерона ацетат, мегестрола ацетат и новое поколение прогестеронов, такие как пролигестон и делмадинона ацетат (таблица 7.1).
Все прогестероны имеют побочные эффекты, хотя они уменьшены в новом поколении прогестеронов, таких как пролигестон. Нежелательные эффекты включают повышение аппетита, набор веса, летаргию, увеличение молочных желез и изменения шерсти и темперамента. Больше всего с клинической точки зрения вызывает беспокойство риск развития кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры. Это зависит от определенного прогестерона, количества используемого средства и продолжительности лечения. Все прогестероны могут потенциально стимулировать секрецию гормона роста. Хроническая повышенная секреция гормона роста может приводить к появлению клинических признаков акромегалии и периферического антагонизма к инсулину, который может вызывать развитие сахарного диабета. Лечение прогестероном может также способствовать образованию доброкачественных узлов в молочной железе и супрессии надпочечников. Лечение прогестеронами во время беременности может вызывать перенашивание плодов или предотвращать роды и может способствовать появлению потомства с маскулинизированными самками и крипторхами самцами.
Прогестероны доступны в четырех видах, включая прогестероны короткого действия в масляном растворе для инъекций, прогестероновые имплантанты для подкожного введения, депо-прогестероны для инъекции и прогестероны для внутреннего применения. Только две последние формы используются наиболее часто. В целом для контроля размножения их вводят один - четыре раза.
Таблица 7.1 Лекарственный контроль размножения сук и самок кошек
Препарат |
Классификация |
Доза и кратность |
Препараты, доступные в Объединенном Королевстве
Мегестрола ацетат
Медроксипрогестерона ацетат
Пролигестерон
Делмадион ацетат
Тестостерон эфир + метил тестостерон
Метил тестостерон |
Прогестерон
Прогестерон
Прогестерон
Прогестерон
Андроген + андроген
Андроген |
0,5 мг/кг/день внутрь во время анэструса до 40 дней (можно повторить) 2 мг/кг/день внутрь во время проэструса 8 дней или 2 мг/кг 4 дня, а затем 0,5мг/кг 16 дней
10-20 мг/день внутрь во время проэструса 4 дня, затем 5-10 мг/день 12 дней
10-33 мг/кг подкожно во время анэструса 10-33 мг/кг подкожно во время проэструса
2 мг/кг подкожно во время анэструса 5 мг/кг эфира подкожно во время анэструса, комбинированного с 10 мг/день метилтестостероном внутрь
0,5-1,0 мг/кг/день
|
Препараты, доступные в других местах Миболерон |
Андроген
|
0,016 мг/кг/день внутрь во время анэструса |
Препараты, доступные в Объединенном Королевстве для самок кошек
Мегестрола ацетат
Медроксипрогестерона ацетат Пролигестерон
|
Прогестерон
Прогестерон
Прогестерон |
2,5 мг/кг/неделю внутрь во время анэструса до 30 недель 5 мг/кг/день внутрь во время проэструса 3 дня
5 мг/неделю внутрь во время анэструса 10-33 мг/кг подкожно во время анэструса 10-33 мг/кг подкожно во время проэструса
|
Подкожное введение депо-препаратов во время анэструса
Депо-прогестероны (медроксипрогестерона ацетат, делмадинона ацетат и пролигестон), назначаемые подкожно во время анэструса, будут предотвращать последующий эструс, и регулярная дача препарата может быть использована, чтобы предотвращать эструс на длительное время. Медроксипрогестерона ацетат и пролигестерон разрешены к использованию для этих целей у сук, тогда как пролигестон является продаваемым депо-прогестероном, разрешенным к использованию у самок кошек.
Может быть нежелательно предотвращать эструс (течки) более чем 2 года, но, при условии, что не возникает прерванный половой цикл, длительное предотвращение может практически не вызывать побочных эффектов, особенно когда используются совсем недавно разработанные прогестероны. Отмечено, что частота заболеваемости пиометрой и опухолями молочной железы уменьшается по сравнению с нелечеными самками. Когда лечение прекращается, у многих самок наблюдается нормальный половой цикл, хотя прогестерон может вызывать кистозную гиперплазию эндометрия и поэтому уменьшать фертильность.
Ведение прогестеронов внутрь во время анэструса
Низкие дозы орально активных прогестеронов (мегестрола ацетата, медроксипрогестерона ацетата, норэтистерона ацетата) могут быть использованы, чтобы предотвращать эструс так долго, как продолжается введение препаратов.
Мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат разрешены к использованию для этих целей у сук, тогда как мегеэсторола ацетат является единственным орально активным прогестероном, разрешенным к использованию у самок кошек.
Препараты лучше давать во время последней стадии анэстурса до ожидаемого эструса. Однако если животное вступило в стадию проэструса в первые дни лечения, то дозы можно увеличить.
У сук за терапией обычно следует период анэструса, поэтому эструс не возникает непосредственно после прекращения лечения.
Введение прогестеронов внутрь во время проэструса
Высокие дозы орально активных прогестеронов (мегестрола ацетата, медроксипрогестерона ацетата, норэтистерона ацетата) могут быть введены во время проэструса, чтобы подавить признаки эструса. Мегестрола ацетата и медроксипрогестерона ацетат разрешены к использованию у самок кошек.
Обычно признаки проэструса/эструса исчезают приблизительно за 5 дней. Лечение во время поздней стадии проэструса может не предотвратить овуляцию у сук, хотя зачатие вряд ли произойдет.
Однако лечение, начатое слишком рано, может приводить к появлению эструса вскоре после введения препарата. Режим введения уменьшенных доз, начиная с появления первых признаков проэструса и продолжаемый до 16 дней, обычно эффективен. За этим режимом обычно следует различный период анэструса, эструс вернется через 4 - 6 месяцев после окончания введения препаратов.
Подкожное введение депо-препаратов во время проэструса
Назначение депо-прогестеронов нового поколения (пролигестона) у сук и самок кошек в раннюю стадию проэструса может быть использовано, чтобы подавить признаки эструса. Прошлое поколение прогестеронов (медроксипрогестерона ацетата), которые имели возможное влияние на матку, не рекомендованы, так как они повышают риск развития заболевания матки, особенно пиометрой. Признаки проэструса/эструска исчезают в течение приблизительно 5 дней. Вслед за депо-прогестеронами наблюдается различный анэструс, а эструс возвращается приблизительно через 6 месяцев (колебания 3-9 месяцев).
Андрогены
Назначение андрогенов сукам и самкам кошек в анэструсе может быть использовано, чтобы предотвратить возвращение половой циклической активности. Эндокринный механизм этого действия не был определен, хотя, вероятно, он имеет сходство с таковым у прогестеронов в предотвращении повышения секреции гонадотропина выше основного уровня. Андрогены не помогают сдерживать эструс у самок с фолликулярной активностью (проэструс или ранняя стадия эструса), и поэтому назначение должно планироваться так, чтобы оно начиналось в позднюю стадию анэструса, по крайней мере, за 30 дней до начала проэструса.
Когда андрогены используются таким способом, они не имитируют нормальную лютеиновую фазу, и поэтому отсутствует последующий анэструс. Поэтому половой цикл восстанавливается вскоре после окончания лечения.
Андрогены могут вызывать определенные побочные эффекты: гипертрофию клитора, вагинит и агрессию. Если непреднамеренно назначить их беременному животному, то может произойти маскулинизация женских плодов. Преимущество андрогенов состоит в том, что они не оказывают побочных эффектов на матку и не способствуют развитию кистозной гиперплазии эндометрия или пиометры.
Введение синтетических андрогенов через рот во время анэструса
Было показано, что синтетический андроген, миболерон, который недоступен в Объединенном Королевстве, эффективен для длительного предотвращения эструса у сук и самок кошек (см. таблицу 7.1). Миболерон представляет собой жидкость для ежедневного орального применения. Средство имеет побочные эффекты характерные для других андрогенов, включая гипертрофию клитора, вагиниты и изменения поведения. Помимо этого, также были отмечены патологии анальных желез, неприятный запах тела и ожирение.
Введение депо-андрогенов во время анэструса
Назначение тестостерона либо в виде длительно высвобождающегося имплантата, либо в виде депо-инъекции комбинированных эфиров тестостерона может быть использовано, чтобы предотвращать эструс у сук (см. таблицу 7.1). В клинической практике депо-терапия нередко дополняется ежедневной оральной терапией. Например, смешенные эфиры тестостерона могут вводиться внутримышечно каждые 4-6 недели, с дополнительным ежедневным оральным введением тестостерона.
Антагонисты гонадолиберина (ГЛ)
Антагонисты ГЛ могут быть использованы, чтобы предотвращать половой цикл у сук, но их использование не было описано у самок кошек. Наиболее изученное средство детрелекс недоступно в Объединенном Королевстве.
Эти средства имеют немедленное начало действия и наиболее часто назначались во время проэструса, когда они вызывали снижение уровня циркулирующих гонадотропинов в течение нескольких часов. Поэтому у сук быстро наступал анэструс, и они переставали привлекать самцов.
Проблемы использования этого препарата заключаются в том, что вслед за постоянным введением может наблюдаться дегрануляция тучных клеток. Однако единичные дозы могут быть ведены во время проэструса, чтобы получить быстрое наступление анэструса, длящегося приблизительно 18 дней, до того как вернуться к эструсу, в результате которого возможно оплодотворение.
Агонисты гонадолиберина (ГЛ)
Назначение ГЛ способствует стимуляции, а затем снижению регуляции ГЛ рецепторов. Поэтому агонисты аналоги ГЛ, такие как нафарелин, могут использоваться, чтобы предотвращать половой цикл. На ранних стадиях эструс предотвращали, используя имплантанты ГЛ, помещаемых подкожно каждый месяц, или ГЛ вводили ежедневно осмотическим насосом. Часто вначале возникал эструс, хотя он возникал у нескольких сук, когда лечение начинали в раннюю стадию метэструса (диэструс) или когда суки лечились, начиная чуть раньше 4 месяцев. Вслед за этими исследованиями успешное предотвращение эструса было достигнуто, путем использования подкожно имплантированных сиаловых приспособлений, обеспечивающих непрерывное выделение ГЛ до одного года. Что касается сук, у которых прекратили использование препарата, то у них восстановилась нормальная половая активность в течение приблизительно 2 месяцев.
Действие агонистов ГЛ не изучено у кошек, и в целом подходящие препараты этого слоя недоступны в продаже.
Иммунизация
Иммунизация сук против белков прозрачной оболочки, окружающих яйцеклетку, гонадотропинов и ГЛ может обеспечить эффективные меры контрацепции. Недавно был разработан надежный конъюгированный антиген к белку ГЛ; однако такие методы требуют дальнейшего исследования, до того как они станут клинически полезными.
Заключение
Контроль размножения у сук и самок кошек имеет первостепенное значение, чтобы уменьшить проблему перенаселенности домашних питомцев. Широко доступные методы – это овариогистерэктомия или назначение депо-прогестеронов или орально активных прогестеронов, с различной схемой. Когда продумывается использование прогестеронов, то должны быть тщательно рассмотрены их возможные побочные эффекты. Андрогены могут стать подходящей альтернативой в определенных случаях, особенно с тех пор, когда они перестали вызывать такие же побочные эффекты, что и прогестерон.
Вероятно, что в будущем методами выбора станут введение агонистов и антагонистов гонадотропина или, возможно, иммунологическая контрацепция.
Литература
Глава восьмая
Оптимальное время спаривания сук
Гари С.В. Ингленд
Введение
Время овуляции у сук варьирует в зависимости от начала проэструса. Однако многие заводчики навязывают стандартные режимы спаривания своих животных, обычно через определенное количество дней после начала кровянистых выделений из влагалища. Поэтому суки часто спариваются в неподходящее время, и это обуславливает часто встречаемую причину мнимого бесплодия.
Имеется несколько исследовательских методов для определения оптимального времени спаривания, включая измерение уровня гормонов в крови, исследование отслоившихся клеток влагалища и эндоскопию влагалища. Невозможность определить время овуляции и добиться беременности является значимой проблемой у этого вида, так как суки являются моноэстральными животными и средний межэстральный период составляет 31 неделю.
Физиология размножения
Ооциты у сук овулируют в незрелом состоянии и, в отличие от других видов, не могут быть оплодотворены немедленно. Оплодотворение может произойти только вслед за созреванием первичных ооцитов, изгнания полярного тельца и завершения первого мейотического деления. Эти процессы протекают, по крайней мере, 48 часов, после овуляции. Овуляция происходит через 2 дня после всплеска уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме. Ооциты остаются жизнеспособными в репродуктивном тракте еще 4-5 дня до разрушения. Поэтому “период оплодотворения” сук растягивается от 4 до 7 дней после преовуляционного всплеска уровня лютеинизирующего гормона (то есть через 2-5 дней после овуляции). Также может быть выделен следующий временной интервал - “фертильный период” (период возможности оплодотворения яйцеклетки). Это время, в течение которого спаривание может приводить к зачатию. В этот период входит период оплодотворения, но ему предшествует несколько дней, вследствие выживания спермиев внутри репродуктивных органов самки до овуляции и созревания ооцитов. Фертильный период растягивается от 3 дней до и до 7 дней после преовуляционного повышения уровня лютеинизирующего гормона и может быть даже длиннее у собак с превосходным качеством спермы (рис. 8.1).
Определение оптимального времени для спаривания
Оптимальное время для спаривания, вероятно, приходится на период оплодотворения, или непосредственно предшествует ему. Период максимальной фертильности при естественном способе спаривания от одного дня до и до 6 дней после всплеска уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ). Определение оптимального времени для спаривания может быть оценено путем измерения всплеска уровня ЛГ, или методами, которые точно укажут фертильный период или, что больше предпочтительней, период оплодотворения. Когда предполагается использование замороженной спермы, то чтобы достичь успеха, осеменение должно осуществляться только во время периода оплодотворения.
Рис. 8.1 Схематичное изображение изменения уровня эстрогенов, лютеинизирующего гормона и прогестерона по отношению к овуляции и фертильному периоду и периоду оплодотворения у сук.
По вертикали – уровень гормонов (произвольные единицы)
По горизонтали – Дни по отношению к всплеску уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ)
Ovulation – овуляция
Красная линия - лютеинизирующий гормон
Синяя линия – прогестерон
Черная линия - эстроген
Светло-серая линия – фертильный период
Темно-серая линия – период оплодотворения
Клиническая оценка
Многие заводчики собак опираются на подсчет количества дней от начала проэструса, и многие верят, что овуляция у сук всегда происходит через определенное количество дней после начала этого состояния. Это не так, и хотя у “средней суки” овуляция может произойти через 12 дней после начала проэструса (и поэтому она должна быть спарена на 14 и 16 день), у некоторых сук овуляция происходит очень рано, на 5 день, или поздно – на 30 день после начала проэструса. Поэтому может быть видно, что спаривание на 12 и 14 день, что является обычной практикой спаривания, может не приводить к зачатию.
В результате первоначальных исследований на лабораторных суках было высказано предположение, что начало появления эструса совпадает по времени со всплеском уровня ЛГ. Основываясь на эти данные, спаривание через 4 дня от начала появления эструса должно быть подходящим временем. Однако было показано, что у многих сук поведенческие признаки плохо коррелиют с нижележащими гормональными сдвигами, и поэтому этот метод имеет небольшую ценность.
Одним из клинических признаков, который может быть полезен при определении оптимального времени спаривания сук, является момент размягчения вульвы. Во время проэструса вульва и ткани промежности увеличиваются, отекают и слегка опухают. Различимое размягчение вульвы часто возникает во время всплеска уровня ЛГ, когда наблюдается изменение с высокого уровня эстрогенов до низкого уровня эстрогенов с подъемом уровня прогестерона.
Когда для предсказания оптимального времени спаривания доступна лишь клиническая оценка, сочетание начала появления признаков эструса и момента размягчения вульвы может быть полезным, так как каждое событие возникает приблизительно за 2 дня до овуляции.
Рис. 8.2 Фотомикрография влагалищного мазка, взятого от суки на ранней стадии эструса и окрашенная модифицированной краской Wright-Giemsa. Наблюдается несколько типов эпителиальных клеток, от маленьких эпителиальных клеток с маленькой цитоплазмой до клеток, которые имеют большую цитоплазму либо с пикнотическим, либо с отсутствующим ядром.
Рис. 8.3 Схематичное изображение изменений в процентном соотношении безъядерных клеток по отношению к овуляции и уровню прогестерона в плазме.
По вертикали – процент безъядерных клеток, уровень прогестерона
По горизонтали – Дни относительно всплеска уровня ЛГ
Ovulation –овуляция
Красная линия – Безъядерные клетки
Синяя линия – уровень прогестерона в плазме
Определение уровня гормонов в плазме крови
Определение уровня ЛГ в плазме периферической крови является надежным и точным методом определения оптимального времени спаривания. Не существует готовых наборов анализов для определения ЛГ собак и в настоящее время определение требует радиоиммуноанализа (РИА). Этот метод очень трудоемкий и дорогой, и часто имеется задержка в получении результатов, так как пробы исследует партиями. Если концентрация ЛГ измерена, спаривание или осеменение может быть запланировано между 4 и 6 днями после всплеска уровня ЛГ.
У сук для предсказания времени спаривания может быть полезен необычный феномен предовуляционной лютеинезации. Уровень прогестерона в плазме начинает повышаться от основного уровня приблизительно за 2 дня до овуляции. Поэтому серийный мониторинг уровня прогестерона в плазме позволяет предсказать овуляцию, подтвердить овуляцию и определить период оплодотворения. Так как вначале уровень прогестерона повышается постепенно, образцы крови необходимо брать каждый второй или третий день, в отличие от ежедневного режима, необходимого для определения всплеска уровня ЛГ. Спаривание или осеменение должно планироваться между 4 и 6 днем, после того как уровень прогестерона в плазме превысит 6,5 нмоль/л (величина во время всплеска уровня ЛГ), или предпочтительно должно начинаться через день, после того как уровень превысит 25,0-32,0 нмоль/л (начало периода оплодотворения). Уровень прогестерона может быть определен с помощью РИА, хотя недавно стало возможным приобрести наборы для проведения нескольких твердофазных иммуноферментных анализов (ELISA). Эти наборы позволяют определять уровень прогестерона либо качественно, либо количественно в течение 45-60 минут после получения пробы. Они нашли широкое клиническое применение и поспособствовали значительному повышению степени наступления беременности.
Цитология мазка из влагалища
Взятие, окрашивание и микроскопическое исследование слущенных клеток влагалища является простым методом отслеживания стадии эстрального цикла. Клетки влагалища могут быть собраны или увлажненным ватным тампоном, проведенным по влагалищу, или путем аспирации из полости влагалища с помощью пластикового катетера. Когда используется первый метод важно не допустить контакта тампона с преддверием влагалища, так как сбор этих клеток будет давать ошибочные результаты; стоит использовать маленькое зеркало или проводник. После того как мазок взят, клетки помещают на предметное стекло, проводя по нему тампоном или нанеся аспирированную жидкость, которую затем размазывают в тонкий слой. Мазок может быть окрашен с помощью либо простой краски (например, Diff-Quick® или модифицированной Wright-Giemsa краски), либо модифицированной трихромной краски. Первая краска уже готова и имеет преимущество в том, что приготовление препарата занимает несколько секунд; вторая краска имеет преимущество в том, что она позволяет определять кератинизированные клетки, хотя техника окрашивания трудная.
Во время проэструса уровень эстрогена в периферической плазме повышается, вызывая утолщение слизистой оболочки влагалища и увеличение количества слоев клеток. Слизистая оболочка меняется из кубического эпителия в кератинизированный чешуйчатый эпителий. Так как слизистая оболочка утолщается, поверхностные клетки меняют свою форму, размер и способность к окрашиванию, становясь больше, неправильной формы и, в конце концов, безъядерными (рис. 8.2). Относительное соотношение различных типов эпителиальных клеток может быть использовано как маркер эндокринного статуса. Использовано несколько индексов ороговения и кератинизации; в целом фертильный период может быть предсказан путем вычисления процента безъядерных эпителиальных клеток, выявленных при использовании Diff-Quick® или модифицированной Wright-Giemsa краски. Спаривание должно проводиться на всем протяжении периода, когда более чем 80 % эпителиальных клеток безъядерные (фертильный период) (рис. 8.3).
В конце периода оплодотворения уровень прогестерона в плазме остается на высоком уровне и наблюдается слущивание большей части эпителиальных клеток влагалища. Количество слоев клеток уменьшается, глубжележащие клетки обнажаются, и процент больших нерегулярной формы безъядерных клеток уменьшается.
Полиморфноядерные лейкоциты, как правило, исчезают из влагалищного мазка во время фертильного периода, однако они вновь появляются в большом количестве в конце периода оплодотворения, когда уровень прогестерона в плазме высокий. В это время во влагалищном мазке преимущественно обнаруживают маленькие эпителиальные клетки, клеточные остатки, бактерии и полиморфноядерные лейкоциты.
Хотя цитология влагалищного мазка является полезным методом, у некоторых сук полиморфноядерные лейкоциты могут быть обнаружены на протяжении всего фертильного периода и в других максимальных показателях достигается лишь 60% безъядерных клеток.
Эндоскопия влагалища
Эндоскопия влагалища (вагиноскопия) представляет собой исследование слизистой оболочки влагалища с помощью жесткого эндоскопа. Не подвергнутые седации стоящие суки хорошо переносят процедуру. Исследование занимает около 2 минут, и ценная информация может быть получена быстро и при минимальных затратах.
Вагиноскопическая оценка базируется на осмотре контуров и очертаний складок слизистой оболочки влагалища, цвета слизистой оболочки и наличие любой жидкости. Во время анэструса слизистая оболочка влагалища относительно ровная, сухая и красная на вид. В начале проэструса и во время ранней стадии эструса складки слизистой оболочки увеличены, отечны и розовые или розовые/белые по цвету. Эти изменения обусловлены утолщением эпителиального слоя слизистой оболочки и отеком внутри подслизистой оболочки, все это является следствием влияния эстрогенов. Приблизительно во время всплеска уровня ЛГ наблюдается прогрессирующее уменьшение складок, сопровождающееся побледнением слизистой оболочки. Эти эффекты, возможно, являются результатом внезапного прекращения эффекта задержания воды эстрогенами, во время предовуляторного снижения их уровня. Впоследствии, уменьшение толщины слизистой оболочки сопровождается сморщиванием складок слизистой оболочки, которые становятся заметно угловатыми и цветом от нежно кремового до белого.
Начало фертильного периода может быть определено при выявлении уменьшеной толщины слизистой оболочки без угловатости, в то время как уменьшение толщины с угловатостью характеризует период оплодотворения. Спаривание или осеменение должно планироваться во время периода оплодотворения или через 4-6 дней после первого выявленного уменьшения толщины слизистой оболочки. Окончание периода оплодотворения может быть выявлено путем наблюдения снижения или остановки уменьшения толщины слизистой оболочки, наряду со слущиванием эпителия влагалища.
Вагиноскопические изменения полезны в клинической практике, так как они прогрессирующие, поэтому нет необходимости обследовать суку каждый день.
Ультразвуковое исследование
Было четко продемонстрировано, что яичники суки могут быть определены с помощью ультразвукового исследования в реальном времени в B-режиме. Путем тщательного и повторного исследования можно отслеживать рост фолликула и определять время овуляции. Однако в целом овуляцию трудно определить, так как фолликулы не разрушаются, а желтое тело имеет центральную заполненную жидкостью полость. Наступление овуляции может быть предположено при выявлении уменьшения количества фолликулов и субъективного уменьшения размеров фолликулов, хотя методика на сегодняшний день, по-видимому, имеет небольшое клиническое применение.
Исследование цервикальновлагалищной секреции
У небольшого количества сук показано, что электрическое сопротивление влагалищного секрета уменьшается во время поздней стадии эструса. Эти изменения, поэтому должны быть полезными для определения фертильного периода. Методика плохо исследована у домашних собак, хотя она широко используется для определения оптимального времени осеменения у самок лисиц.
Некоторые практики исследовали изменения в концентрации глюкозы во влагалищных выделениях сук, и этот метод используется некоторыми заводчиками собак для определения времени спаривания. Однако методика не нашла научного подтверждения и считается почти бесполезной.
Кристаллизация слизистой оболочки, собранной из переднего отдела влагалища описана у сук и возникает после максимальной концентрации эстрогена в плазме. Оценка слизистой оболочки, которая происходит из железистой ткани шейки матки, может быть полезной в комбинации с цитологией влагалищного мазка для определения оптимального времени спаривания.
Заключение
Большинство представленных сук для исследования способности к оплодотворению это нормальные, здоровые, фертильные животные, чье кажущееся бесплодие связано с непониманием физиологии размножения. Много сук спариваются в неподходящее время, и аккуратный мониторинг каждой суки во время каждого эстрального цикла помогает выбрать оптимальное время для спаривания или осеменения.
Спаривание должно планироваться во время фертильного периода или периода оплодотворения; эти периоды могут быть точно установлены с помощью определения уровня прогестерона в плазме крови, оценки влагалищной цитологии или эндоскопии влагалища. У большинства сук достаточно начинать мониторинг, начиная приблизительно с 7 дня после начала проэструса. Следование этой схеме будет приводить к значительному повышению частоты наступления беременности и размера помета (England, 1992).
Когда необходимо использовать сперму условно оптимального качества, например, когда имеется мужской фактор бесплодия, или когда сперма была подвергнута криоконсервированию, необходимо чтобы спаривание или осеменение проходило во время периода оплодотворения.
Литература
Глава девятая
Нежелательное спаривание сук
Гари С.В. Ингленд
Введение
Нежелательное спаривание часто встречаемая клиническая проблема в ветеринарной практике. Ее большая частота, возможно, обусловлена продолжительным периодом эструса, во время которого сука допускает кобеля к спариванию и может активного искать его. Во многих случаях владелец может быть не уверен произошло ли спаривание, и тщательное обследование суки, включая сбор материала для цитологического исследования, может быть необходимо, чтобы подтвердить его подозрения.
Доступно несколько методов, чтобы предотвратить рождение щенков, и они могут быть разделены на такие, которые предотвращают или мешают имплантации зародышей, которые нарушают нормальный гормональный фон и вызывают рассасывание плодов или аборт, и которые оказывают прямое эмбриотоксическое действие.
Выбор наиболее подходящего средства будет зависеть от фактора риска наступления беременности, временного интервала между возможным спариванием и ветеринарным осмотром и возможных побочных эффектов выбранных средств.
Физиология размножения
Проэструс характеризуется повышением уровня эстрогенов в плазме крови, которые вызывают опухание вульвы и появление серозно-кровянистых выделений из влагалища. Эстрогены также способствуют выделению специальных феромонов, которые ответственны за привлечение самцов. Во время проэструса сука не допускает самцов к спариванию, но может высказывать повышенную восприимчивость к ним. Этот период длиться приблизительно 7 дней, хотя его продолжительность может значительно колебаться. Во время проэструса эстроген оказывает отрицательный обратный эффект на высвобождение гонадотропинов из гипофиза; концентрации фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ГТГ) гормонов уменьшается по сравнению с поздней стадией анэструса. Во время эструса сука демонстрирует характерное поведение по отношению к самцам, включая отведение хвоста и демонстрацию вульвы и промежности. Сука будет принимать стойку для спаривания. Этот период длиться приблизительно 7 дней. Начало эструса ассоциировано со снижением уровня эстрогенов в плазме крови и в то же время продукцией прогестеронов. У сук имеется особенность, прогестерон у них продуцируется в низких концентрациях при лютеинизации фолликула до овуляции. Это понижение уровня эстрогенов и повышение уровня прогестеронов, ответственно за стимуляцию повышения как ФСГ, так и ЛГ. Овуляция первичных ооцитов происходит через 2 дня после всплеска уровня ЛГ, а ооциты становятся оплодотворяемыми через 3-5 дней после овуляции. У лабораторных собак начало эструса часто возникает одновременно с преовуляторным всплеском уровня ЛГ. Таким образом, пик фертильности может ожидаться в течение 11-14 дней после начала проэструса. Однако это не всегда так, и у сук внутри репродуктивного тракта могут находиться готовые к оплодотворению яйцеклетки как через 4 дня, так и через 30 дней после начала проэструса. Эта большая разница важна, так как возможность забеременеть не может быть исключена просто путем оценки времени спаривания по отношению к клиническим и поведенческим характеристикам, показываемым сукой. Кроме того, многие владельцы точно не знают, когда начался проэструс.
Во время сбора анамнеза очень важно выяснить временной интервал между предполагаемым спариванием и ветеринарным осмотром суки, так как это может влиять на выбор назначаемого лечения.
Обследование суки после предполагаемого нежелательного спаривания
Хотя понятно, что “слепое” лечение всех сук, которые, как подозревается, имели нежелательное спаривание, при определенных обстоятельствах может быть подходящим, все же возможные побочные эффекты любого лечения должны быть учтены. Более правильный подход – это тщательное обследование сук и назначение лечения, соответствующего случаю.
Клинический осмотр сук должен включать: получение влагалищного мазка для определения стадии эстрального цикла и чтобы попытаться определить наличие сперматозоидов; использование модифицированных методик исследования вагинального мазка, чтобы определить наличие сперматозоидов; определение уровня прогестерона в плазме крови, чтобы точно установить стадию эстрального цикла.
Цитология влагалищного мазка
Сбор слущенных влагалищных клеток и изучение морфологии эпителиальных клеток наряду с оценкой количества белых и красных кровяных телец помогает установить стадию эстрального цикла. Эти результаты должны использоваться в сочетании с определением уровня прогестерона в плазме крови (смотрите ниже). Клетки влагалища проще всего собирать либо аспирацией из передней части влагалища с помощью короткой пипетки для осеменения КРС, прикрепленной к шприцу объемом 5 мл, либо путем проведения влажным ватным тампоном по стенке влагалища. После того как материал собран, клетки помещаются на предметное стекло и окрашиваются с помощью Diff-Quik ® или модифицированной Wright-Giems краски.
У недавно повязанных сук в мазке из влагалища могут быть обнаружены сперматозоиды. Однако количество сперматозоидов быстро уменьшается, и они могут не обнаруживаться, если после спаривания прошло больше 24 часов.
Суки, у которых цитологически обнаружен проэструс (в этом случае уровень прогестерона в плазме низкий) могут быть не спаренными, так как в этот период они обычно не допускают спаривания. Это не всегда так, и некоторые ранние спаривания могут приводить к наступлению беременности, если сперматозоиды могут оставаться жизнеспособными внутри репродуктивных органов самки до наступления овуляции. В этих случаях необходимо выявление наличия или отсутствия сперматозоидов.
Суки, у которых цитологически обнаружено, что они находятся в состоянии эструса (в этом случае уровень прогестерона в плазме обычно средний или высокий) могли быть спарены, и в большинстве случаев должны получить лечение, хотя ссылка на наличие или отсутствие сперматозоидов может повлиять на лечение выбора.
Суки, у которых цитологически обнаружено, что они находятся в состоянии метэструса (диэструса) (в этом случае уровень прогестерона в плазме высокий) могли быть спарены. Они должны быть исследованы на наличие сперматозоидов; однако наиболее важный фактор – это временной интервал от спаривания до обследования, так как это редкое явление, когда спаривание, происходящее после начала цитологического метэструса (диэструса), является фертильным.
Определение уровня прогестерона в плазме
Уровень прогестерона в плазме может быть определен путем радиоиммуноанализа, но эта методика трудоемкая, дорогая и часто дает задержанные результаты. Недавно стали доступны несколько методик твердофазных иммуноферментных анализов (ELISA). Наборы для ELISA позволяют определить уровень прогестерона либо количественно, либо качественно в течение 45-60 минут после сбора пробы.
У сук, уровень прогестерона в плазме низкий во время анэстурса и проэструса. Его уровень повышается, когда возникает преовуляторная лютеинизация фолликула, а после этого имеется быстрый подъем уровня прогестерона после овуляции. Уровень прогестерона должен интерпретироваться в свете клинического анамнеза и оценки цитологии влагалищного мазка.
Обнаружение сперматозоидов во влагалище
Методика изучения цитологии мазка из влагалища ненадежна для обнаружения сперматозоидов, если интервал между спариванием и ветеринарным осмотром превышает 24 часа. После этого времени сперматозоиды присутствуют только в небольшом количестве, и многие сперматозоиды будут разрушены и определяться только по наличию головки.
Точное обнаружение сперматозоидов требует модифицированных методов. Тампон, смоченный в солевом растворе, должен быть помещен во влагалище на 1 минуту. После чего кончик тампона помещают в маленькую пробирку с 0,5 мл физиологического раствора, и оставляют на 10 минут. Затем тампон выжимают досуха, а пробирку, содержащую солевой раствор центрифугируют со скоростью 2000 оборотов в минуту 10 минут. Сбор осадка и микроскопическое исследование после окрашивания модифицированной Wright-Giemsa краской позволяет определить головки сперматозоидов. С помощью этой методики сперматозоиды обнаруживаются в 100 % проб, после спаривания, произошедшего в течение предыдущих 24 часов, и в 75 % проб после спаривания, произошедшего в течение предыдущих 48 часов.
Способы лечения
Имеется несколько способов лечения, даже когда спаривание произошло в момент, когда наиболее вероятно зачатие. Если суку не используют в разведении, самым простым решением будет провести овариогистеэктомию после окончания эструса. Второй способ это лечить суку, чтобы попытаться предотвратить имплантацию зародышей, тогда как третий способ это подождать до момента, когда можно поставить положительный диагноз на беременность, прежде чем начать лечение. Последний способ требует обследования суки (обычно с помощью диагностического ультразвукового исследования в B-режиме) приблизительно через 28 дней после спаривания. Если беременность установлена, ее можно прервать путем стимулирования резорбции плодов или вызывания аборта после этого времени.
Способы лечения должны рассматриваться в зависимости от риска наступления зачатия (таблица 9.1)
Таблица 9.1 Риск наступления зачатия у сук, которые предположительно были спарены.
* Риск должен рассматриваться относительно временного интервала между возможным спариванием и ветеринарным осмотром. В случаях с низким риском животное может быть исследовано через 28 дней после “спаривания”, чтобы установить наличие беременности, и если диагноз положительный, беременность можно прервать в это время.
Наличие сперматозоидов во влагалище |
Уровень прогестерона в плазме |
Цитологическое исследования влагалищного мазка |
Риск наступления зачатия* |
Нет |
Низкий |
Проэструс |
Низкий |
Нет
|
Низкий |
Эструс |
Низкий |
Нет |
Средний/высокий |
Эструс |
Средний |
Нет |
Высокий |
Метэструс |
Низкий |
Да |
Низкий |
Проэструс |
Низкий |
Да |
Низкий |
Эструс |
Средний |
Да |
Средний/высокий |
Эструс |
Высокий |
Да |
Высокий |
Метэструс |
Низкий |
Предотвращение имплантации зародышей
Эстрогены
Эстрогены использовались в течение нескольких лет для предотвращения нежелательной беременности у нескольких видов. Считалось, что механизм их действия заключается в том, что они нарушают время продвижения зиготы и препятствуют имплантации зародыша. Интересно, что ранний лютеолизис отмечен у некоторых беременных сук, леченных эстрогенами во время эструса, эффект, который может быть опосредован либо прямо посредством секреции лютеального прогестерона, либо путем блокирования ЛГ, который является лютеотрофным.
В клинической практике в Объединенном Королевстве, широко использовали диэтилстилбоэстрол, чтобы предотвращать зачатие, хотя этот препарат был замещен использованием эстрадиола бензоата. В других странах широко использовали эстрадиола ципионат и тестранол. Подкожное введение силастиковых капсул, содержащих эстрадиол, во время середины беременности, стимулировало резорбцию плодов или аборт, преимущественно из-за лютеолитического действия.
Только эстрадиола бензоат разрешен для лечения нежелательного спаривания в Объединенном Королевстве. Этот препарат может назначаться однократно в относительно высокой дозе в течение 4 дней после спаривания, или в низких дозах, используя повторяющиеся введения на 3 и 5 день (и возможно также на 7 день) после спаривания. Обе схемы показали себя эффективными; схема с низкими дозами была предложена в попытках снизить возможные побочные действия.
Эстрогены могут потенцировать стимулирующий эффект прогестерона на матку, вызывая развитие кистозной гиперплазии эндометрия. Они также вызывают расслабление шейки матки, таким образом, позволяя бактериям из влагалища попадать в матку. Эти два процесса могут приводить к развитию пиометры. Эстрогены также способствуют развитию дозозависимой супрессии костного мозга, а токсическая доза для отдельной особи может лежать в терапевтических границах. Другие менее серьезные эффекты включают алопецию, гиперпигментацию кожи и увеличение молочных желез и вульвы.
Имеется некоторое беспокойство, что схема с низкими дозами эстрогенов для лечения нежелательного спаривания может приводить к введению эстрогенов, когда уровень прогестеронов в плазме повышен, поэтому увеличивается риск развития кистозной гиперплазии эндометрия и пиометры. До настоящего времени не было продемонстрировано повышения частоты заболеваемости заболеваниями матки.
Тамоксифен
Тамоксифен является антиэстрогеном, который может быть использован для предотвращения или прерывания беременности у сук, хотя точный механизм действия не известен. Он может мешать продвижению зиготы и/или имплантации зародыша. Относительно высокие дозы препарата, вводимые два раза в день внутрь во время проэструса, эструса или ранней стадии диэструса, показали себя эффективными. К часто развивающимся патологическим изменениям в репродуктивных органах суки, вызываемые тамоксифеном, относят кисты яичников и эндометриоз.
Прерывание беременности
После того как была установлена беременность, ее можно прервать либо путем нарушения гормонального фона, либо путем прямого воздействия на эмбрионы.
Суки зависят от продукции прогестерона яичникам на протяжении всей беременности. Поэтому для прерывания беременности могут быть использованы методы, которые вызывают преждевременный лютеолизис. Так как и ЛГ и пролактин оказывают лютеотрофическое действие, лечение может быть также направлено против этих гормонов, чтобы вызывать лизис желтого тела беременности и прерывание беременности.
Простагландины
При назначении простагландинов суке, они вызывают лизис желтого тела беременности и уменьшают содержание прогестерона в плазме. Желтое тело беременности сук наиболее устойчиво к простагландинам, чем у других видов, и поэтому требуется повторное лечение, чтобы достичь эффекта. Простагландины также стимулируют сокращение гладкой мускулатуры, оказывая усиливающее родовую деятельность влияние, что может быть частью механизма вызывания аборта. Влияние на гладкую мускулатуру также определяет побочные эффекты простагландинов, включая саливацию, рвоту, лихорадку, учащение дыхания, атаксию и диарею; высокие дозы могут быть летальными.
Фармакологические дозы простагландинов (ПГF-2α) могут быть использованы, чтобы вызывать лютеальную регрессию, так как продолжительность лечения более важна, чем доза. Повторное введение низких доз простагландина будет значительно снижать уровень прогестерона в плазме и провоцировать аборт, особенно, когда вводится позднее 25 дня после всплеска уровня ЛГ. Созревшее желтое тело наиболее чувствительно к влиянию простагландина, чем развивающееся желтое тело. Однако в недавних исследованиях показано, что ежедневное лечение, начинаемое через 5 дней после начала метэструса (диэструса), с использованием высоких доз простагландина может быть эффективно, хотя часто встречаются побочные эффекты.
Клопростенол может быть использован, чтобы вызвать аборт на 25 день после всплеска уровня ЛГ, когда вводится интравагинально в виде 24 часового высвобождающего пластикового приспособления. Медленное высвобождение обеспечивает длительный лютеолитический эффект и, по-видимому, уменьшает частоту возникновение побочных реакций.
Также было показано, что аналог простагландина (TPT) вызывает лютеолизис и прерывание беременности. Это средство полезно, так как требуется лишь одно введение, но оно имеет такие же побочные эффекты, что и естественные простагландины и недоступен в продаже.
Антагонисты пролактина
Антагонисты пролактина, такие как бромокриптин и карберголин, снижают уровень прогестерона в плазме, особенно, когда вводятся во время поздней лютеальной фазы.
Эти препараты являются агонистами допамина, которые ингибирует высвобождение пролактина из передней доли гипофиза. Бромокриптин менее специфичное средство и имеет тенденцию вызывать развитие побочных эффектов, особенно рвоту. Однако бромокриптин единственный продукт доступный в Объединенном Королевстве, хотя он не разрешен к использованию у собак. Карбеголин, по-видимому, более специфичный, чем бромокриптин и вызывает меньше побочных эффектов. Когда они вводятся во время середины беременности, оба препарата вызывают значительное снижение уровня прогестерона в плазме, приводя к резорбции плодов или аборту; более раннее лечение менее эффективно.
Комбинация простагландина и антагониста пролактина
Комбинация допаминового агониста каберголина и синтетического аналога простагландина ПГF2-α, клопростенола, вызывает прерывание беременности с 25 дня после всплеска уровня ЛГ. Каберголин может вводиться ежедневно внутрь, а клопростенол подкожно через день. При этой схеме частота побочных эффектов монотерапии простагландинами уменьшается, и повышается эффективность антагонистов пролактина, которые одни хорошо работают с 40 дня после всплеска уровня ЛГ. Когда суки лечатся приблизительно 9 дней, в 100 % случаев происходит резорбция плодов, и, как правило, отсутствуют побочные эффекты. Эта схема имеет многообещающее будущее, особенно если каберголин станет доступным в Объединенном Королевстве.
Антагонисты прогестерона
Мифепристон (RU486) является антагонистом прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов. Введение этого препарата вызывает антипрогестероновый эффект. Вслед за его введением уровень прогестерона первоначально не изменяется. Когда он вводится беременным сукам позднее 30 дней после всплеска уровня ЛГ, смерть плодов наступает в течение 5 дней лечения. Ранее введение требует более длительного периода лечения. Прерывание беременности характеризуется резорбцией плодов на ранних сроках беременности и абортом на поздних сроках беременности. Побочные эффекты не отмены при таком лечении. Похожий антагонист прогестерона (RU534) недавно появился в продаже для применения для сук во Франции.
Ингибиторы синтеза прогестерона
Эростан является гидроксистероидным ингибитором фермента дегидрогеназы-изомеразы, который предотвращает превращение прегненолона в прогестерон. Поэтому уровень прогестерона в плазме уменьшается, тогда как уровень прегненолона, который биологически неактивный, повышается. Эростан не обладает внутренней эстрогенной, андрогенной или прогестогенной активностью, и после использования последующая фертильность остается нормальной.
У сук единственная подкожная инъекции эростана в начале метэструса (диэструса) будет предотвращать или прерывать беременность, хотя на месте введения часто образуются абсцессы. Высокие дозы, вводимые внутрь 7 дней, будут успешно прерывать беременность без видимых побочных эффектов. Эростан недоступен в Объединенном Королевстве.
Агонисты и антагонисты ГЛ
Постоянное введение гонадотропин-высвобождающего гормона (гонадолиберина (ГЛ)) или агониста ГЛ вызывает обратный регулирующий эффект, который может быть использован, чтобы мешать гонадотропину поддерживать желтое тело. Это приводит к уменьшению уровня прогестерона и абортам или резорбции плодов.
Также ежедневное введение антагонистов ГЛ успешно подавляет лютеальную функцию. Антагонист ГЛ, детиреликс, назначали ежедневно, чтобы вызывать аборт или резорбцию плодов в зависимости от срока беременности. Введение на очень ранних сроках беременности неэффективно, даже когда доза повышена. Это отражает относительную независимость поддержки гонадотропином на ранних сроках беременности, и попытки преодолеть это были сделаны путем комбинирования антагонистов ГЛ с простагландинами. Эти средства считаются синергичными и могут быть полезными для прерывания беременности уже на 4 день метэструса (диэструса), хотя отмеченная степень успеха составляла только 80 %.
Кортикостероиды
У многих видов введение кортикостероидов во время беременности вызывает аборт. Для этого требуется, чтобы на момент введения глюкокортикодидов фетопланцентарное соединение продуцировало эстроген и простагландин. Единичные дозы кортикостероидов неэффективны у сук; однако, дексаметазон, вводимый два раза в день 10 дней, начиная через 30 дней после всплеска уровня ЛГ, понижает уровень прогестерона и вызывает аборт. Механизм действия не ясен, однако повторные введения и высокие дозы, обуславливают непрактичность метода, а риск развития побочных эффектов должен быть внимательно оценен, прежде чем применять эту схему.
Негормональные эмбриотоксические препараты
Несколько новейших эмбриотоксических препаратов изучено для применения у сук. Эти препараты фенилтриазола изоиндола и изоквинолона могут вводиться внутрь или в виде инъекций. Они наиболее эффективны, когда вводятся во время имплантации зародыша и часто требуется однократное введение. Одно вещество, лотрифен, медленно выделяется из депо-инъекций и может быть эффективным, когда вводиться в любое время в течение первых 15 дней после спаривания. Многие из этих средств недоступны, из-за их токсичности, включающей рвоту, диарею и потерю веса. Степень успеха составляла до 90 %. Однако неудачные случаи могут заканчиваться рождением мертворожденных или слабых щенков, которые быстро умирают. Кроме того, были отмечены различные побочные эффекты у сук, включаю лихорадку, летаргию, гнойный менингит и иммуносупрессию. Поэтому эти средства не приемлемы в клинической практике.
Заключение
Важно помнить, что большинство сук, приводимых на прием из-за подозрения на нежелательное спаривание, возможно, не будут спаренными. Поэтому повальное лечение всех сук во время ветеринарного осмотра может быть не приемлемым. Тщательное изучение анамнеза, сочетающееся с данными результатов цитологии влагалищных мазков и определения уровня прогестерона в плазме, могут выявить, какой суке подходит немедленное лечение.
В определенных случаях будет необходимо подождать до тех пор, пока можно будет поставить точный диагноз на беременность, до того как начинать лечение, тогда как в других случаях лечением выбора может стать овариогистерэктомия. В тех случаях, когда необходимо прервать беременность, должны быть учтены побочные эффекты различных препаратов, а также их эффективность. Вызывание аборта может быть приемлемым для владельцев некоторых сук, и в этих случаях может быть необходимо вызывание резорбции плодов. В настоящее время схема, которая показывает наиболее обещающие результаты – это комбинация антагонистов пролактина и простагландина, и хотя каберголин все еще недоступен в Объединенном Королевстве, вероятно, что в скором будущем это ситуация измениться.
Литература
Часть вторая
Широко распространенные заболевания эндокринной системы
Глава десятая
Гиперадренокортицизм у собак
Майкл Э. Херртаж
Введение
Каждый надпочечник состоит из коркового и мозгового слоя, которые эмбриологически и функционально разделяют эндокринные железы. Только кора необходима для жизни. Наиболее часто встречаемые патологии надпочечников поражают корковое вещество надпочечников и вызывают либо гиперадренокортицизм (болезнь Кушинга) или гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона). Патологии, поражающие мозговое вещество встречаются редко, и наиболее часто представлены в виде опухоли (феохромоцитомы). Гиперадренокортицизм ассоциирован с излишней продукцией или экзогенным введением глюкокортикоидов, и является одной из наиболее часто диагностируемой эндокринопатией у собак. У кошек гиперадренокортицизм встречается редко и описан в главе 29.
Физиология коры надпочечников
В корковом веществе (рис. 10.1) синтезируется около 30 различных гормонов, многие из которых имеют малую клиническую значимость или не имеют ее вовсе. Гормоны могут быть разделены на три группы, основываясь на их основном действии: минералокортикоиды, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза электролитов и воды (см. главу 11); глюкокортикоиды, которые стимулируют глюконеогенез; и половые гормоны в небольшом количестве, особенно мужские гормоны, которые обладают слабой андрогенной активностью и редко имеют клиническое значение. Основной глюкокортикоид, кортизол, синтезируется в пучковой и сетчатой зонах. Половые гормоны также синтезируются в этих двух зонах.
Рис 10.1 Схема строения нормального надпочечника
Cortex - корковое вещество
Medulla – мозговое вещество – Glucocorticoid and sex hormone production – синтез глюкокортикоидов и половых гормонов
Capsule – капсула -Mineralocorticoid production – синтез минералокортикоидов
Zona glomerulosa – клубочковая зона
Zona fasciculate- пучковая зона} Glucocorticoid and sex hormone production – синтез
Zona reticularis – сетчатая зона} глюкокортикоидов и половых гормонов
Регуляция высвобождения глюкокортикоидов
Высвобождение глюкокортикоидов почти полностью контролируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ), секретируемым передней долей гипофиза, которой в свою очередь контролируется гипоталамическим кортикотропин-высвобождающим гормоном (КВГ, кортиколиберином) (рис. 10.2). КВГ секретируется нейронами в передней доле паравентрикулярного ядра в гипоталамусе и транспортируется в переднюю долю гипофиза через воротную систему кровообращения, где он стимулирует высвобождение АКТГ. Возможно, имеется внутреннее влияние по принципу отрицательной обратной связи или “короткой петли” АКТГ на КВГ. АКТГ, выделенный в системное кровообращение, вызывает высвобождение кортизола, концентрация которого повышается почти мгновенно. Кортизол оказывает прямое отрицательное влияние на гипоталамус, уменьшая образование КВГ, и на переднюю долю гипофиза, уменьшая образование АКТГ. Эти механизмы обратной связи помогают регулировать уровень кортизола в плазме.
Секреция КВГ и АКТГ в норме эпизодическая и пульсирующая, что приводит к колебанию уровня кортизола в течение дня. На этот тип высвобождения накладывается суточная вариация. Обычно утверждается, что у собак КВГ, АКТГ и, таким образом, уровни кортизола, имеют наибольшие уровни в ранние утренние часы, а у кошек они самые высокие вечером. Однако истинный суточный ритм уровня кортизола трудно определить как у собак, так и кошек (Kemppainen и Sartin, 1984; Kemppainen и Peterson, 1996). Эпизодическое выделение КВГ и АКТГ сохраняется за счет реципрокного влияния кортизола, оказывающего действие посредством отрицательной обратной связи. Этот реципрокный механизм не сохраняется во время периодов стресса, когда как АКТГ, так и кортизол поддерживаются на высоких уровнях, так как под влиянием стресса, как правило, нарушается нормальная обратная связь. При стимуляции иммунной системы также активируется ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, так как цитокины, особенно интерлейкин-1, стимулируют высвобождение КВГ из гипоталамуса.
Рис. 10.2 Регуляция высвобождения глюкокортикоидов, АКТГ, адренокортикотропного гормона, КВГ, кортикотропин-высвобождающего гормона.
Hypothalamus - гипоталамус
CRH - КВГ
Anterior pituitary – передняя доля гипофиза
ACTH - АКТГ
Adrenal cortex – корковое вещество надпочечников
Cortisol - кортизол
Negative feedback control – отрицательная обратная связь
Функция глюкокортикоидов
Кортизол оказывает различные эффекты на организм. В основном он влияет на метаболизм углеводов, белков и жиров, поддерживая глюконеогенез.
Влияние на обмен углеводов
Кортизол стимулирует глюконеогенез в печени путем стимулирования образования печеночных глюконеогенетических ферментов. Одним из эффектов повышенного глюконеогенеза является заметное повышение отложения гликогена в гепатоцитах. Кортизол также умеренно понижает степень утилизации глюкозы клетками по всему организму, что наряду с повышением степени глюконеогенеза приводит к повышению концентрации глюкозы в крови. Повышение уровня глюкозы в крови вызывает вторичный гиперинсулинизм, который ограничивает активность глюкокортикоидов. Сеть, получаемая у нормального животного, является балансом между этими двумя противоположными факторами.
Влияние на метаболизм белков
Кортизол уменьшает запасы белков практически во всех клетках, за исключением клеток печени. Это уменьшение вызывается пониженным синтезом белков и повышенным их метаболизмом. Катаболическое действие глюкокортикоидов на мышцы приводит к их гипотрофии и слабости. Кортизол угнетает транспорт аминокислот в клетки мышц и, возможно, в другие непеченочные клетки. Этот эффект, наряду с повышенным катаболизмом, приводит к повышению уровня аминокислот в крови. Повышенный уровень аминокислот в крови, плюс тот факт, что кортизол способствует транспорту аминокислот в клетки печени, может быть также ответственен за усиление утилизации аминокислот печенью, вызывая такие эффекты как:
Повышенное превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез)
Повышенный синтез белков в печени.
Повышенное образование белков плазмы печенью.
Повышенное дезаминирование аминокислот печенью.
Влияние на метаболизм жира
Кортизол повышает липолизис, который приводит к высвобождению свободных жирных кислот и глицерола из жировой ткани. Инсулин противостоит этому действию, путем угнетения липолиза и стимуляции липогенеза. Если влияние инсулина преобладает, то возникает кетогенез. У собак с сильно повышенными уровнями глюкокортикоидов, как правило, происходит перераспределение жировой ткани в область живота и загривка.
Противовоспалительный эффект
Глюкокортикоиды влияют на воспалительный процесс и иммунный ответ путем:
Стабилизации лизосомальных мембран, уменьшая высвобождение протеолитических ферментов в поврежденных клетках.
Снижения капиллярной проницаемости, что предотвращает выход плазмы в ткани, а также уменьшает миграцию лейкоцитов в область воспаления.
Угнетения способности лейкоцитов переваривать фагоцитированные ткани, таким образом, блокируя дальнейшее высвобождение воспалительных веществ.
Угнетения иммунной системы, особенно Т-клеток. Глюкокортикоиды уменьшают количество циркулирующих лимфоцитов и эозинофилов. Кортизол в избыточном количестве может снижать образование антител, но вторичный иммунный ответ, например, после повторной иммунизации, относительно устойчив по сравнению с первичным ответом.
Снижая температуру.
Замедляя заживление ран и образование рубцов.
Влияние глюкокортикоидов на различные системы организма и функции органов суммировано в таблице 10.1.
Таблица 10.1 Влияние глюкокортикоидов на различные системы организма.
Печень Повышенный глюконеогенез Повышенное отложение гликогена Стимулирует синтез определенных ферментов |
Мышцы Повышенный катаболизм белков – мышечная гипотрофия и слабость |
Кости Остеопороз, ассоциированный с повышенным катаболизмом белков и отрицательным балансом кальция. |
Кожа Повышенный катаболизм белков – тонкая кожа, плохое заживление ран и образование рубцов. |
Кровь Эритроцитоз Уменьшение циркулирующих лимфоцитов Уменьшение циркулирующих эозинофилов Повышение циркулирующих нейтрофилов |
Почки Повышенный уровень клубочковой фильтрации или нарушение высвобождения антидиуретического гормона или его действия (полиурия) Повышенная экскреция кальция |
Иммунная система Уменьшение воспалительного ответа Ослабленный иммунный ответ |
Жировая ткань Повышенный липолиз Перераспределение отложения жира |
Гипофиз и гипоталамус Угнетение секреции адренокортикотропного гормона и кортикотропин-высвобождающего гормона (кортиколиберина) |
Этиология
Гиперадренокортицизм может быть спонтанным или ятрогенным. Спонтанное возникновение гиперадренокортицизма может быть ассоциировано с несоответствующей секрецией АКТГ гипофизом (гипофизарный гиперадренокортицизм) или с первичным нарушением надпочечников (гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения) (рис. 10.3).
Рис. 10.3 Ось гипофиз-надпочечники при гипофизарном гиперадренокортицизме (слева) и гиперадренокортицизме надпочечникового происхождения (справа). АКТГ- адренокортикотропный гормон, КВГ – кортикотропин-высвобождающий гормон (кортиколиберин)
? CRH - ? КВГ
? Adenoma - ? Аденома
? failure of negative feedback control – ? нарушение отрицательной обратной связи
cortisol- кортизол
ACTH – АКТГ
Гипофизарный гиперадренокортицизм
Гипофизарный гиперадренокортицизм встречается более чем у 80 % собак с естественно возникшим гиперадренокортицизмом. Избыточная секреция АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии надпочечников и избыточной секреции кортизола. Имеется нарушение механизма отрицательной обратной связи кортизола с АКТГ. Однако пульсаторная секреция АКТГ приводит к колебанию уровня кортизола, который временами может находиться в пределах нормальных границ. Наличие излишней секреции кортизола может быть подтверждено измерением уровня кортизола, выделенного с мочой в течение 24 часового периода.
В целом считается, что более чем у 90 % собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом имеются опухоли гипофиза. Аденомы из кортикотрофов задней или средней части являются наиболее часто встречаемыми опухолями гипофиза у собак. Патологические изменения при гипофизарном гиперадренокортицизме включают микроаденомы, макроаденомы и первичное нарушение механизма обратной связи.
Микроаденомы
Микроаденомы имеют размер < 10 мм. Хотя отмеченная частота заболеваемости аденомами из кортикотрофов, ассоциированная с гипофизарным гиперадренокортицизмом варьирует, это, возможно, связано с тем, что определение маленьких опухолей требует тщательной микрохиругии, опыта и специального окрашивания. В одном исследовании с использованием иммуноцитохимического окрашивания, более чем у 80 % собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом наблюдался положительный результат на аденому гипофиза (Peterson et al., 1982а).
Макроаденомы
Макроаденомы имеют размер > 100 мм в диаметре. Только около 10-15 % собак имеют большие аденомы из кортикотрофов (Duesberg et al., 1995). Они могут сдавливать оставшуюся ткань гипофиза и распространяться выше в гипоталамус (рис. 10.4). Однако они, как правило, медленно растут и могут не проявляться неврологическими признаками. Хотя отмечено, что аденокарциномы из кортикотрофов редки.
Рис. 10.4 Аденома из хромотофобных клеток, обнаруженная при патологоанатомическом вскрытии золотистого ретривера в возрасте 13 лет, который успешно лечился от гиперадренокортицизма в течение 5 лет. Неврологические признаки, ассоциированные с этой опухолью, отсутствовали.
Первичное нарушение механизма обратной связи
Дефект, ответственный за гипофизарный гиперадренокортицизм, не ассоциированный с неоплазией гипофиза не известен, но может быть ассоциирован с излишней стимуляцией кортикотрофов гипофиза, из-за нарушений гипоталамуса. Было предположено наличие первичного нарушения отрицательной обратной связи с кортизолом. Другие подозревают наличие перепроизводства КВГ гипоталамусом, которое может вызывать диффузную гиперплазию клеток кортикотрофов в передней доле гипофиза.
С клинической точки зрения точная патология гипофиза не имеет большого значения, если только ко времени диагностики не присутствуют неврологические признаки, или они не становятся очевидными во время первоначального лечения.
Гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения
Оставшиеся 15-20% спонтанных случаев гиперадренокортицизма обусловлены односторонней или, иногда, двусторонней опухолью надпочечников. Опухоли надпочечников могут быть доброкачественными или злокачественными, хотя гистологически может быть трудно отличить аденому надпочечников от аденокарциномы.
Аденома надпочечников
Аденомы надпочечников маленькие, хорошо отграниченные опухоли, которые не дают метастазов и не обладают местным инвазивным ростом. Приблизительно 50 % опухолей частично обызвествленные (Reush и Feldman, 1991).
Аденокарцинома надпочечников
Аденокарциномы надпочечников обычно представляют собой большие, обладающие местным инвазивным ростом, геморрагические и некротические опухоли. Обызвествление опухоли также возникает у 50 % собак (Reush и Feldman, 1991). Карциномы, особенно правого надпочечника, часто прорастают нижнюю диафрагмальную вену и каудальную полую вену и дают метастазы в печень, легкие и почки (рис. 10.5).
У собак аденомы и карциномы надпочечников возникают приблизительно с одинаковой частотой. При наличии гормонально-активных аденом и карцином корковое вещество, прилегающее к опухоли, и противоположная железа, атрофируются (рис. 10.6). Это важно, если опухоль удаляют хирургическим путем, так как после операции животное может быть неспособно секретировать достаточное количество глюкокортикоидов, и ему может потребоваться временное дополнительное их введение. Функция клубочковой зоны не должна затрагиваться.
Рис. 10.5 Карцинома правого надпочечника, проросшая нижнюю диафрагмальную вену. Каудальная полая вена может быть видна в верхней части фотографии.
Рис. 10.6 Поверхности обоих надпочечников на разрезе животного, изображенного на рис. 10.5. Обратите внимание на наличие сильной атрофии коркового слоя (бледный ободок) в противоположном надпочечнике.
Другие возможные причины
Эктопическая продукция АКТГ не была выявлена у собак, но у человека определенное количество опухолей, например, овсяночно-клеточная карцинома легких, способны синтезировать и секретировать избыточное количество АКТГ.
Общие сведения о пациенте
Порода
Гиперадренокортицизм может развиться у любой породы собак, но пудели, таксы и маленькие терьеры, например, йоркширские терьеры, джек рассел терьеры и стаффордширские бультерьеры, по-видимому, имеют повышенный риск развития гипофизарного гиперадренокортицизма. Опухоли надпочечников возникают наиболее часто у больших пород, при этом около 50 % пораженных собак весят более 20 кг (Reusch и Feldman, 1991).
Возраст
Гипофизарный гиперадренокортицизм является обычным заболеванием собак среднего или старого возраста, с возрастным диапазоном от 2 до 16 лет и средним возрастом 7-9 лет. Собаки с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения, как правило, старше, возрастной диапазон составляет 6 – 16 лет со средним возрастом 11-12 лет (Meijer, 1980; Reusch и Feldman, 1991).
Пол
При гипофизарном гиперадренокортицизме отсутствует значительное различие в половом проявлении; однако, у самок собак чаще развиваются опухоли надпочечников, чем у самцов. В одном исследовании на самок собак с гормонально-активными опухолями надпочечников приходилось 60 - 65 % (Reusch и Feldman, 1991).
Клинические признаки
У пораженных животных обычно развивается классическое сочетание клинических признаков, ассоциированных с повышенными уровнями глюкокортикоидов, и они перечислены в таблице 10.2 приблизительно в убывающем порядке по частоте встречаемости. Однако, у больших пород собак и собак, у которых недавно началось заболевание, могут проявляться не все эти признаки.
Гиперадренокортицизм имеет незаметное начало и медленно прогрессирует в течение месяцев или даже лет. Многие владельцы считают первые признаки заболевания, как часть нормального процесса старения собак. В некоторых случаях клинические признаки могут быть перемежающимися с периодами ремиссии и рецидивов (Peterson et al, 1982а), а в других клинические признаки могут быстро становиться явными и прогрессировать.
Таблица 10.2 Клинические признаки гиперадренокортицизма у собак приблизительно в убывающем порядке по частоте встречаемости.
Полидипсия и полиурия
Полифагия
Отвисший живот
Увеличение печени
Мышечная гипотрофия/слабость
Летаргия, плохая переносимость физических нагрузок
Кожные изменения
Алопеция
Затянувшийся анэструс или атрофия семенников
Кальциноз кожи
Миотония
Неврологические признаки
Полидипсия и полифагия
Полидипсия, определяемая как потребление воды свыше 100 мл/кг веса тела в течения дня, и полиурия, определяемая как продукция мочи свыше 50 мл/кг веса тела в течение дня, наблюдаются практически во всех случаях гиперадренокортицизма. Обычно владельцы отмечают повышенную жажду, никтурию, недержание мочи и/или мочеиспускание дома.
Полидипсия возникает вторично по отношению к полиурии, которая только частично ответственна за потери воды. Точная причина полиурии остается неясной, но она может быть обусловлена повышенной скоростью клубочковой фильтрации, угнетением высвобождения антидиуретического гормона (АКТГ), угнетением влияния АКТГ на канальцы почек или, возможно, ускоренной инактивацией АКТГ.
Полифагия
Повышенный аппетит встречается часто, но многие владельцы почти всегда считают это признаком хорошего здоровья. Однако, ненасытный аппетит, копание в отбросах или подворовование корма может заставить задуматься, особенно если собака до этого имела плохой аппетит.
Полифагия считается прямым следствием влияния глюкокортикоидов.
Отвисший живот
“Пузатый” вид очень часто встречается при гиперадренокортицизме, но может быть настолько незаметным, что владельцы не могут определить его значимость (рис. 10.7).
Отвисший живот ассоциирован с перераспределением жира в живот, увеличением печени и гипотрофией и слабостью мышц живота. Слабость мышц живота делает пальпацию отвисшего живота намного более легкой и более информативной.
Рис. 10.7 Самка пуделя в возрасте 6 лет с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Обратите внимание на отвисший живот, мышечную слабость, алопецию и тонкую кожу.
Гипотрофия/слабость мышц
Постепенное начало летаргии и плохой переносимости физических нагрузок обычно рассматривается владельцами, как характерные процессы для старения. Только после того как мышечная слабость становиться сильно выраженной, что проявляется неспособностью собаки подниматься по ступенькам или запрыгивать в машину, владельцы начинают беспокоиться. Летаргия, тяжелое дыхание и плохая переносимость физических нагрузок, вероятно, являются проявлением истощения и слабости мышц. Кроме появления отвисшего живота, может быть отмечено уменьшение мышечной массы на конечностях, спине или в области висков. Мышечная слабость является результатом истощения мышц, вызванного катаболизмом белков.
Иногда у собак с гиперадренокортицизмом развивается миотония, характеризующаяся стойким активным мышечным сокращением, которое продолжается после произвольного или непроизвольного стимула. Могут быть поражены все конечности, но признаки наиболее сильно выражены на задних конечностях. Животные с миотонией ходят скованной, ходульной походкой. Пораженные конечности ригидные и быстро возвращаются в разогнутое состояние после пассивного сгибания. В некоторых случаях может быть трудно достичь пассивного сгибания, из-за стойкого мышечного тонуса. Спинальные рефлексы трудно выявить, из-за ригидности, но болевая чувствительность нормальная. Мышцы обычно слегка гипертрофированы, а не атрофированы, а миотоническую ямочку можно выявить перкуссией пораженной мышцы. На электромиографии отмечается необычно высокая частота разрядов (Duncan et al., 1977). Эти неестественные миотонические и псевдомиотонические разряды могут быть обнаружены у некоторых собак с гиперадренокортицизмом, у которых отсутствуют видимые клинические проявления миотонии.
Дерматологические признаки
Кожа, особенно на вентральной стороне живота, истончается и теряет эластичность, которую клинически можно оценить путем собирания кожи в складку большим и указательным пальцами (рис. 10.8). У нормальной собаки кожа быстро возвращается к исходному состоянию, а при гиперадренокортицизме она остается собранной в складку. В результате неэластичности кожи могут образоваться стрии (полосы растяжения). Вены живота выступают и легко заметны через тонкую кожу (рис. 10.9). Часто имеется повышенное образование поверхностных чешуек, и наблюдаются комедоны, вызванные закупоркой фолликулов, особенно вокруг сосков (рис. 10.10). Гиперпигментация кожи при гиперадренокортицизме у собак возникает редко.
Катаболизм белков, вызывающий появление атрофического коллагена, также обуславливает большие кровоподтеки после венепункции или других небольших травм. Заживление ран необычно медленное, предположительно вследствие угнетения пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. Заживающие раны часто раскрываются и даже старые шрамы могут начать расходиться (рис. 10.11).
Кальциноз кожи является частой находкой в биопсийном материале кожи, однако, клинические доказательства кальциноза кожи встречаются редко. Ярко выраженное проявление может варьировать, но наиболее часто оно наблюдается на шее, подмышками, на вентральной части живота и в паховой области (рис. 10.12 и 10.13). Кальциноз кожи обычно проявляется в виде твердой, слегка приподнятой, белой или кремовой бляшки, окруженной кольцом эритемы. Большие бляшки, как правило, трескаются, подвергаясь вторичному бактериальному инфицированию, и образуется корка, содержащая порошкообразный материал. Точный патогенез не известен, но уровень кальция и фосфата в плазме обычно нормальный.
При гиперадренокортицизме часто наблюдается истончение шерстного покрова, приводящее к билатеральной симметричной алопеции. Оно возникает вследствие угнетающего влияния кортизола на анаген, или фазу роста цикла роста волос. Оставшиеся волосы тусклые и сухие, так как они находятся в стадии телогена, или фазе отдыха цикла роста волос. Алопеция незудящая и поражает преимущественно бока, вентральную часть живота и груди, промежность и шею. Голова, лапы и хвост обычно поражаются последними (см. рис. 10.7). Окрас шерсти часто становиться светлее, чем в норме. Иногда у пораженных животных шерстный покров может не выпадать, он удерживается и развивается гипертрихоз.
Когда у собак с гиперадренокортицизмом состригают волосы, они часто повторно не отрастают, или будет наблюдаться плохой их рост и редкий волос.
Рис. 10.8 Собирание кожи вентральной части живота в складку, чтобы оценить эластичность.
Рис. 10.9 При гиперадренокортицизме кожа тонкая и неэластичная и остается собранной в складку. Обратите внимание, что сквозь тонкую кожу хорошо просматриваются вены живота.
Рис. 10.10 Вокруг сосков наблюдаются комедоны. Кожа тонкая и хорошо просматриваются вены живота.
Рис. 10.11 Частичное расхождение разреза на животе у боксера с гиперадренокортицизмом. Обратите внимание на стрии с правой стороны краниального конца разреза. Метка с левой стороны показывает 1 см.
Рис. 10.12 Кожа в паховой области пуделя с гиперадренокортицизмом. Можно увидеть фокальные области кальциноза кожи, проходящими через эпидермис. Также присутствуют комедоны.
Рис. 10.13 Диффузный кальциноз кожи, затрагивающий верхнюю сторону шеи стаффордширского бультерьера. Кожа изъязвлена и вторично инфицирована.
Анэструс/атрофия семенников
У нестерилизованных сук с гиперадренокортицизмом обычно прекращается половой цикл. Продолжительность анэструса, часто несколько лет, указывает на продолжительность болезненного процесса. У интактных самцов оба семенника становятся мягкими и губчатыми.
Анэструс и атрофия семенников возникает вследствие отрицательной обратной связи высоких уровней кортизола на гипофиз, который также подавляет секрецию гонадотропных гормонов.
Неврологические признаки
Хотя редко во время призентации в некоторых случаях будут развиваться неврологические признаки, ассоциированные с большой гормонально-активной опухолью гипофиза. Наиболее частыми клиническими признаками являются подавленность, депрессия, потеря обученного поведения, анорексия, бесцельное блуждание, кружение, атаксия, слепота, анизокория (неодинаковая величина зрачков), припадки, или животное может стоять с опущенной головой, упираясь в какой-либо предмет. Однако наиболее часто неврологические признаки развиваются во время начального лечения гипофизарного гиперадренокортицизма митотаном. Считается, что это обусловлено устранением отрицательной обратной связи кортизола, что впоследствии позволяет некоторым опухолям гипофиза быстро увеличиваться.
Лабораторные показатели
Основные показатели при клиническом анализе крови, биохимическом анализе и анализе мочи представлены в таблице 10.3
Таблица 10.3 Лабораторные показатели при гиперадренокортицизме у собак.
Клинический анализ крови Лимфопения (< 1,5 х 109 /л) Эозинопения (<0,2 х 109 /л) Нейтрофилия Моноцитоз Эритроцитоз
|
Биохимический анализ Увеличенная активность уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) (часто заметно повышенный) Увеличенная активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) Высокий нормальный уровень глюкозы в крови натощак (редко диабетический) Снижение содержания мочевины в крови Увеличенное содержание холестерина (>8 моль/л) Липемия Увеличение уровня желчных кислот Повышенная задержка бромсульфалена Низкий уровень гормонов щитовидной железы Сниженный ответ на стимуляцию тиреотропным гормоном |
Анализ мочи Удельный вес мочи < 1, 015 Глюкозурия (< 10% случаев) Инфекция мочевыводящего тракта |
Клинический анализ крови
Наиболее постоянной находкой при клиническом анализе крови является стрессовая лейкограмма с относительной или абсолютной лимфопенией (< 1,5 х 109 /л). Лимфопения наиболее вероятно является результатом стероидного лимфоцитолиза, а эозинопения развивается в результате задержки эозинофилов в костном мозге (Feldman и Nelson, 1996). Могут быть выявлены слабая умеренная нейтрофилия и моноцитоз, и считается, что они являются результатом снижения краевого стояния лимфоцитов в капиллярах и диапедеза, ассоциированного с избытком глюкокортикоидов.
Количество эритроцитов обычно нормальное, хотя иногда может наблюдаться небольшая полицитемия. Количество тромбоцитов также может быть повышенно. Считается, что эти находки являются результатом стимулирующего влияния глюкокортикоидов на костный мозг.
Биохимический анализ
Щелочная фосфатаза
Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови повышается в 90 % случаев гиперадренокортицизма у собак. Повышение активности ЩФ в сыворотке превышает в 5-40 раз верхнюю границу нормальных величин, и, возможно, является наиболее чувствительным биохимическим скрининговым тестом на гиперадренокортицизм. Повышенный уровень возникает, из-за того, что глюкокортикоиды, оба и эндогенный и экзогенный, вызывают выработку специфического печеночного изофермента ЩФ, который является уникальным для собак. Однако нормальная активность ЩФ в сыворотке не исключают диагноза гиперадренокортицизма, а повышение ее активности в сыворотке может возникать при других различных патологиях.
Считалось, что различие между обусловленными глюкокортикоидами и печеночными изоферментами щелочной фосфатазы будет являться полезным скринниговым тестом на гиперадренокортицизм у собак. ЩФ, обусловленная глюкокортикоидами, более термостабильна, чем другие изоферменты щелочной фосфатазы в сыворотке крови у собак. Первоначальные исследования были обнадеживающими, и было высказано предположение, что они обеспечивают более точную оценку повышенного уровня активности ЩФ в сыворотке (Oluju et al., 1984). Однако в результате последующих исследований был сделан вывод, что хотя измерение уровня обусловленных глюкокортикоидами изоферментов ЩФ достаточно чувствительно, все же оно неспецифично для спонтанного гиперадренокортицизма у собак, так как уровень обусловленных глюкокортикоидами изоферментов может повышаться при первичных гепатопатиях, сахарном диабете, противосудорожной терапии и при экзогенной глюкокортикоидной терапии (Teske et al., 1989).
Аланинаминотрансфераза
Активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) часто повышается при гиперадренокортицизме, но повышение обычно небольшое и считается результатом повреждения печени, вызванного набуханием гепатоцитов вследствие аккумуляции гликогена.
Глюкоза
Уровень глюкозы в крови обычно на верхней границе нормы. Приблизительно в 10 % случаях развивается явный сахарный диабет, который вызывается антагонизмом действию инсулина за счет увеличения глюконеогенеза в печени под влиянием избыточного количества глюкокортикоидов. Первоначально уровень инсулина в сыворотке повышается, чтобы поддержать нормогликемию, но островковые клетки поджелудочной железы могут истощаться, а β-клетки разрушаться, обуславливая развитие явного сахарного диабета.
Мочевина и креатинин
Уровень циркулирующей мочевины обычно от нормального до уменьшенного, вследствие постоянной потери с мочой, ассоциированной с диурезом, вызванным глюкокортикоидами. Содержание креатинина в сыворотке также имеет тенденцию оставаться в низких – нормальных пределах.
Холестерин и триглицериды
Содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке обычно повышается, вследствие стимуляции глюкокортикоидами липолиза. Содержание холестерина обычно >8 ммоль/л, но это не является специфической находкой, так как его содержание также повышается при гипотиреозе, сахарном диабете, холестатическом заболевании печени и нефропатии с потерей белка, все эти заболевания могут входить в дифференциальную диагностику. Липемия встречается реже, но особенна важна, так как она может мешать точному определению некоторых лабораторных показателей.
Электролиты
Содержание натрия, калия, кальция и фосфатов в сыворотке крови обычно находится в пределах нормы.
Желчные кислоты
Содержание желчных кислот в сыворотке в некоторых случаях может быть слегка – умеренно повышено, хотя при исследовании функции печени осадочный тест бромсульфаленом (БС) в целом замещен измерением уровня желчных солей, задержание БС также слегка или умеренно повышено. Таким образом, когда получаются патологические результаты, эти исследования не могут быть использованы, чтобы дифференцировать первичные заболевания печени.
Гормоны щитовидной железы
У собак с гиперадренокортицизмом содержание базального общего тироксина (Т4) и/или трийодтиронина (Т3) снижается приблизительно на 70 % (Peterson et al., 1984). Также по многих случаях снижается уровень свободного Т4 в сыворотке (Ferguson и Peterson, 1992). Влияние кортизола на функцию щитовидной железы сложное, но может включать подавление гипофиза, нарушение связывание гормонов с белками плазмы и ускорение метаболизма гормонов щитовидной железы. Недавняя разработка анализа на эндогенный тиреотропный гормон собак (тиреостимулирующий гормон, ТТГ) позволит проводить дальнейшее исследование предполагаемых механизмов. Ответ Т4 на стимуляцию экзогенным ТТГ обычно сравним с нормальным ответом, но концентрации как пре- так и после ТТГ субнормальные (Peterson et al., 1984).
Анализ мочи
Удельный вес мочи
Удельный вес мочи собак с гиперадренокортицизмом обычно <1, 015 и часто наблюдается гипостенурия (< 1,008), при условии, что доступ к воде не огранивали. Собаки с гиперадренокортицизмом могут концентрировать мочу, если ограничивать воду, но их концентрационные способности обычно уменьшены.
Глюкоза в моче
Глюкозурия присутствует в 10 % случаев с явным сахарным диабетом.
Инфекция мочевыводящих путей
Моча, собранная путем цистоцентеза должна быть исследована на наличие инфекции, так как инфекции мочевыводящих путей возникают в 50 % случаев гиперадренокортицизма. Они возникают вследствие того, что моча задерживается в перерастянутом мочевом пузыре, так как вследствие мышечной слабости никогда не происходит полного опорожнения. Часто имеется наличие воспалительных клеток в осадке мочи вследствие иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов.
Диагностическая визуализация
Развитие диагностической визуализации за последние десятилетие позволило клиницистам определять причину спонтанного гиперадренокортицизма и распространенность нижележащей патологии, в результате чего стало возможным подбирать более специализированное лечение для индивидуального больного.
Рентгенография
Рентгенографическое исследование грудной и брюшной полости желательно проводить во всех случаях подозреваемого или доказанного гиперадренокортицизма. Хотя положительная диагностическая информация получается только в небольшом количестве случаев, при которых может быть выявлено увеличение или минерализация надпочечников, все же количество и частота рентгенологических изменений, согласующихся с гиперадренокортицизмом, обеспечивает полезной помощью в диагностике. Кроме того, на обзорных рентгенограммах можно выявить значимые интеркуррентные заболевания, которые могут влиять на прогноз. Рентгеновские признаки гиперадренокортицизма тщательно изучены (Huntley et al., 1982) и наиболее часто встречаемые изменения перечислены в таблице 10.4.
Таблица 10.4 Рентгенологические признаки, характерные для гиперадренокортицизма.
Рентгенография брюшной полости Увеличение печени Хороший рентгеновский контраст “Пузатый ” вид Кальциноз кожи/минерализация мягких тканей Расширенный мочевой пузырь Конкременты в мочевом пузыре Увеличение надпочечников/их минерализация Остеопороз |
Рентгенография грудной полости Минерализация стенки трахеи и бронхов Метастазы в легких, происходящие из карциномы надпочечников Остеопороз Застойная сердечная недостаточность (редко) Легочная тромбоэмболия (редко) |
Увеличение печени
Гепатомегалия наиболее постоянная находка при рентгенографии при гиперадренокортицизме. Имеется хороший рентгенологический контраст, позволяющий легко идентифицировать структуры брюшной полости, вследствие большого отложения внутрибрюшного жира. Гепатомегалия может быть от слабой до сильно выраженной, а форма краев нижних долей варьирует от отчетливо закругленных до заостренных клинообразных. “Пузатый” вид обычно хорошо заметен при боковой проекции в лежащем положении (рис. 10.14).
Рис. 10.14 Рентгенограмма брюшной полости кэрн терьера с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Рентгенографические признаки включают гепатомегалию, “пузатый” вид, кальциноз кожи, дистрофическую кальцификацию мягких тканей вдоль позвоночника, увеличенный мочевой пузырь и остеопороз.
Увеличение/ минерализация надпочечников
Нормальные надпочечники не видны при рентгенографии брюшной полости. Хотя адреномегалия является крайне редкой находкой при рентгенографии брюшной полости, все же большое увеличение предполагает, но не диагностирует, наличие карциномы надпочечников. Односторонняя минерализация в области надпочечника также предполагает возможность опухоли надпочечников, хотя наличие минерализации не может быть использовано, чтобы различать доброкачественную опухоль от злокачественной, так как и аденома и аденокрацинома надпочечников могут подвергаться кальцификации.
Кальциноз кожи и минерализация мягких тканей
Кальциноз кожи преимущественно имеет форму узловой минерализации, тогда как кальцификация в проекции фасций, например, чуть выше грудопоясничного отдела позвоночника, принимает более вытянутую форму (см. рис. 10.14) минерализация также может наблюдаться в почечной лоханке, печени, слизистой оболочке желудка и брюшной аорте.
Мочевой пузырь
На рентгенограмме может быть виден сильно растянутый мочевой пузырь, даже когда животному позволили опорожниться до рентгенологического исследования. Также могут присутствовать конкременты в мочевом пузыре, и обычно они ассоциируется с инфекций мочевыводящего тракта.
Остеопороз
Объективная оценка деминерализации скелета, как известно, затруднительна. Однако иногда впечатление о наличие остеопороза создается из-за заметного уменьшения рентгенографической плотности тел поясничных позвонков, относительно концевых пластин позвонков (рис. 10.14).
Минерализация стенки трахеи и бронхов
Она часто наблюдается при рентгенографическом исследовании в случаях гиперадренокортицизма. Однако кальцификация этих структур может наблюдаться у нормально стареющих животных и не считается сильно значимой (Owens и Drucker, 1977; Huntley et al., 1982).
Рентгенограмма грудной полости всегда должна исследоваться на наличие признаков метастазов в легких, происходящих из карциномы надпочечников, застойной сердечной недостаточности, остеопороза грудного отдела позвоночника и легочной тромбоэмболии. Последнее является редким осложнением гиперадренокортицизма и может подозреваться, когда рентгеновские признаки включают плевральный выпот, увеличенный диаметр и выбухание легочных артерий, уменьшенную васкуляризацию пораженных долей и повышенное кровообращение в не закупоренных легочных сосудах (Fluckiger и Gomez, 1984; LaRue и Murtaugh, 1990). Однако в некоторых случаях при легочной тромбоэмболии на рентгенограмме можно не выявить никаких патологий.
Череп
Обзорная рентгенография черепа обычно не требуется. Однако может быть использована венография кавернозных синусов, чтобы определить большие опухоли гипофиза (Lee и Griffiths, 1972).
Ультрасонография брюшной полости
С усовершенствованием ультразвукового оборудования сегодня стало возможно опытному ультрасонографисту выводить на изображение нормальные надпочечники у большинства собак. Исследование больших, с избыточным весом собак с глубокой грудью все еще остается затруднительным. Лучшее изображение надпочечников получается путем сканирования с правого и левого бокового межреберного и брюшного доступа. Правый надпочечник труднее вывести на изображение, чем левый. Он расположен кранеомедиальней правой почки, находясь между передним полюсом почки и каудальной полой веной. Расположение левого надпочечника варьирует. Он может обнаруживаться в любом месте, начиная краниомедиальней от левой почки до срединной позиции рядом с аортой, расположенной рядом с первым или вторым поясничным позвонком. Левый надпочечник лежит вентролатеральней аорты между местом отхождения краниальной брыжеечной артерии и левой почечной артерией.
Нормальный надпочечник представляет собой что-то сплющенное, билобарное и гипоэхогенное по сравнению с окружающими тканями. Краниальная доля больше, в виде шпателя, а каудальная доля заостряется дистально. Середина надпочечников сужена и часто имеет борозду, в которой лежит нижняя диафрагмальная вена. Мозговое вещество нормального надпочечника слегка гиперэхогенно по сравнению с корковым веществом. Максимальные размеры (длина х толщину) нормальных надпочечников обычно составляют 12 -33 мм х 3-7 мм. Имеется слабая корреляция между этими размерами и весом тела (Douglass et al., 1997).
Трудностью для ультрасонографиста является последовательно различать нормальные, гиперпластические и неопластические надпочечники. Хотя надпочечники собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом характеризовались, как симметрично увеличенные и нормальной конфигурации, диагноз гиперплазия надпочечников является в какой-то мере результатом субъективной оценки. Измерение толщины (вентродорсального размера) надпочечников считается более чувствительным, чем измерение либо длины, либо ширины железы. Гиперпластический надпочечник больше и его намного проще вывести на изображение, чем нормальный, но он имеет нормальную гомогенную эхогенность (рис. 10.15 а). Считается, что толщина левого надпочечника > 7.5 мм обеспечивает лучшую чувствительность и специфичность как диагностического теста на гипофизарный гиперадренокортицизм. (Bartez et al., 1995).
Ультрасонография брюшной полости также может помочь выявить большие опухоли надпочечников (Kantrowitz et al., 1986). Новообразования надпочечников диагностируются по их локализации и клиническим признакам, проявляемым у животного (рис. 10.15 б). Опухоли надпочечников часто прорастают близлежащие сосуды и окружающие ткани, поэтому должно проводиться тщательное ультразвуковое исследование расположенных рядом сосудов и тканей (рис. 10. 15 в). Минерализация часто ассоциируется с доброкачественными и злокачественными опухолями надпочечников у собак, акустическая тень может помочь в локализации опухоли надпочечников. Если определены разрастания в надпочечниках, должно быть проведено ультразвуковое обследование печени на наличие метастазов.
Рис. 10.15 Ультрасонография надпочечников собак. а) На ультрасонограмме левого надпочечника кавалер кинг чарлз спаниеля с гипофизарным гиперадренокортицизмом просматривается утолщенное гипоэхогенное корковое вещество, окружающее нормальное эхогенное мозговое вещество. Нижняя диафрагмальная вена видна вентральней железы (стрелка). б) Ультрасонограмма правого надпочечника самки немецкой овчарки с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения. Опухоль надпочечника представляет собой большое смешенной эхогенности разрастание в центре изображения, которое полностью заместило нормальную архитектуру надпочечников. в) Ультрасонограмма краниального отдела брюшной полости лабрадора ретривера с карциномой коры надпочечников, которая прорасла каудальную полую вену (КПВ –CVC).
Left adrenal – левый надпочечник
Intraluminal mass – внутрипросветная масса
Другие методы диагностической визуализации
Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) показали свою эффективность в диагностике опухолей надпочечников, гиперплазии надпочечников и больших опухолей гипофиза, но оба метода дорогие и не являются широко доступными (Voorhout et al., 1988; Bertoy et al., 1995; Duesberg et al., 1995). В исследовании, сравнивающем обзорную рентгенографию брюшной полости с КТ для определения опухолей коры надпочечников, с помощью КТ точно определяли все опухоли, тогда как рентгенографией брюшной полости было точно диагностировано 55 % случаев (Voorhout et al., 1990). Это было обусловлено тем фактом, что опухоли < 20 мм в диаметре не могли быть увидены при рентгенографии брюшной полости. С помощью КТ также можно определять поражение каудальной полой вены опухолью, и адгезию между надпочечником и каудальной полой веной.
Хотя никаких сравнительных исследований не было проведено у собак, было обнаружено, что МРТ эффективней, чем КТ при определении АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза у человека. МРТ очень чувствительный метод и позволяет при максимальном разрешении определять опухоли гипофиза размером 3 мм (Bertoy et al., 1995). Было показано, что присутствие больших опухолей гипофиза (больше 12 мм в диаметре) не вызывало появления неврологических признаков, тогда как в другом исследовании разрастания гипофиза размером от 8 до 24 мм, были ассоциированы с неврологическими признаками (Duesberg et al., 1995). В этих случаях с неврологическими признаками, МРТ и КТ исследование мозга необходимо, чтобы точно планировать лечение, если предполагается проводить облучение гипофиза.
Также отмечено исследование надпочечников в гамма камере (Mulnix et al., 1976).
Подтверждающие диагностические исследования
Предварительный диагноз на гиперадренокортицизм может быть поставлен на основании клинических признаков, физикального осмотра, результатов стандартных лабораторных исследований и находок при диагностической визуализации, но диагноз должен быть подтвержден анализами на гормоны. Единственное определение базального кортизола или кортизола в покое в плазме или в сыворотке имеет очень ограниченную диагностическую ценность, из-за совпадения уровня кортизола у здоровых и пораженных животных. Показатели кортизола в плазме или сыворотке полезны только после динамической пробы с АКТГ или дексаметазоном. Наиболее часто используемыми скрининговыми тестами являются стимулирующая проба с АКТГ или супрессивная проба низкими дозами дексаметазона, однако, было доказано, что соотношение кортикоид:креатинин в моче также является полезным скрининговым тестом. Ни одно из этих исследований не совершенно, и все они могут давать ложно отрицательные и ложно положительные результаты. Если у собаки с клиническими признаками, характерными для гиперадренокортицизма, получаются отрицательные результаты при одном скриниговом тесте, должен быть использован другой. Ложно положительные результаты могут быть получены у собак, страдающих другим не связанным с надпочечниками заболеванием (Kaplan et al., 1995). Таким образом, точный диагноз на гиперадренокортицизм никогда не должен ставиться только на основании результатов одного или нескольких этих скрининговых тестов, особенно у собак без классических признаков гиперадренокортицизма или собак с известным не связанным с надпочечниками заболеванием.
Протоколы для этих проб представлены в таблице 10.5. Относительное преимущество и интерпретация каждой пробы обсуждается ниже. Автор предпочитает использовать стимулирующую пробу с АКТГ в качестве первого скринигового теста и супрессивную пробу низкими дозами дексаметазона, если проба стимуляции с АКТГ дает нормальные результаты у собак с клиническими признаками, подозревающими наличие гиперадренокортицизма.
Таблица 10.5 Протоколы скрининговых тестов на гиперадренокортицизм.
Стимулирующая проба с АКТГ
Недавнее введение глюкокортикоидов, например, гидрокортизона, преднизолона или преднизона, может приводить к повышению уровня кортизола, вследствие перекрестной реакции с эндогенным кортизолом во многих анализах. По этой причине глюкокортикоиды должны быть отменены как минимум за 24 часа до проведения пробы. Дексаметазон такой перекрестной реакции не дает, но он будет подавлять уровни кортизола у пациентов с ненарушенной осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники. |
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона
|
Соотношение кортикоид:креатинин в моче Мочу (5 мл) собирают утром для определения содержания кортизола и креатинина. Для этого теста предпочтительно, чтобы собака была дома, так чтобы вызывать у нее минимум стресса. Соотношение кортикоид:креатинин в моче определяется путем деления концентрации кортизола в моче (в мкмоль/л) на концентрацию креатинина в моче (в мкмолль/л). |
Стимулирующая проба с АКТГ
Преимущества
Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим скрининговым тестом для различения спонтанного и ятрогенного гиперадренокортицизма. При спонтанном гиперадренокортицизме с помощью стимулирующей пробы с АКТГ достоверно определяют более 50 % собак с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения и около 85 % собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом.
Это простая и быстрая проба для выполнения и фиксирует повышенную продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников в случаях гиперадренокортицизма. Полученные данные также полезны в обеспечении исходной информации для оценки лечения митотаном, хотя используются различные критерии для интерпретирования уровня кортизола, получающегося во время лечения.
Недостатки
Стимулирующая проба с АКТГ тест не позволяет достоверно дифференцировать гиперадренокортицизм надпочечникового происхождения от гипофизарного гиперадренокортицизма. Диагноз гиперадренокортицизм не должен исключаться на основании нормального ответа на стимуляцию АКТГ, если клинические признаки сочетаются с заболеванием. Иногда у животных с хроническим стрессом может развиться некоторая степень гиперплазии надпочечников, которая дает аномальный ответ на АКТГ. Это может наблюдаться, например, при сахарном диабете или пиометре, в этих случаях после излечения нижележащего заболевания будет получаться нормальный ответ кортизола на стимуляцию АКТГ.
Интерпретация
Необходимо использовать абсолютные показатели для определения содержания кортизола до и после АКТГ стимуляции, а не соотношение или процент повышения содержания кортизола после АКТГ стимуляции относительно базальной концентрации. У нормальных собак концентрация кортизола до АКТГ стимуляции обычно составляет 20-250 нмоль/л, а после АКТГ стимуляции - 200-450 нмоль/л. Не зависимо от концентрации кортизола до АКТГ стимуляции диагноз гиперадренокортицизм может быть подтвержден при наличии его концентрации после АКТГ стимуляции > 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками (рис. 10.16)
Рис. 10.16 Стимулирующая проба с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Интерпретация содержания кортизола в плазме, определенной до и после введения синтетического АКТГ.
По вертикали – содержание кортизола в плазме (нмоль/л)
По горизонтали – Pre - до Post - после
Hyperadrenocorticism - гиперадренокортицизм
Normal- нормальный
Iatrogenic hyperadrenocorticism –ятрогенный гиперадренокортицизм
Hypoadrenocorticism (Addison, s disease) – гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона)
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона
Преимущества
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона более надежна, чем стимулирующая проба с АКТГ для подтверждения гиперадренокортицизма, так как позволяет диагностировать у собак все случаи гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения и в 90-95 % случаях гипофизарный гиперадренокортицизм.
Недостатки
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона не подходит для определения ятрогенного гиперадренокортицизма. На пробу влияет больше переменных показателей, чем на стимулирующую пробу с АКТГ, она занимает 8 часов, и не обеспечивает до лечебной информации, которую можно использовать для оценки эффективности лечения митотаном. Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона не позволяет провести точную дифференциальную диагностику между гипофизарным гиперадренокортицизмом и гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения.
Интерпретация
Интерпретация результатов супрессивной пробы низкими дозами дексаметазона должна базироваться на нормальном лабораторном соотношении дозы и вводимого препарата дексаметазона. Если доза дексаметазона адекватно не подавляет концентрацию циркулирующего кортизола у собаки с характерными клиническими признаками, подтверждается диагноз гиперадренокортицизма. Хотя наиболее важными для интерпретации пробы являются базальные пробы крови и полученные через 8 часов после введения дексаметазона (рис. 10.17), все же одна или более проб крови, взятые в промежуточное время, например, через 2, 4 или 6 часов во время проведения исследования, также оказываются полезными. Если концентрация кортизола в плазме, определенная через 2-6 часов после введения дексаметазона, подавляется до нормальных или почти нормальных величин (< до 40 нмоль/л), хотя в пробе, взятой через 8 часов, отсутствует супрессия кортизола, тогда ставиться диагноз гипофизарного гиперадренокортицизма (Peterson, 1984).
Рис. 10.17 Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона.
Интерпретация концентрации кортизола в плазме, определенной во время скрининга низкими дозами десаметазона. ?ГНП показывает тип ответа, наблюдаемого в случае гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения. ?ГГ показывает возможный ответ в случаях гипофизарного происхождения.
По вертикали – уровень кортизола в плазме (нмоль/л)
По горизонтали – Часы после введения дексаметазона
Hyperadrenocorticism - гиперадренокортицизм
Normal - нормальная
Соотношение кортикоид:креатинин в моче
Было показано, что оценка соотношения кортикоид:креатинин в моче, а не более трудоемкое исследование суточной экскреции кортикоида с мочой, является более простым и ценным скрининговым тестом (Rijnberk et al., 1988).
Кортизол и его метаболиты экскретируются с мочой. Концентрация кортизола, измеренная в утренней пробе мочи, будет отражать высвобождение кортизола за несколько часовой период, таким образом, учитывая колебания концентрации кортизола в плазме. Концентрация кортизола в моче увеличивается при повышении его концентрации в крови. Определение связи концентрации кортизола в моче и концентрации креатинина в моче обеспечивает коррекцию любых различий в концентрации в моче.
Для исследования содержания кортизола и креатинина мочу собирают утром. При проведении этого теста собака предпочтительно должна находиться дома, так чтобы она подвергалась как можно меньшему стрессу, в противном случае будет обнаружена аномальная концентрация кортизола в моче. Соотношение кортикоид:кортизол определяется путем деления концентрации кортизола в моче (мкмоль/л) на концентрацию креатинина в моче (мкмоль/л).
Интерпретация
Референтные пределы для здоровых собак составляют < 10 х 10-6 (Stolp et al., 1983). Соотношение кортизол:креатинин повышается выше нормы (>10 х 10-6 ) у собак с гиперадренокортицизмом. Однако соотношение также повышается у многих собак с не связанными с надпочечниками заболеваниями (Smiley и Peterson, 1993). Поэтому, хотя этот простой тест высоко чувствительный для определения гиперадренокортицизма у собак, он не является специфичным. Показатели, лежащие в референтных пределах, делают диагноз гиперадренокортицизма маловероятным, но высокие показатели могут быть ассоциированы с другими не связанными с надпочечниками заболеваниями. Соотношение кортизол:креатинин в моче достоверно не дифференцирует гипофизарный гиперадренокортицизм от гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения, хотя показатели выше 100 х 10-6 наиболее часто ассоциированы с гипофизарным гиперадренокортицизмом (Galac et al., 1997). Тест имеет малую ценность в оценке ответа на лечение митотаном у собак с гиперадренокортицизмом (Angles et al., 1997; Guptill et al., 1997).
Дифференциальные диагностические исследования
Возможность проводить дифференциальную диагностику между гипофизарным гиперадренокортицизмом и гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения может иметь важное значение при выборе наиболее эффективного метода лечения заболевания. Поэтому требуется точное исследование, чтобы дифференцировать гипофизарные случаи гиперадренокортицизма от надпочечниковых. Для дифференцирования случаев гиперадренокортицизма наиболее часто применяли супрессивную пробу высокими дозами дексаметазона, но ее точность недавно была поставлена под сомнение. Сегодня доступны готовые анализы АКТГ собак, и было показано, что определение концентрации АКТГ в плазме обеспечивает достоверную дифференциальную диагностику между случаями гипофизарного и надпочечникового гиперадренокортицизма. Также была доказана чувствительность методов диагностической визуализации, особенно ультрасонографии брюшной полости, при различении собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом с собаками с опухолями коры надпочечников. Однако распознавание метастатических поражений рентгенографией и/или ультрасонографией является единственным методом, с помощью которого можно различать собак с аденомами от собак с карциномами (Reush и Feldman, 1991).
Протоколы для исследования эндокринной системы, которые можно использовать для дифференцирования гипофизарного гиперадренокортицизма от гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения, представлены в таблице 10.6
Таблица 10.6 Протоколы для исследования эндокринной системы, чтобы дифференцировать причину гиперадренокортицизма.
Супрессивная проба высокими дозами дексаметазона
|
Концентрация эндогенного адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме
|
Супрессивная проба высокими дозами дексаметазона
Эта проба показана в тех случаях, когда диагноз гиперадренокортицизм установлен скрининговыми тестами, но дифференциация гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения и гипофизарного гиперадренокортицизма не была определена. Высокие дозы дексаметазона блокируют секрецию АКТГ гипофизом, посредством отрицательной обратной связи при гипофизарном гиперадренокортицизме, таким образом, угнетая концентрации кортизола. Адренокортикальные опухоли автономные и поэтому супрессии кортизола не происходит. Однако было показано, что приблизительно 20-30 % случаев гипофизарного происхождения не показывают супрессии при этой пробе. Супрессивная проба высокими дозами дексаметазона не дифференцирует аденомы коры надпочечников от карцином.
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме
Строгое и тщательное соблюдение правил работы с пробами очень важно, так как активность АКТГ в плазме будет быстро уменьшается, приводя к получению ложно низких показателей и неправильной интерпретации. Используемый анализ на эндогенный АКТГ должен быть утвержденным для использования у собак.
Измерение базальной концентрации эндогенного АКТГ не имеет ценности в диагностике гиперадренокортицизма из-за эпизодической секреции АКТГ у нормальных собак и совпадения показателей с собаками, у которых наблюдается гиперадренокортицизм.
Интерпретация
Концентрация эндогенного АКТГ у нормальных собак колеблется от 20 до 80 пг/мл. У собак с опухолями надпочечников имеется очень низкая концентрация эндогенного АКТГ (< 10 пг/кг), тогда как при гипофизарном гиперадренокортицизме она лежит на верхней границе нормы или высокая (>45 пг/кг).
Диагностическая визуализация
Рентгенография и ультрасонография брюшной полости и КТ/МРТ брюшной полости и черепа могут быть использованы, чтобы дифференцировать гипофизарный гиперадренокортицизм от гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения. Диагностическая визуализация также может быть использована, чтобы различать доброкачественные и злокачественные опухоли коры надпочечников.
Лечение гипофизарного гиперадренокортицизма
Лечение митотаном
Митотан (op,- DDD) является лечением выбора гипофизарного гиперадренокортицизма. Во время оценки митотана, как инсектицида, было обнаружено, что он обладает адренокортиколитическим эффектом. Он селективно разрушает пучковую и сетчатую зону, в то же время сохраняя клубочковую зону.
Обследование до лечения
Лечение митотаном должно рассматриваться, только после того как диагноз на гиперадренокортицизм подтвержден. Из-за сильных эффектов его никогда нельзя использовать эмпирически. До того как лечение начнется должно быть измерено ежедневное потребление воды собакой за последние двое суток. Если потребление воды и аппетит не увеличены, тогда требуется провести основной подсчет лимфоцитов и определить концентрацию кортизола, как до, так и после стимуляции АКТГ, с тем чтобы можно было оценивать эффективность лечения.
Первоначальное лечение
Автор предпочитает, чтобы пациенты госпитализировались для начального курса лечения, хотя многие клиницисты имеют собак, которые лечатся дома, и владельцы сами осуществляют необходимый мониторинг.
Митотан назначают внутрь в дозе 50 мг/кг/день. Его следует давать вместе с кормом, так как это жирорастворимый препарат, и он плохо всасывается, когда вводится животным внутрь натощак (Watson et al., 1987). Ежедневное лечение митотаном должно продолжиться до тех пор, пока не будут отмечены следующее изменения:
Потребление воды у собак с полидипсией снизилось ниже 60 мл/кг/день.
Собаке требуется больше времени, чтобы поглотить свой корм, чем до лечения, или она полностью отказывается от корма.
У собаки появляется рвота или диарея.
Собака становиться вялой и угнетенной.
После чего начальный курс лечения митотаном прекращают и переводят собаку на поддерживающую терапию. Важность тщательного мониторинга пациента в этот период невозможно переоценить.
Лечение митотаном относительно безопасно, а побочные эффекты, которые возникают наиболее часто, например, анорексия, рвота или диарея, редко серьезны, при условии, что их рано заметили, так что лечение митотаном может быть приостановлено. Некоторые проблемы, с которыми можно столкнуться во время лечения, суммированы в таблице 10.7 наряду с их возможным решением.
Некоторые авторы рекомендуют вводить глюкокортикоиды во время начального лечения, чтобы предотвращать признаки гипокортизолемии. Однако доказательства отсутствуют, что это уменьшает частоту развития побочных эффектов, и это затрудняет интерпретацию последующей стимулирующей пробы с АКТГ, вследствие перекрестной реакции преднизолона со многими анализами на кортизол (Dunn et al., 1995). Поэтому сопутствующее лечение глюкокортикоидами не рекомендуется проводить рутинно; хотя, если собаку лечат дома, владельцу должен быть выписан небольшой запас таблеток преднизолона, чтобы использовать их в неотложных случаях.
Редко во время начального курса лечения митотаном у собак будут развиваться неврологические признаки. Считается, что эти признаки ассоциированы с быстрым увеличением размеров макроаденомы гипофиза, когда концентрация циркулирующего кортизола падает, с последующим исчезновением блокирования отрицательной обратной связи. К клиническим признакам относят атаксию, нарушение координации, наклон головы, кружение, слепоту и припадки. Большинство этих случаев будут хорошо отвечать на лечение глюкокортикоидами. Если его постепенно отменять в течение нескольких недель, мозг часто может приспособиться к увеличению опухоли гипофиза.
Большинству собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом требуется 6-14 дней лечения, в среднем 10 дней, до того как потребление воды снизиться ниже 60 мл/кг/день. Если у собаки нет полидипсии или полифагии, тогда лечение должно продолжаться до тех пор, пока количество лимфоцитов не будет около 1.0 х 109 клеток/л, или до тех пор, пока концентрация кортизола в сыворотке как до, так и после стимуляции АКТГ не станет ниже 120 нмоль/л. Некоторые собаки отвечают на лечение за 2-3 дня, но другим иногда требуется более чем 60 дней. Очень важно подчеркнуть, что для того чтобы лечение было успешным, каждую собаку необходимо лечить индивидуально, и необходимо проводить стимулирующую пробу с АКТГ, чтобы проверить, что начальный курс лечения адекватно снизил функцию надпочечников, прежде чем переходить на поддерживающую терапию. Если концентрация кортизола в сыворотке не определяется и не отвечает на стимуляцию АКТГ, тогда переход на поддерживающую терапию должен быть отложен до тех пор, пока концентрация кортизола не будет 20-120 нмоль/л после стимуляции АКТГ.
Таблица 10.7 Возможные проблемы, с которыми можно столкнуться во время лечения митотаном и их решение.
Проблема |
Ее решение |
Рвота или анорексия в течение первых дней лечения (повреждение желудка) |
Приостановить введение митотана и повторно обследовать пациента. Разделить дозу и вводить два-четыре раза в день. |
Сильная слабость, угнетение и анорексия обычно на первый четвертый или пятый день лечения. |
Приостановить введение митотана и повторно обследовать пациента. Проверить концентрацию циркулирующего натрия и калия и назначить преднизолон (0,2 мг/кг/день). Провести повторную оценку стимулирующего АКТГ теста. Начать поддерживающую терапию митотаном.
|
Острое начало неврологических признаков |
Повторно обследовать пациента. Продолжать вводить митотан, если только у собаки не отмечается анорексия, рвота или угнетение. Давать преднизолон в дозе 2,0 мг/кг/день или дексаметазон в дозе 0.1 мг/кг/день и постепенно снижать дозу, после того как исчезли неврологические признаки. |
Отсутствие восстановления нормального приема воды |
Провести повторный анализ на содержание мочевины в моче и крови. Провести повторную оценку стимулирующей пробы с АКТГ. Повысить дозу митотана до 50 %, если уровень кортизола после стимуляции АКТГ >200 нмоль/л. |
Отсутствие повторного отрастания волос |
Провести повторную оценку стимулирующей пробы с АКТГ. Повысить дозу митотана до 50 %, если уровень кортизола после стимуляции АКТГ >200 нмоль/л. (Если <120 нмоль/л, то проводят исследование на наличие гипотиреоза) |
Сильное угнетение или слабость или атаксия, связанные с недельным курсом поддерживающей терапии. |
Повторно обследовать пациента. Проверить концентрацию циркулирующего натрия и калия. Повторно провести стимулирующую пробу с АКТГ. Если уровень кортизола после стимуляции АКТГ <15 нмоль/л, то уменьшите поддерживающую дозу, или давайте ее через неделю. Рассмотрите разделение недельной дозы. |
Поддерживающая терапия
Добившись достаточного повреждения коры надпочечников при ежедневном лечении митотаном, важно продолжить лечение, хотя и сниженными дозами, в противном случае в коре надпочечников регенерирует пучковая и сетчатая зоны и клинические признаки проявиться вновь.
Митотан дается в дозе 50 мг/кг/неделю с кормом. Животные, которые хорошо контролируются, могут спать несколько часов после введения недельной дозы, и по этой причине часто рекомендуется проводить лечение вечером. Более сильное угнетение или слабость требуют пересмотра, с использованием стимулирующей пробы с АКТГ и, возможно, уменьшения поддерживающей дозы. Отсутствие контроля за полидипсией может потребовать повышения дозы (см. таблицу 10.7).
Повторное обследование
Проходящие лечение собаки должны повторно обследоваться через 6 и 8 недель после начала лечения, если только не будет никаких проблем. К этому времени должно быть замечено явное улучшение. Наиболее заметный и быстрый ответ – это уменьшение потребления воды, выделения мочи и аппетита, обычно он становится заметным в конце начального курса лечения. Мышечная сила и переносимость физических нагрузок улучшается в течение первых 3 – 4 недель. Чтобы произошли изменения в коже и шерстном покрове, требуется больше времени и прогресс различный. Кожа и алопеция могут становиться заметно хуже, прежде чем наступит улучшение; или может наблюдаться постепенное и заметное исчезновение клинических признаков. Хотя улучшение должно быть заметно к 8 неделям, состояние кожи и шерстного покрова может не вернуться к нормальному состоянию до 3 -6 месяцев (рис. 10.18). У некоторых собак отмечается сильное изменение окраса шерсти вслед за успешным лечением (рис. 10.19).
Повторное обследование каждые 3-6 месяцев рекомендовано до последних дней жизни животного. Доза митотана должна подбираться в зависимости от результатов стимулирующей пробы с АКТГ. Цель терапии добиться, чтобы концентрация кортизола в сыворотке после стимуляции АКТГ составляла 20 - 120 нмоль/л. Иногда возникают рецидивы и передозировка. Рецидив (уровень кортизола в сыворотке > 200 нмоль/л) может потребовать короткого курса ежедневного лечения митотаном или повышения поддерживающей дозы. Передозировка (уровень кортизола в сыворотке < 15 нмоль/л) требует уменьшение кратности введения или дозы митотана.
Первичный гипоадренокортицизм с глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточностью возникает у 5-17 % леченых собак во время проведения поддерживающей терапии. Хотя болезнь Аддисона может возникнуть в любой момент во время лечения, большинство случаев первичного гипоадренокортицизма возникают во время первого года лечения. К сожалению, не существует способов, позволяющих предсказать у какой собаки разовьется полная недостаточность коры надпочечников, но если она развилась, то поддерживающая терапия митотаном должна быть приостановлена, а собака должна пройти курс лечения минералокортикоидами и глюкокортикоидами, как при первичном гипоадренокортицизме.
В одном исследовании среднее время выживания леченых собак составляло 30 месяцев, с колебаниями от нескольких дней до более 7 лет (Dunn et al., 1995). Наибольшая смертность наблюдалась в первые 16 недель лечения, а собаки, которые пережили этот период, имели более высокие показатели средней продолжительности жизни. В других исследованиях были показаны похожие показатели времени выживания (Kintzer и Peterson, 1991).
Рис. 10.18 а) Собака помесной породы в возрасте 10 лет с гипофизарным гиперадренокортицизмом до лечения митотаном. б) Эта же собака после начала лечения митотаном. в) Эта же собака через 6 месяцев.
Рис. 10.19 а) Самка таксы в возрасте 7 лет с гипофизарным гиперадренокортицизмом до лечения митотаном. б) Эта же собака через 4 месяца после начала лечения митотаном. Обратите внимание на заметные изменения в окрасе шерсти вслед за успешным лечением.
Альтернативные методы лечения
L-депренил
L-Депринил (селегилина гидрохлорид) является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО), которая угнетает секрецию АКТГ путем повышения допанергического тонуса по оси гипоталамус-гипофиз. Считается, что уменьшение допамина и закономерное повышение секреции АКТГ является возможным этиологическим фактором гипофизарного гиперадренокортицизма у собак. Ветеринарный препарат доступен в Северной Америке. В Объединенном Королевстве l-депринил скорей всего не будет разрешен к применению для этих целей у собак в ближайшем будущем, а только для изменения поведения.
На сегодня рекомендуемая доза l-депринила составляет 1 мг/кг ежедневно. Если имеется неадекватный ответ через 2 месяца, дозировку увеличивают до 2 мг/кг/день. Если эта дозировка также окажется неэффективной, то должно быть предложено альтернативное лечение. l-Депринил не рекомендуется для собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом и сопутствующим сахарным диабетом, панкреатитом, сердечной недостаточностью, заболеваниями почек или другими тяжелыми заболеваниями. Препарат не следует назначать с другими ИМАО, опоидами или трициклическими антидепрессантами.
В предварительных исследованиях с l-депринил было показано, что эффективность вариабельна, и 50 % собак не отвечали адекватно на лечение (Bruyette et al., 1997). Однако преимущество l-депринила в том, что при этом лечении отсутствуют серьезные побочные эффекты. Аккуратный мониторинг лечения труден, так как имеется незначительное уменьшение концентрации кортизола в сыворотке при проведении супрессивной пробы низкими дозами дексаметазона или стимулирующей пробы с АКТГ при таком лечении.
Кетоконазол (низорал)
Кетоконазол противогрибковый препарат из группы имидазольных производных, который подавляет стероидогенез. Он обладает обратимым ингибирующим влиянием на синтез глюкокортикоидов, в то же время оказывая незначительное влияние на синтез минералокортикоидов. Кетоконазал эффективно использовали в лечении гиперадренокортицизма у собак (Feldman и Nelson, 1996).
Для того оценить переносимость препарата, кетоконазол назначают в начальной дозе 5 мг/кг два раза в день 7 дней. Если побочные реакции отсутствуют, то дозу увеличивают до 10 мг/кг два раза в день 14 дней. Эффективность лечения определяется стимулирующей пробой с АКТГ, используя те же критерии, что и при мониторинге лечения митотаном. Если достаточная супрессия кортизола не достигнута, то есть уровень кортизола в плазме составляет > 120 нмоль/л, тогда доза должна быть увеличена до 15 мг/кг два раза в день. Иногда требуется назначать дозу 20 мг/кг два раза в день, чтобы контролировать болезнь.
Побочные эффекты включают анорексию, рвоту, диарею, гепатопатию и желтуху. Введение более высоких доз вызывает повышенную частоту развития побочных эффектов.
Лечение дорогое и не всегда эффективное. Около 25 % собак, леченных кетоконазолом, не давали адекватного ответа.
Ципрогептадин
Ципрогептадин является препаратом с антисеронониновой, антигистаминовой и антихолинергической активностью. Так как избыток секреции АКТГ гипофизом может быть результатом повышенной концентрации серотонина, ципрогептадин может уменьшать высвобождение АКТГ при гипофизарном гиперадренокортицизме. Хотя ципрогептадин использовали для лечения гипофизарного гиперадренокортицизма, ответ был различным с низкой степенью успеха.
Облучение гипофиза
Облучение гипофиза показано собакам с неврологическими признаками, ассоциированными с опухолями гипофиза. Требуется провести КТ или МРТ мозга, чтобы спланировать лечебный протокол. Требуется радиотерапия, использующая мегавольтную лучевую терапию из линейного ускорителя или источник кобальт 60, чтобы проникнуть до глубины гипофиза без серьезного повреждения вышележащих тканей. Большинство лечебных протоколов включают назначение 40-50 Гр в фракции 3-4 Гр. Часто имеется впечатляющий ответ, хотя в некоторых случаях требуется несколько недель, чтобы наступило улучшение. Исчезновение неврологических признаков идет параллельно с уменьшением размера опухоли, которая может продолжать уменьшаться в течение года или более после проведения радиотерапии. Уменьшение секреции АКТГ опухолью менее предсказуемо, если оно возникает, то может быть не заметным в течение 6 – 12 месяцев после лечения. Поэтому вначале показано медикаментозное лечение гиперадренокортицизма митотаном.
Гипофизэктомия
Гипофизэктомию успешно проводили у собак для лечения гипофизарного гиперадренокортицизма, используя транссфеноидальный доступ (через клиновидную кость), но операция технически сложная и ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью. Частыми осложнениями являются кровотечение и неполная визуализация и удаление большего поражения. Может развиться транзиторный несахарный диабет, который требует лечения, и всем собакам будет требоваться пожизненная заместительная терапия гормонами щитовидной железы и глюкокортикоидами.
Двухсторонняя адреналэктомия
Успешно применяли двустороннюю адреналэктомию, но она включает риск проведения больного животного с нарушенной иммунной системой и плохим заживлением ран через трудное оперативное вмешательство. Собакам, леченным этим методом, требуется пожизненная терапия гипоадренокортицизма.
Лечение гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения
Собаки с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения имеют лучший прогноз, если опухоль может быть полностью удалена хирургическим путем, однако эти собаки часто плохие кандидаты для операции. Лечение митотаном также рекомендовано при гиперадренокортицизме надпочечникового происхождения (Kintzer и Peterson, 1994).
Хирургическая адреналэктомия
Дооперационное определение стадии опухоли надпочечников должна включать рентгенографию грудной полости и ультрасонографию брюшной полости, чтобы оценить наличие поражения сосудов и степень распространения метастазов. Назначение митотана или кетоконазола рекомендовано некоторыми авторами, для того чтобы попытаться контролировать гиперадренокортицизм.
Односторонняя адреналэктомия требует большого опыта и экспертной оценки, из-за сложной анатомии. Техника хорошо описана с использованием паракостального, бокового доступа (Johnston, 1977, 1983). Во время проведения операции и после нее требуется дополнительное введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов, так как кора противоположного надпочечника будет атрофирована и не способна адекватно отвечать на стресс. Операция должна проводиться только опытным хирургом и даже в этом случае имеется высокая степень заболеваемости и смертности. В одном исследовании смертность во время операции составляла 30 % (van Sluijs et al., 1995). В том же исследовании средняя продолжительность выживания была чуть менее 2 года, некоторые собаки выживали больше 4 лет.
Лечение митотаном
Митотан эффективный и относительно безопасный препарат для применения у собак с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения. Однако собаки с опухолью надпочечников склонны быть более устойчивыми к митотану, чем собаки с гипофизарным гиперадренокортицизмом (Feldman et al., 1992). В целом собакам с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения требуются более высокие начальные дозы (50-75 мг/кг/день) и более длительный период начального лечения (> 14 дней), чем собакам с гипофизарным гиперадренокортицизмом (Kintzer и Peterson, 1984). Однако в этом исследовании около 20 % случаев отвечали успешно на рекомендованный протокол для гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения. Важно проводить частый мониторинг лечения стимулирующей пробой с АКТГ, чтобы получить адекватный контроль гиперадренокортицизма.
Поддерживающие дозы также в целом выше (75-100 мг/кг/неделю) и также требуется частый мониторинг ответа кортизола на стимуляцию АКТГ, чтобы поддерживать оптимальный контроль заболевания. Побочные эффекты лечения сходны с таковыми, описанными для гипофизарного гиперадренокортицизма. У собак, которым требуется более высокие дозы, чаще проявляются побочные эффекты. Опухоль надпочечников и любые метастазы часто будут уменьшаться в размере, вследствие цитотоксического действия митотана, но в других случаях опухоли будут продолжать расти несмотря на увеличение дозы митотана. В одном исследовании собак с опухолью надпочечников, леченных с помощью митотана, среднее время выживания составило 11 месяцев с колебаниями от нескольких недель до более чем 5 лет (Kintzer и Peterson, 1994).
Литература
Глава одиннадцатая
Гипоадренокортицизм
Майкл Э. Херртаж
Введение
Гипоадренокортицизм – синдром, который развивается при недостаточной секреции минералокортикоидов и/или глюкокортикоидов в коре надпочечников. Разрушение более чем 90 % коры обоих надпочечников вызывает клиническую недостаточность всех гормонов коры надпочечников и называется первичным гипоадренокортицизмом (болезнью Аддисона). Вторичный гипоадренокортицизм вызывается недостатком адренокортикотропного гормона (АКТГ), который приводит к атрофии коры надпочечников и сниженной секрецией глюкокортикоидов. Однако продукция минералокортикоидов обычно остается адекватной, так как АКТГ оказывает малое тропическое влияние на их продукцию. Первичный и вторичный гипоадренокортицизм различаются не только по своей патофизиологии, но также по своему клиническому проявлению.
Физиология коры надпочечников
Знание нормальной физиологии коры надпочечников необходимо для понимания гипоадренокортицизма. Регуляция высвобождения глюкокортикоидов и их функция детально описаны в главе 10. Альдостерон является наиболее важным минералокортикоидом, и синтезируется в клубочковой зоне коры надпочечников. Регуляция выделения альдостерона и его функция сильно отличается от глюкокортикоидов.
Регуляция высвобождения минералокортикоидов
На высвобождение альдостерона преимущественно влияет система ренин-ангиотензин (СРА) и уровень калия в плазме (рис. 11.1).
Ренин секретируется в кровь клетками юкстагломерулярного аппарата, который состоит из специализированных клеток в стенке приносящей артериолы очень близко прилегающих к клубочкам, специализированных эпителиальных клеток в нижнем извитом канальце смежным с этой артериолой и плотного пятна. Высвобождение ренина может быть стимулировано рецепторами растяжения в юкстагломерулярном аппарате в ответ на гипотензию или уменьшенное кровообращение в почке, или рецепторами натрия и хлоридов в плотном пятне. Ренин также высвобождается под влиянием симпатической нервной системы и ингибируется ангиотензинном 11, антидиуретическим гормоном (АДГ), при гипертензии и повышенной резорбции натрия канальцами почек.
Ренин – протеолитический фермент, который превращает циркулирующий ангиотензиноген , α2 –глобулин, продуцируемый в печени, в декапептид ангиотензин 1. Ангиотензин 1 гидролизируется в октапептид, ангиотензин 11, под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), обнаруживаемого почти полностью в эндотелии легочных капилляров.
Ангиотензин 11 является мощным вазоконстриктором и стимулирует секрецию альдостерона в клубочковой зоне. За счет своего действия на дистальные изогнутые канальцы, альдостерон оказывает отрицательную обратную связь на юкстагломерулярный аппарат.
Калий оказывает прямой стимулирующий эффект на клетки клубочковой зоны, высвобождая альдостерон.
АКТГ и натрий играют менее значимую роль в секреции альдостерона. АКТГ необходим для поддержания нормального выделения альдостерона. При отсутствии АКТГ клубочковая зона частично атрофируется, вызывая слабый – умеренный недостаток альдостерона, по сравнению с полной тотальной атрофией других зон.
Рис. 11.1 Регуляция высвобождения альдостерона.
Angiotensinogen - ангиотензиноген
Angiotensin 1 – ангиотензин 1
Converting enzyme – превращающий фермент
Angiotensin 11 – ангиотензин 11
Vasoconstriction -вазоконстрикция
Arteriole- артериола
Hyperkalaemia - гиперкалиемия
Adrenal – надпочечник
Aldosterone – альдостерон
Kidney – почки
Renin - ренин
Функции минералокортикоидов
Основная функция альдостерона – это защищать от гипотензии и интоксикации калием. Альдостерон способствует резорбции натрия, хлоридов и воды, а также экскреции калия во многих эпителиальных тканях, включая слизистую оболочку кишечника, слюнные железы, потовые железы и почки. Его основное место действия это канальцы почек, где он способствует реабсорбции натрия и хлоридов в проксимальном извитом канальце и реабсорбции натрия путем обмена с калием в дистальном извитом канальце. Это одна из сложных систем, регулирующая содержание электролитов во внеклеточной жидкости, объем внеклеточной жидкости, объем крови и артериальное давление.
Первичный гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона)
Первичный гипоадренокортицизм считается редким у собак, но возможно возникает более часто, чем распознается. Он встречается гораздо реже, чем гиперадренокортицизм у собак (болезнь Кушинга). Гипоадренокортицизм очень редко встречается у кошек; отмечено только 10 случаев (Peterson и Greco, 1989). Клинические признаки, диагностика и лечение гипоадренокортицизма сходны у собак и кошек.
Причины первичного гипоадренокортицизма
Первичный гипоадренокортицизм у собак ассоциирован со следующими патологиями.
Идиопатическая атрофия коры надпочечников
Это наиболее распространенная причина у собак и считается конечным результатом иммуно-опосредованной деструкции коры надпочечников, которая является частой причиной гипоадренокортицизма у человека. Наличие антиадреналовых антител у двух собак и характерные гистопатологические находки у других поддерживают эту гипотезу (Schaer et al., 1986). Повышенная породная предрасположенность к первичному гипоадренокортицизму у самок собак молодого - среднего возраста также является характеристикой иммуно-опосредованного заболевания.
У человека обнаружено, что гипоадренокортицизм ассоциирован с другими иммуно-опосредованными патологиями, такими как тиреоидитом Хашимото, инсулинзависимым сахарным диабетом, гипопаратиреозом, первичным нарушением гонад и атрофическими гастритом. Аутоиммунное полигландулярное заболевание также отмечено у собак и описано в главе 29.
Некроз коры надпочечников, обусловленный введением митотана
Гипоадренокортицизм является возможным осложнением лечения гиперадренокортицизма собак митотаном (см. главу 10). Хотя митотан обычно не затрагивает клубочковую зону и поэтому секрецию минералокортикоидов, все же иногда могут возникать случаи полного нарушения коры надпочечников. В этих случаях кора надпочечников не восстанавливается, когда лечение митотаном прекращают, и требуется постоянная заместительная гормональная терапия.
Двухсторонняя адреналэктомия
Хирургическое удаление обоих надпочечников использовали для лечения гипофизарного гиперадренокортицизма у собак. Операция технически сложная и наблюдается высокая заболеваемость и смертность, даже когда она проводится опытным хирургом. Эти собаки должны лечиться от гипоадренокортицизма заместительной гормональной терапией всю оставшуюся жизнь.
Другие возможные причины
Редко гипоадренокортицизм собак может вызываться кровоизлиянием или нарушением целостности надпочечников, гранулематозным или неопластическим поражением надпочечников, амилоидозом коры надпочечников или травмой.
Патология коры надпочечников ведет к минералокортикоидной и глюкокортикоидной недостаточности. Альдостерон является основным минералокортикоидом. При его недостатке нарушается способность организма удерживать натрий и воду, и нарушается экскреция калия, что приводит к гипонатриемии и гиперкалиемии. Гипонатриемия вызывает летаргию, угнетение и тошноту и ведет к развитию гиповолемии, гипотензии, снижению сердечного выброса и уменьшению перфузии почек. Гиперкалиемия вызывает мышечную слабость, гипофлексию и ухудшение состояние сердца. Дефицит глюкокортикоидов вызывает пониженную толерантность к стрессу, потерю аппетита и нормоцитарную, нормохромную анемию.
Общие сведения о пациенте
Порода
Гипоадренокортицизм отмечен у многих пород собак, но датские доги, португальские водяные собаки, ротвейлеры, стандартные пудели, вест хайленд уайт терьеры и мягкошерстные пшеничные терьеры, по-видимому, имеют повышенный риск развития гипоадренокортицизма по сравнению с собаками других пород (Peterson et al., 1996). Было высказано предположение, что у стандартного пуделя (Shaker et al., 1988), бородатого колли (Ahgren и Bamber-Thalen, 1993), китайской хохлатой собачки имеются доказательства наличия семейного возникновения и возможность наличия наследственного фактора.
Возраст
Гипоадренокортицизм, по-видимому, является заболеванием преимущественно собак молодого и среднего возраста, с возрастным диапазоном от 3 месяцев до 14 лет и средним возрастом 4 года.
Пол
Приблизительно в 70 % отмеченных случаях заболевание встречалось у самок, и было показано, что у нестерилизованных самок имеется значительно выше риск развития гипоадренокортицизма, чем у стерилизованных.
Клинические признаки
Клинические признаки первичного гипоадренокортицизма варьируют от слабовыраженных до тяжелых, протекающих либо остро, либо хронически. Хронический гипоадренокортицизм встречается намного чаще у собак, чем острая форма заболевания.
Острый первичный гипоадренокортицизм
Клинические проявления острого гипоадренокортицизма связны с гиповолемическим шоком (адренокортикальный кризис). Животные обычно находятся в состояние коллапса, или он развивается при стрессе. Другие признаки включают слабый пульс, сильную брадикардию, абдоминальные боли, рвоту, диарею, дегидратацию и гипотермию. Состояние быстро прогрессирующее и жизнеопасно и представляет собой истинное медицинское критическое состояние. Агрессивная жидкостная терапия поможет большинству пациентов и предоставит больше времени для постановки диагноза.
Хронический первичный гипоадренокортицизм
Клинические признаки хронической формы часто малозаметны и неспецифичны и могут усугубляться при стрессе (таблица 11.1). Диагноз должен предполагаться у любой собаки с нарастающим и затухающим типом заболевания или у собак, у которых наблюдается эпизодическая слабость и коллапс (Herrtage и McKerrell, 1995). К наиболее постоянным клиническим признакам относят анорексию, рвоту, летаргию, угнетение и/или слабость. Тяжесть каждого признака может варьировать во время болезни и может перемежаться с периодами видимого здоровья, часто следующими за неспецифической ветеринарной терапией, обычно состоящей из отдыха в клетке, лечения глюкокортикоидами и/или парентерального введения жидкостей. Гипоадренокортицизм можно легко спутать с хронической почечной недостаточностью, первичными нейромышечными нарушениями и различными другими причинами, сопровождающимися потерей массы тела, слабостью, анорексией, рвотой и диареей.
Частыми находками при физикальном осмотре, помимо угнетения и слабости, являются дегидратация, брадикардия и слабый бедренный пульс. Электрокардиографические (ЭКГ) находки описаны ниже. В некоторых случаях могут возникать желудочно-кишечные кровотечения с меленой, и иногда гематемезис, приводя к сильной анемии (Medinger et al., 1993).
Таблица 11.1 Клинические признаки первичного гипоадренокортицизма (болезни Аддисона)
Анорексия Летаргия/угнетение Слабость, обычно эпизодическая Рвота Нарастающее и затухающее заболевание Потеря массы тела или неспособность набрать вес Дегидратация Диарея или иногда запор Полидипсия и/или полиурия Коллапс или обморок Беспокойство/тряска/ дрожь Мелена Слабый пульс Брадикардия Абдоминальная боль |
Обычные лабораторные нарушения
Наиболее часто встречаемые находки при клиническом, биохимическом анализе крови и анализе мочи перечислены в таблице 11.2
Таблица 11.2 Обычные лабораторные находки при первичном гипоадренокортицизме (болезни Аддисона)
Клинический анализ крови Лимфоцитоз Эозинофилия Относительная нейтропения Анемия: обычно нормоцитарная, нормохромная, арегенеративная анемия, но может быть постгеморрагическая анемия при желудочно-кишечном кровотечении. |
Биохимические анализы Азотемия Гипонатриемия Гиперкалиемия Снижение соотношения нарий/калий (< 23/1) Сниженные концентрации бикарбоната и общей углекислоты Гипохлоремия Гиперкальциемия Гипогликемия
|
Анализ мочи Удельный вес варьирует (обычно 1,015-1, 030) |
Клинический анализ крови
Гематологические изменения могут включать лимфоцитоз, эозинофилию и слабовыраженную нормоцитарную, нормохромную арегенеративную анемию. Однако, эти находки непостоянны. Нормальное или повышенное количество эозинофилов и лимфоцитов у любого больного животного с признаками, характерными для гипоадренокортицизма, является значимым, так как ожидаемым ответом на стресс будут эозинопения и лимфопения. Слабовыраженная анемия может не учитываться до тех пор, пока собака не будет регидратирована, из-за эффекта гемоконцентрации при обезвоживании. Сильная анемия (гематокрит < 0,20 л/л) обычно обнаруживается в ассоциации с желудочно-кишечным кровотечением.
Биохимический анализ
Наиболее постоянными лабораторными находками при гипоадренокортицизме являются преренальная азотемия, гипонатриемия, гиперкалиемия и слабый – умеренный метаболический ацидоз. Однако приблизительно у 10 % собак с первичным гипоадренокортицизмом наблюдаются нормальные уровни электролитов в сыворотке, и у этих животных рассматривается атипичная форма болезни Аддисона (Sadek и Schaer, 1996).
Мочевина и креатинин: концентрация циркулирующей мочевины и креатинина повышается вторично к уменьшенной перфузии почек и сниженной скорости клубочковой фильтрации. Уменьшенная перфузия почек является результатом гиповолемии, уменьшенного сердечного выброса и гипотензии, которые в свою очередь являются результатом хронической потери жидкости с почками и неадекватного приема жидкости. Желудочно-кишечное кровотечение, которое может возникнуть при гипоадренокортицизме, может быть ответственно за подъем концентрации мочевины.
Преренальная азотемия обычно ассоциирована с концентрированной мочой (удельный вес > 1, 030), тогда как моча при первичной почечной недостаточности часто изостенурическая или только слегка концентрированная (1,008-1,025). Удельный вес мочи при гипоадренокортицизме варьирует, но обычно составляет 1,015 -1,030, что может вызывать у клинициста замешательство. Пониженный удельный вес мочи развивается при гипоадренокортицизме из-за нарушенной концентрирующей способности вследствие хронической потери натрия, уменьшающей концентрационный градиент мозгового слоя почек (Tyler et al., 1987). При адекватной жидкостной терапии концентрация мочевины и креатинина в крови будет быстро возвращаться к норме в случаях гипоадренокортицизма, подтверждая тем самым, что азотемия преренального происхождения.
Натрий и калий: концентрация натрия в сыворотке обычно < 135 ммоль/л, а калия >5,5 ммоль/л. Однако из-за непостоянства этих двух нарушений соотношение натрия с калием может быть более достоверным показателем, чем абсолютные величины. Нормальное соотношение варьирует между 27/1 и 40/1, тогда как у пациентов с гипоадренокортицизмом соотношение обычно составляет < 23/1 и может быть < 20/1. Концентрация хлоридов в сыворотке также уменьшается вместе с натрием, и часто при гипоадренокортицизме обнаруживают концентрацию хлоридов < 100 ммоль/л.
Сопутствующие гиповолемия, гипонатриемия и гиперкалиемия могут развиваться при других патологиях отличных от гипоадренокортицизма, например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, хронической кровопотере, острой и хронической почечной недостаточности, хронической печеночной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, постоянном хилезном дренаже и нехилезном плевральном выпоте и лимфангиосаркоме (Lamb и Muir, 1994). Псевдогиперкалиемия, которая определяется как ложное повышение концентрации калия в сыворотке или плазме, вызванное изменениями in vitro, наблюдается в гемолизированных пробах крови, особенно у японского акита (Degen, 1987) и у собак с тромбоцитозом или сильным лейкоцитозом (Reimann et al., 1989).
Приблизительно в 10 % случаев первичного гипоадренокортицизма имеются нормальные концентрации электролитов в сыворотке во время презентации. В целом считается, что эти собаки с атипичной формой болезни Аддисона имеют начальную или слабую форму первичного гипоадренокортицизма, и что со временем разовьются типичные нарушения электролитного баланса. Редко отмечался изолированный первичный гипоадренокортицизм у собак, и в этих случаях никогда не наблюдались нарушения электролитного состава в сыворотке (Dunn и Herrtage, 1998).
Кальций: Слабая или умеренная гиперкальциемия наблюдается приблизительно в одной трети случаев гипоадренокортицизма, обычно у тех собак, которые наиболее тяжело поражены болезнью и у которых наблюдается значительная гиперкалиемия. Механизм, по которому возникает гиперкальциемия при гипоадренокортицизме, все еще не установлен, но считается, что гемоконцентрация, повышенная реабсорбция в канальцах почек и уменьшенная клубочковая фильтрация играют свою роль. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии включает неоплазию, первичный гиперпаратиреоз, хроническую почечную недостаточность и гипервитаминоз D (см. главу 16). При обследовании 40 собак с гиперкальциемией, гипоадренокортицизм был второй наиболее частой причиной его, и на него приходилось 25 % случаев (Elliot et al., 1991). В том же исследовании было обнаружено, что степень гиперкальциемии значительно ниже в случае гипоадренокортицизма (средняя концентрация в плазме кальция 3,5 ± 0,4 ммоль/л), чем при лимфопролиферативном заболевании (средняя концентрация в плазме кальция 4,3 ± 0,7 ммоль/л).
Глюкоза: Часто развивается гипогликемия, так как недостаток глюкокортикоидов уменьшает продукцию глюкозы печенью, а периферические клеточные рецепторы становятся более чувствительными к инсулину. Гипогликемия встречается редко (Willard et al., 1982), но возможность ее развития должна учитываться клиницистом, так как она может приводить к клиническим признакам атаксии, дезориентации или припадков (Levy, 1994).
Альбумин: Умеренная – тяжелая гипоальбуминемия отмечена в некоторых случаях гипоадренокортицизма. Патогенез гипоальбуминемии при первичном гипоадренокортицизме неизвестен, но в нем могут участвовать желудочно-кишечные заболевания, нарушенное всасывание в кишечнике питательных веществ и нарушенный синтез альбумина. Большинство случаев гипоальбуминемии включают увеличенную потерю (например, при нефропатии или энтеропатии с потерей белка, потере крови, тяжелой экссудации или кровотечении в полости тела) и уменьшенную продукцию (например, при тяжелой мальабсорбции, нарушенном пищеварении или неадекватной продукции при хронической печеночном заболевании) альбумина. В одном исследовании было обнаружено, что у 39 % собак с гипоадренокортицизмом имелась гипоальбуминемия (Langlais-Burgess et al., 1995). Однако в других исследованиях было показано, что частота встречаемости гипоальбуминемии значительно ниже, и на нее приходилось 6-12 % случаев (Melian и Peterson, 1996; Peterson et al., 1996).
Печеночные ферменты: Слабое – умеренное повышение активности печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) обнаружено в некоторых случаях гипоадренокортицизма. Хотя точные причины повышения не известны, но считается, что, возможно, свою роль играют уменьшенный сердечный выброс и плохая перфузия тканей. Повышенные концентрации печеночных ферментов, гипоальбуминемия и гипогликемия повышают подозрение на первичное заболевание печени в некоторых случаях гипоадренокортицизма, и клиницист должен знать об этой возможной путанице.
Кислотно-щелочное равновесие: Слабый – умеренный метаболический ацидоз часто встречается у собак с гипоадренокортицизмом. Показатели концентрации общей углекислоты и бикарбонатов в сыворотке понижены. Ацидоз развивается из-за того, что уменьшенная концентрация альдостерона нарушает секрецию канальцами почек водородных ионов. В развитие ацидоза, вероятно, вносят свой вклад гипотензия и ослабленная перфузия почек.
ЭКГ признаки
Гиперкалиемия нарушает сердечную проводимость, которая может быть оценена с помощью ЭКГ (рис. 11.2). Хотя изменения ЭКГ прямо не коррелируют с концентрацией калия в сыворотке, возможно из-за влияния других электролитных патологий, особенно из-за кардиопротективного действия повышенного уровня кальция, метаболического ацидоза и нарушенной тканевой перфузии, все же следующие показатели оказались полезными:
* > 5,5 ммоль/л Заостренный зубец T. Укорочение интервала Q-T.
* > 6,5 ммоль/л Увеличение продолжительности комплекса QRS.
* > 7, 0 ммоль/л Амплитуда зубца P уменьшена, интервал P-R удлиненный.
* > 8,5 ммоль/л Зубец P отсутствует (синоатриальная остановка). Тяжелая степень брадикардии.
В некоторых случаях наблюдается причудливая форма комплекса QRS, отображая желудочковые экстрасистолы, и это может быть результатом гипоксии и/или гиперкалиемии.
ЭКГ также можно использовать для мониторинга пациента во время лечения. Улучшения на записи ЭКГ предполагает снижение концентрации калия в сыворотке.
Рис. 11.2 Электрокардиограммы (ЭКГ) бородатого колли в возрасте 4 лет с первичным гипоадренокортицизмом, взятые а) до и б) после дополнительного введения глюкокортикоидов и минералокортикоидов. 1мV/см, 25 мм/сек. а) Зубец P отсутствует, зубцы T заостренные и наблюдается сильная брадикардия. Концентрация натрия в плазме была 138 ммоль/л и калия 9,5 ммоль/л. б) На ЭКГ после лечения наблюдается синусовая аритмия. Концентрация натрия в плазме была 142 ммоль/л и калия 5,4 ммоль/л.
Рентгенологические признаки
У собак с гипоадренокортицизмом могут наблюдаться рентгеновские признаки гиповолемии, к которым относят: микрокардию (уменьшение размеров сердца), уменьшение размера легочных сосудов, уменьшенный размер каудальной полой вены и уменьшенный размер печени (рис. 11.3). Однако эти изменения неспецифичны и показывают только гиповолемию и дегидратацию независимо от причины.
У некоторых собак с гипоадренокортицизмом в результате генерализованной мышечной слабости развивается мегаэзофагус, который можно увидеть на рентгенограмме грудной полости, как наполненный воздухом расширенный пищевод. При флюороскопии с усилением изображения, с использованием мази бария или бария смешенного с кормом, наблюдается полное отсутствие перистальтической активности пищевода. Причина расширения пищевода при гипоадренокортицизме остается не ясной, но полагается, что она связана с влиянием аномальный концентраций натрия и калия на потенциал мембран и нейромускулярную функцию (Burrows, 1987). Однако в других случаях гипоадренокортицизма с мегаэзофагусом, аномальные концентрации электролитов в сыворотке никогда не были зафиксированы, таким образом предполагая, что расширение пищевода было связано с недостаточностью глюкокортикоидов (Bartges Nielson, 1992; Whitley, 1995). Мегаэзофагус быстро исчезает после соответствующей заместительной терапии.
Рис. 11.3 На рентгенограмме стандартного пуделя с первичным гипоадренокортицизмом наблюдается эффект гиповолемии, включая микрокардию, уменьшение легочных сосудов и уменьшенный размер каудальной полой вены.
Ультрасонографические признаки
В недавнем исследовании, включающим ультрасонографическое исследование надпочечников у собаки с гипоадренокортицизмом, было показано, что надпочечники короче (средние данные: левый надпочечник 12,1 мм, правый надпочечник 13,1 мм) и тоньше (средние данные: левый надпочечник 2,4 мм, правый надпочечник 2,5 мм), чем у здоровых собак (Hörauf и Reusch, 1997). Хотя с помощью ультрасонографии нельзя различить первичный и вторичный гипоадренокортицизм, метод рассматривали полезным скрининговым тестом, особенно при неотложных состояниях при острой форме заболевания.
Подтверждающие диагностические исследования
Стимулирующая проба с АКТГ
Стимулирующая проба с АКТГ часто используется, чтобы получить точное подтверждение наличия гипоадренокортицизма. Должен использоваться препарат АКТГ для внутривенных инъекций, так как на всасывание депо-препаратов, таких как АКТГ гель, нельзя полагаться, особенно если у пациента подозревается коллапс или тяжелая гипотензия. (Протокол описан в главе 10). У собак с гипоадренокортицизмом результирующая концентрация кортизола будет ниже с субнормальным или незначительным ответом на АКТГ. Однако стимулирующая проба с АКТГ не отличает первичный гипоадренокортицизм и вторичный гипоадренокортицизм, обусловленный недостаточностью гипофиза или ятрогенным введением глюкокортикоидов.
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме
Концентрация АКТГ в плазме полезна в разграничении первичного и вторичного гипоадренокортицизма, но очень важна точная и тщательная работа с пробами (см. главу 10).
Собаки с первичным гипоадренокортицизмом имеют очень высокую концентрацию эндогенного АКТГ (> 500 пг/мл), тогда как собаки с вторичным гипоадренокортицизмом имеют низкую или даже неопределяемую концентрацию АКТГ.
Концентрация альдостерона в плазме
Базальная концентрация альдостерона имеет небольшую диагностическую ценность или не имеет ее вовсе. Концентрация альдостерона в плазме должна измеряться в ответ на стимуляцию АКТГ (как в описанном выше протоколе). Теоретически концентрация альдостерона в плазме должна помочь дифференцированию первичного гипоадренокортицизма (с пониженной концентрацией кортизола и альдостерона) и вторичного гипоадренокортицизма (с нормальной концентрацией альдостерона и пониженной концентрацией кортизола). Однако анализы на альдостерон широко не доступны и отмечено несколько исследований об их использовании.
После стимуляции АКТГ, концентрация альдостерона в плазме должна удвоиться, если только базальная концентрация уже не на самой верхней границе нормы (Golden и Lowthrop, 1988). У собак, страдающих от первичного гипоадренокортицизма с гипоальдостеронизмом, базальная концентрация альдостерона низкая с минимальной или не повышенной концентрацией альдостерона после АКТГ. Собаки с атипичной болезнью Аддиссона могут иметь более высокую концентрацию альдостерона как до, так и после стимуляции АКТГ, чем при типичном случае гипоадренокортицизма, но концентрации все еще аномально низкие.
Лечение
Острый первичный гипоадренокортицизм
Лечение направлено на восстановление внутрисосудистого объема, устранение гиперкалиемии и гипонатриемии, обеспечение глюкокортикоидами и устранение любых жизнеопасных сердечных аритмий; оно описано в главе 19. После того как пациент стабилизирован, переходят на поддерживающую терапию.
Хронический первичный гипоадренокортицизм (поддерживающая терапия)
Лечение включает использование дополнительного введения минералокортикоидов, с дополнительным введением глюкокортикоидов или соли или без них, после начальной стабилизации острого гипоадренокортицизма.
Лечение минералокортикоидами: Во всех случаях первичного гипоадренокортицизма с классическими электролитными нарушениями, гипонатриемией, гиперкалиемией и гипохлоремией, требуется пожизненное лечение минералокортикоидами. Использование дополнительного введения минералокортикоидов в случаях атипичной болезни Аддисона, когда концентрация электролитов нормальная, более сложное. В одном исследовании двух собак с атипичным первичным гипоадренокортицизмом лечили только дополнительным введением глюкокортикоидов, и обе собаки умерли в течение 9 дней предполагаемого кризиса аддисоновой болезни (Kintzer и Peterson, 1997). Однако редко некоторые собаки с атипичным первичным гипоадренокортицизмом имеют изолированную недостаточность глюкокортикоидов и нормальные концентрации минералокортикоидов; эти случаи хорошо отвечают только на заместительную терапию глюкокортикоидами (Dunn и Herrtage, 1998). Конечно, лучше попытаться и дифференцировать первичный гипоадренокортицизм от вторичного или изолированную недостаточность глюкокортикоидов с помощью определения концентрации АКТГ в плазме и базальной и после стимуляции АКТГ концентрации альдостерона в плазме. Ожидая результаты этих анализов, по-видимому, стоит назначить заместительную терапию как минералокортикоидами, так и глюкокортикоидами, чтобы снизить возможность развития острого кризиса аддисоновой болезни.
Имеется два препарата, которые используются для восполнения минералокортикоидов, фторгидрокортизона ацетат (флудрокортизона ацетат) и дезоксикортикостерона пивалат, однако только первый препарат на сегодня доступен в Объединенном Королевстве.
Фторгидрокортизон - сильный оральный синтетический адренокортикоидный стероид с преимущественно минералокортикоидной активностью, хотя он обладает некоторой глюкокортикоидной активностью. Его выпускают в таблетках по 0,1 мг, и в Объединенном Королевстве он является лечением выбора при поддерживающей терапии у собак с гипоадренокортицизмом. Фторгидрокортизон назначают в начальной дозе 15 мкг/кг один раз в день. Ответ отслеживают, и содержание электролитов в сыворотке определяют через 5-7 дней. Затем дозу необходимо подбирать до тех пор, пока уровни натрия и калия не нормализуются. Часто дозу фторгидрокортизона повышают в течение первых 6-18 месяцев лечения с тем, чтобы поддерживать нормальную концентрацию электролитов, и в некоторых из этих случаев фторгидрокортизон может вводиться два раза в день. В одном исследовании ежедневную поддерживающую дозу фторгидрокортизона повысили от начальной средней дозы 13 мкг/кг до конечной средней дозы 23 мкг/кг (Kintzer и Peterson, 1997). В том же исследовании конечная доза фторгидрокортизона, вводимая более чем половине собак, колебалась от 15 до 30 мкг/кг.
У некоторых собак развиваются побочные эффекты, особенно у тех, которым требуются высокие дозы фторгидрокортизона, чтобы поддерживать концентрации электролитов в сыворотке в пределах нормальных границ. К ним относят слабовыраженные признаки ятрогенного гиперадренокортицизма, то есть полиурию, полидипсию, полифагию и потерю веса вследствие глюкокортикоидного действия фторгидрокортизона.
Дезоксикортикостерона пивалат является длительно действующим эфиром дезоксикортикостерона ацетата, синтетического кортикостероида только с минералокортикоидной активностью и отсутствием глюкокортикоидной активности. Его выпускают в виде микрокристаллиновой суспензии для инъекций. Этот препарат на сегодня недоступен в Объединенном Королевстве, но в исследованиях было показано, что он эффективен для лечения минералокортикоидной недостаточности у собак с гипоадренокортицизмом (Lynn и Feldman,1991). Рекомендуемая доза 2.2 мг/кг внутримышечно или подкожно каждые 25 дней. В другом исследовании, было обнаружено, что более низкие дозы, 1,4 – 1,9 мг/кг, являются эффективными для контроля концентрации электролитов. В этом же исследовании было показано, что интервал между инъекциями варьировал среди собак, с колебаниями от 14 дней до 35 дней (Kintzer и Peterson, 1997).
Признаки ятрогенного гиперадренокортицизма не ассоциированы с длительным применением дезоксикортикостерона пивалата. Однако в нескольких случаях развилась анорексия и угнетение при наличии нормальной концентрации электролитов, которые быстро исчезли при заместительной терапии глюкокортикоидами.
Лечение глюкокортикоидами: В большинстве случаев после начального периода лечения ежедневное дополнительное введение глюкокортикоидов в качестве поддерживающей терапии не требуется, и это частично может быть обусловлено имеющейся глюкокортикоидной активностью фторгидрокортизона. Глюкокортикоиды в замещающих дозах вводятся первые одну-две недели лечения до тех пор, пока животное не будет стабилизировано, а затем их дозу постепенно уменьшают и прекращают вводить. Однако владельцам собак с гипоадренокортицизмом должны быть также выписаны таблетки преднизолона, если пациент будет плохо выглядеть (угнетенным, анорексичным или у него будет рвота). Преднизолона в дозе 0,2 мг/кг ежедневно должно быть достаточно в качестве глюкокортикоидного замещения в тех случаях, при которых требуются глюкокортикоиды. Более высокие дозы (0,5 мг/кг) скорей всего приведут к появлению признаков ятрогенного гиперадренокортицизма и обычно оставляются на периоды тяжелого стресса.
Дополнительное введение соли: Таблетки натрия хлорида или соленая корма должны быть первоначально назначены в дозе 0,1 мг/кг в день, чтобы помочь скорректировать гипонатриемию, но могут быть исключены и в большинстве случаев не требуется длительного их введения. Однако, собаки, которым требуется необычно высокие дозы фторгидрокортизона, могут отвечать на более низкие дозы фторгидрокортизона, если одновременно дополнительно вводить соль.
Прогноз при гипоадренокортицизме превосходный, когда использовали поддерживающую оральную терапию, при условии, что владельца обучили правильно. В одном исследовании среднее время выживания собак с гипоадренокортицизмом был 4,7 лет, с колебаниями от 7 дней до 11, 8 лет (Kintzer и Peterson, 1997). В этом исследовании не было показано влияние возраста, породы и пола на время выживания и не было обнаружено значительной разницы во времени выживания собак, леченных фторгидрокортизоном по сравнению с собаками, леченных дезоксикортикостероном.
Вторичный гипоадренокортицизм
Вторичный гипоадренокортицизм ассоциирован с недостатком глюкокортикоидов, вызванным недостатком в продукции АКТГ и/или его высвобождении. Продукция минералокортикоидов, хотя и уменьшается, но в целом остается адекватной.
Причины вторичного гипоадренокортицизма
Вторичный гипоадренокортицизм может быть ассоциирован с деструктивными поражениями, например, большой негормонально-активной опухолью в гипоталамусе или гипофизе. Однако более часто он является ятрогенным заболеванием, ассоциированным с длительной супрессией АКТГ медикаментозной терапией глюкокортикоидами или прогестеронами, такими как мегоэстрола ацетатом (van den Broek и O'Farrell, 1994).
Клинические признаки
Клинические признаки разнообразны, но могут включать угнетение, анорексию, иногда рвоту или диарею, слабый пульс и внезапный коллапс во время стресса. Если вторичный гипоадренокортицизм ассоциирован с глюкокортикоидной терапией, тогда обычно присутствуют клинические признаки ятрогенного гиперадренокортицизма (болезни Кушинга).
Диагностика
Диагностика вторичного гиперадренокортицизма базируется на отсутствие ответа концентрации кортизола в плазме на стимуляцию АКТГ, наряду с низкой или неопределяемой концентрацией эндогенного АКТГ в плазме. Если измерена концентрация альдостерона в плазме, то она может быть уменьшена, однако базальная концентрация будет повышаться при стимуляции АКТГ.
Лечение
Для немедленной коррекции клинических признаков показана заместительная терапия глюкокортикоидами с использованием преднизолона в дозе 0,2 мг/кг ежедневно. Дальнейшее лечение и прогноз зависит от причины заболевания, и от того может ли быть оно излечено. Применение глюкокортикоидной терапии и предотвращение ятрогенного гиперадренокортицизма обсуждаются в главе 32.
Литература
Глава двенадцатая
Сахарный диабет у собак
Питер А. Грейхам
Введение
Сахарный диабет у собак не изолированное заболевание, а проявление различных патофизиологический процессов. Объединяющей характеристикой этих нарушений является наличие гипергликемии, развившей в результате абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности, в сочетании с абсолютным или относительным избытком глюкагона.
Инсулин и глюкагон являются пептидами, секретируемыми β и α островковыми клетками поджелудочной железы соответственно, и они выполняют противоположную регулирующую функцию, способствуя достаточному сохранению и мобилизации метаболического топлива.
У здоровых животных инсулин способствует поглощению натрия, калия и глюкозы клетками. Инсулин секретируется в ответ на повышенные циркулирующие концентрации глюкозы или аминокислот. Секреция глюкагона также стимулируется повышенными концентрациями аминокислот. Глюкагон предотвращает гипогликемию, развившуюся вследствие протеинстимулируемой послеобеденной секреции инсулина.
Инсулин состоит из двух пептидных цепей, связанных дисульфидными мостиками; он образуется путем отщепления связующего пептида (С пептида) от предшествующей молекулы (проинсулина) внутри секреторных гранул в β – клетках. Поэтому инсулин и С пептид секретируются в эквимолярной концентрации, вслед за стимулом к высвобождению инсулина.
Патофизиология
У здоровых животных инсулин способствует утилизации глюкозы в тканях, синтезу гликогена, анаболизму и сохранению жиров и белков, в то же время тормозит гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз, кетогенез и протеолизис. Глюкагон стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз и кетогенез, в то же время тормозит синтез гликогена. Катаболический эффект глюкагона очень чувствителен к угнетению инсулином, который способствует достаточному сохранению питательных веществ во время накормленного состояния. Однако во время голодания активность глюкагона превалирует, высвобождая сохраненное топливо и способствуя поддержанию адекватного уровня глюкозы для оптимального функционирования центральной нервной системы. Это очень важно, так как нервная ткань (за исключением маленькой области гипоталамуса) имеет неинсулинопосредованный активный механизм транспорта глюкозы, и опирается на пассивную диффузию метаболического топлива.
У животных, больных диабетом, инсулиновая недостаточность позволяет глюконеогенезу в печени, управляемому глюкагоном, осуществляться бесконтрольно. Эта увеличенная продукция глюкозы приводит к гипергликемии, которая в дальнейшем усугубляется уменьшенным инсулинзависимым поглощением глюкозы из кровообращения. Когда гипергликемия больше, чем 10-12 ммоль/л, она превышает способность канальцев почек реабсорбировать глюкозу, приводя к глюкозурии и последующему осмотическому диурезу и компенсаторной полидипсии.
Когда запасы глюкозы, основного источника энергии организма, истощаются при сахарном диабете или голодании, альтернативные энергетические субстанции, кетоны, могут образовываться в печени из липидов, которые мобилизированны из периферических запасов. Основные кетоны – это ацетон, ацетоацетат и β-гидроксибитурат. У больных диабетом животных с сильной инсулиновой недостаточностью или избытком глюкагона будет стимулироваться кетогенез, регулируемый соотношением инсулин/глюкагон. Если продукция кетонов, которые обладают кислыми свойствами, превышает буферные способности организма, тогда развивается метаболический ацидоз, и у животного развивается кетоацидоз.
Таблица 12.1 Факторы, которые могут отвечать за развитие или усугубление имеющегося сахарного диабета у собак.
Нарушение продукции инсулина |
Нарушение транспорта инсулина |
Нарушение чувствительности тканей |
Противоостровковый аутоиммунитет Гипоплазия островковых клеток Токсичность препаратов/химическая Панкреатит Травма поджелудочной железы Панкреотомия Неоплазия поджелудочной железы |
Инсулиновые антитела (после терапии экзогенным инсулином) |
Ожирение Гормональный антагонизм Глюкагон: Инфекция, уремия, глюкагонома Глюкокортикоиды: Стресс, Гиперадренокортицизм, Экзогенные Катехоламины: Стресс, феохромоцитома Гормон роста Акромегалия, прогестероны. Прогестероны: Эндогенные, экзогенные
|
Этиология и классификация
Сахарный диабет может возникнуть в результате любого процесса, который нарушает продукцию инсулина, его транспорт или чувствительность тканей к инсулину. Нарушения, которые влекут за собой развитие сахарного диабета, перечислены в таблице 12.1. У животных, у которых нарушена чувствительность тканей, первоначально будет наблюдаться компенсация за счет повышения продукции инсулина (Eigenmann, 1981; Selman et al., 1994); в зависимости от величины этого повышения относительно степени нечувствительности контроль концентрации глюкозы в крови может и не сохраниться. После длительного периода непрерывной максимальной выработки гормона, β-клетки могут “истощаться”, что приводит как к недостатку продукции инсулина, так и нечувствительности тканей. (рис. 12.1). Другое объяснение “истощения” продукции инсулина – это теория токсичности глюкозы, согласно которой β-клетки прекращают отвечать на повышенные концентрации циркулирующей глюкозы, из-за угнетающего влияния гипергликемии на секрецию инсулина. В таких случаях, если источник инсулиновой нечувствительности может быть взят под контроль до возникновения “истощения”, тогда у собаки не обязательно разовьется стойкий диабет. Суки с сахарным диабетом, ассоциированным с высокими уровнями прогестерона и гормона роста (ГР) во время метэструса, могут быть излечены путем овариогистерэктомии до того как β-клетки истощатся, или клинические признаки у них могут исчезнуть, когда уровень прогестерона уменьшится в конце метэструса (Eigenmann, 1981; Reusch et al., 1993; Graham, 1995).
Исследований, которые точно определяют относительную частоту возникновения различных нижележащих механизмов развития сахарного диабета у собак, нет. Вероятно, что гормональный антагонизм (Eigenmann, 1981; Eigenmann и Venker-van Haagen, 1981; Peterson et al., 1981; Campbell и Latimer, 1984; Blaxter и Gruffydd-Jone, 1990), воспаление поджелудочной железы (Alejandro et al., 1988), аутоиммунитет (Sai et l., 1984; Haines и Penhale, 1985; Elie и Hoenig, 1995), ожирение (Mattheeuws et al., 1984a,b) и сходство с диабетом типа 11 у человека (Mattheeuws et al., 1984b) играют роль в развитии сахарного диабета у собак. Недавно в Университете Глазго было отмечено, что у смешанной (первично стабилизированной или вторично обследованной) исследуемой популяции собак с диабетом имелась высокая частота (34%) заболеваемости сопутствующим гиперадренокортицизмом или диабет ассоциировался с метэструсом (Graham, 1995).
В гуманитарной медицине сахарный диабет условно разделен на идиопатический и вторичный. А также выделяют несколько редко встречаемых специфических или предиабетических состояний, таких как сахарный диабет беременных и нарушенная толерантность к глюкозе. К идиопатической форме относят инсулинозависимый (ИЗСД) и инсулиннезависимый (ИНЗСД) сахарный диабет. Вторичный сахарный диабет может развиться в результате большого количества причин, например, в результате генерализованного заболевания поджелудочной железы или ее травмы, влияния антагонистических гормонов или токсического влияния препаратов. В самых общих чертах идиопатический ИЗСД поражает молодых худощавых человека, у которых затем, как правило, развивается кетоз, и которым требуется введение инсулина, чтобы предотвратить жизнеопасный кетоацидоз. Известно, что ИЗСД во многих случаях может быть вызван идиопатической иммуно-опосредованной деструкцией островковых клеток у генетически предрасположенных особей. Однако ИНЗСД, как правило, поражает взрослых, часто с избыточным весом человека, у которых сохраняется достаточная продукция инсулина, чтобы не допустить развитие кетоза. Их можно лечить только с помощью пероральных сахаропонижающих средств, диеты и контроля веса. Этиологически наглядные термины тип 1 и тип 11 сахарного диабета часто использовали, как синонимы к ИЗСД и ИНЗСД соответственно. Однако возникает неразбериха, так как многие ограничивали использование термина тип 1 случаями зафиксированного токсического иммуно-опосреднованного поражения островковых клеток. Тип 11 относили к тем больных диабетом людям, у которых не было токсического иммуно-опосредованного поражения островковых клеток или любых других известных причин сахарного диабета, но имевших форму, часто ассоциированную с инсулиновой нечувствительностью. Эта классификация может меняться у индивидуального пациента. У многих лиц, больных сахарным диабетом типа 1 (иммуно-опосредованным) могут наблюдаться периоды, когда терапия экзогенным инсулином не требуется и наоборот пациентам с 11 типом иногда может потребоваться инъекция инсулина, в качестве дополнительной терапии. В 1985 году Всемирная организация здоровья предложила, чтобы термины тип 1 и тип 11 потеряли свой этиопатологический смысл и использовались в качестве синонимов с клинически описываемыми терминами ИЗСД и ИНЗСД. Это предложение встретили с полемикой и постоянно не использовали.
В медицине собак, вероятно, что большой процент собак, больных диабетом, подпадают под “вторичную” категорию, так как иммунно-опосредованный сахарный диабет и тип 11 заболевания не часто отмечают. Кроме того, почти про всех больных диабетом собак можно сказать, что они инсулинозависимые. К сожалению, в попытках создать классификацию, сходную с таковой в гуманитарной медицине, некоторые ветеринарные диабетологи использовали термин 1 тип по отношению ко всем формам сахарного диабета, при которых нарушение продукции инсулина кажется первичной проблемой. Тогда как 11 тип ко всем тем, при которых, по-видимому, нечувствительность к инсулину является главным компонентом несмотря на нижележащие причины. Был даже предложен термин 111 тип, чтобы описать состояние, которое наиболее напоминает нарушенную толерантность к глюкозе в гуманитарной медицине (Mattheeuws et., al, 1984b).
Наиболее подходящий язык описания диабета у собак может включать описание статуса зависимости от инсулина и основную нижележащую причину, когда она известна или может быть предположена. Примерами такого описания могут служит следующие: “спонтанный инсулинозависимый сахарный диабет”, “инсулинозависимый сахарный диабет в ассоциации с гиперадренокортицизмом”, “предполагаемая гипоплазия островковых клеток”, и “транзиторный сахарный диабет, ассоциированный с метэструсом”.
Рис. 12.1 Предполагаемые пути развития сахарного диабета
Здоровое животное имеет “нормальный” уровень способности к продукции инсулина, инсулиновой чувствительности и глюкозы в плазме. (Квадрат первый сверху, слева)
Животное с нормальной инсулиновой чувствительностью, некоторая потеря способности к продукции инсулина может переноситься без повышения концентрации глюкозы в плазме. (Квадрат второй, слева)
Если неспособность к продукции инсулина достаточно сильная, тогда она будет приводить к развитию гипергликемии и сахарного диабета. (Квадрат третий слева)
У животного со здоровыми островковыми клетками, нечувствительность к инсулину может быть компенсирована путем увеличения продукции инсулина, и животное остается нормогликемическим. ( Квадрат первый сверху, справа).
Когда продукция инсулина ограничена (например, при старческой дегенерации, раннем “истощении” или токсикозе глюкозой) и не достаточная, чтобы преодолеть нечувствительность к инсулину, возникают гипергликемия и сахарный диабет. Такие собаки могут иметь концентрацию инсулина в плазме намного больше той, чем в крови здоровых животных. (квадрат второй справа)
Островковые клетки животного с нечувствительностью к инсулину могут “истощаться”, так что наблюдается нарушение как продукции инсулина, так и чувствительности тканей-мишений. (квадрат нижний справа).
Красная линия – Нормальные уровни
Зеленый квадрат – Способность к продукции инсулина
Красный квадрат – Чувствительность к инсулину.
Синий квадрат – Концентрация глюкозы в плазме.
Частота заболеваемости и эпидемиология
Было установлено, что распространенность сахарного диабета у собак составляет 0,0005-1,5 % (Krook et al., 1960; Wilkinson, 1960; Mattheeuws et al., 1984 b).
Диабет может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на животных в возрасте 7 лет или старше. Самки могут иметь повышенный риск развития диабета, по сравнению с самцами, но это отношение ассоциировано с возрастом. У собак < 7 лет самцы имеют равнозначный или повышенный риск (Marmor et al., 1982; Mattheeuws et al., 1984 b; Graham, 1995). Различие в распространенности сахарного диабета между нестерилизованными и стерилизованными суками также имеет возрастную зависимость. У нестерилизованных сук в группе животных в возрасте 8-10 лет вероятность развития сахарного диабета в три раза больше, чем у нестерилизованных сук (Graham, 1995). Объяснение этого эффекта возраст/пол, возможно, кроется в том, что для развития необходимой степени метэстус ассоциированного истощения островковых клеток (как самостоятельного или в комбинации с другими процессами) потребуется много эстральных циклов, что и приводит к началу заболевания в позднем среднем возрасте. Ткани молочной железы установлены как источники прогестерон индуцированной секреции ГР (Selman et al., 1994), а неопластические ткани молочной железы также могут быть ответственны за большую продукцию ГР (мощного антагониста инсулина), чем в норме во время метэструса. Это может означать, что эпидемиология сахарного диабета в этой группе собак в какой-то степени параллельна эпидемиологии неоплазии молочной железы. На рис. 12.2 изображена стерилизованная самка лабрадора ретривера среднего возраста с избыточным весом, страдающая сахарным диабетом.
У определенных пород сахарный диабет, по-видимому, встречается чаще, чем у других пород. Doxey et al., (1985) обнаружил, что диабет чаще встречался у кроссбредных терьеров, керн терьеров и пуделей, при сравнении с исследуемой популяцией. По данным Ветеринарной школы при Университете Глазго чаще всего заболевание встречается у терьеров (особенно джек рассел, кэрн и тибетских терьеров), карликовых пуделей, английских сеттеров, кроссов колли и ротвейлеров, тогда как у немецких овчарок и золотистых ретриверов оно встречается редко (Graham, 1995). В США к предрасположенным породам относят такс, пуделей, терьеров, кеесхундов, аляскинских маламутов, шипперке и цвергшнауцеров.
Рис. 12.2 Стерилизованная самка лабрадора ретривера среднего возраста с избыточным весом, страдающая сахарным диабетом.
Анамнез и клиническое проявление
Основные клинические и анамнестические признаки сахарного диабета у собак перечислены в таблице 12.2.
Большинство больных диабетом собак живые и выглядят практически здоровыми, не считая наличия в анамнезе полидипсии, полиурии и иногда мочеиспускания в неподходящем месте. Больные диабетом собаки могут выглядеть менее здоровыми, если нарушение осложняется сопутствующими заболеваниями, такими как бактериальная инфекция. Небольшое количество больных диабетом собак будут поступать в состоянии коллапса, угнетенном состоянии с наличием в анамнезе анорексии и рвоты в дополнение к предшествующей полиурии и полидипсии. У этих собак, как правило, наблюдается кетоацидоз и им требуется интенсивная помощь. В некоторых редких случаях владельцы не замечают классических признаков сахарного диабета до тех пор, пока их собаки не становятся “внезапно” слепыми, вследствие образования катаракты.
Классические признаки полидипсии и полиурии являются результатом осмотического диуреза, обусловленного гипергликемией. У собак с тяжелой инсулиновой недостаточностью возникает полифагия. Это связано с тем, что центр насыщения в гипоталамусе требует наличия циркулирующего инсулина, чтобы отслеживать концентрацию глюкозы в крови и оценивать потребность организма в корме. Потеря массы тела возникает в результате мобилизации периферических запасов жиров (жировой ткани) и белков (мышц) для глюконеогенеза в печени. Это сочетание предшественников вызывает развитие липидоза печени, который клинически может быть определен как гепатомегалия.
Рецидивирующие инфекции мочевыводящего тракта встречаются не так уж редко и могут наводить на мысль об исследовании на сахарный диабет. В мочевом пузыре больной диабетом собаки создается богатая питательными слоями и возможно иммунологически нарушенная среда, которая благоприятствует размножению бактерий. В редких случаях у больных диабетом собак будет наблюдаться эмфизематозный цистит, особо трудноизлечимая инфекция мочевыводящих путей, вызываемая внутриполостными образующими газ бактериями (Рис. 12.3). Эмфизематозный цистит редко возникает у собак, у которых отсутствует сахарный диабет и/или гиперадренокортицизм.
Таблица 12.2 Клинические и анамнестические признаки сахарного диабета у собак.
Полиурия Полидипсия Полифагия Потеря массы тела Непереносимость физических нагрузок/уменьшенная активность Кетоновый запах изо рта Рецидивирующие инфекции (мочевыводящего тракта, конъюнктивиты) Катаракта Гепатомегалия |
Рис. 12.3 Боковая рентгенограмма каудального отдела брюшной полости самки бородатого колли в возрасте 11 лет с эмфизематозным циститом. В стенке мочевого пузыря четко просматривается избыточное скопление газа. Присутствовали как сахарный диабет, так и гиперадренокортицизм.
Диагностика и клиническая патология
Диагноз сахарный диабет ставят тогда, когда имеется стойкая гипергликемия натощак и глюкозурия. Стресс, определенные другие заболевания и некоторые формы терапии могут вызывать умеренное повышение уровня глюкозы в крови у животных, у которых отсутствует сахарный диабет. В целом, собаки, у которых концентрация глюкозы в крови превышает 14 ммоль/л, являются больными диабетом. У собак с положительной концентрацией глюкозы в моче, гипергликемия должна подтверждаться путем исследования крови на сахар до начала инсулинотерапии. Это гарантирует, что дифференциальный диагноз почечной гликозурии или синдрома Фанкони исключен. В таблице 12.3 перечислены частые причины ошибочной постановки диагноза сахарного диабета.
Таблица 12.3 Причины гипергликемии и/или глюкозурии у собак.
Гипергликемия |
Глюкозурия |
Сахарный диабет Диабетогенные гормональные нарушения Гиперадренокортицизм Акромегалия Феохромоцитома Ятрогенные причины Внутривенное введение жидкостей, содержащих глюкозу Глюкокортикоиды Прогестероны α2- Агонисты для седации, например ксилазин, медетомидин Стресс
|
Сахарный диабет Стресс Внутривенное введение жидкостей, содержащих глюкозу. Дисфункция почечных канальцев Токсикозы Почечная недостаточность Первичная почечная глюкозурия Синдром Фанкони Погрешности анализов Салицилаты или витамин C в моче могут влиять на результаты тест-полосок и таблеток на глюкозу Контаминация собирающего приспособления.
|
Внутривенный глюкозотолерантный тест
В сомнительных случаях для диагностики сахарного диабета часто рекомендовали внутривенный глюкозотолерантный тест (ВГТТ) (1г/кг 40% декстрозы). Из опыта автора у животных со слабой степенью гипергликемии (менее чем почечный порог 10-12 ммоль/л) клинические признаки сахарного диабета не проявляются и маловероятно, что они являются кандидатами для заместительной терапии, делая оценку нарушенной толерантности к глюкозе с помощью ВГТТ академической и необязательной. Иногда ВГТТ полезен для обследования собак, у которых заболевание, казалось бы, исчезло. Обычно это больные диабетом собаки, которые до этого были стабилизированы и чьи потребности в инсулине снизились ниже 0,5 МЕ/кг/день. У здоровых собак концентрация глюкозы в крови может вернуться к основным показателям или ниже в течение 2 часов после введения 1 г/кг 40% декстрозы.
Проба ответа на глюкагон
Проба ответа на глюкагон может быть более полезной пробой для оценки собак с впервые выявленным диабетом. Концентрации инсулина измеряются после введения 1 мг глюкагона через 0, 5, 10, 15 и 30 минут. Результаты могут предоставить информацию о способности клеток продуцировать инсулин и помочь определить тех собак, у которых инсулиновая нечувствительность является первичным фактором.
Другие биохимические нарушения
Другие клинические химические нарушения включают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, возникающих вследствие повышенного расщепления жиров из-за отсутствия гормонально-чувствительного угнетения липазы в жировой ткани. Липемия особенно заметна в пробах крови, взятых после кормления, когда концентрация богатых триглициридами хиломикронов максимальная.
Липидоз печени часто вызывает повышение в плазме концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ), так как опухание мешает току желчи, а гепатоклеточный стресс может вызывать повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ). Иногда у больных диабетом собак будут наблюдаться повышенные концентрации аспартатаминотрансферазы в плазме, отражая катаболизм периферических тканей при глюконеогенезе в дополнение к любым отражениям гепатоклеточного повреждения.
Измерение кетонов
В зависимости от типа или “тяжести” сахарного диабета могут присутствовать кетонемия и/или кетонурия. Измерение кетонов обычно полуколичественное, с использованием тест полосок или порошков, которые более чувствительны к ацетоацетату или ацетону, чем к β-гидроксибутирату. В качестве альтернативы может быть проведено количественное определение β-гидроксибутирата. Иногда отмечается, что кетонурия, казалось бы, ухудшается во время ранней терапии диабетического кетоацидоза. Это не должно вызывать беспокойства, так как может лишь отражать сдвиг в основном кетоне от β-гидроксибутирата к ацетоацетату, к которому тестовые реагенты более чувствительные. Поэтому, такие результаты являются показателями хорошего клинического ответа – если имеются сомнения об их значимости, то анализ плазменного β-гидроксибутирата будет иметь большую ценность.
Клинический анализ крови
Серьезные гематологические изменения редко встречаются у больных диабетом собак. Дегидратация может повышать гематокрит, а инфекция может повышать количество лейкоцитов или вызывать сдвиг влево. В некоторых случаях может наблюдаться слабая арегенеративная анемия, характерная для хронического заболевания. Образование телец Хайнца или гемолиз, который иногда возникает у кошек с тяжелым кетоацидозом, не наблюдаются у собак, если только не присутствует крайне высокая фосфатемия.
Анализ мочи
Анализ мочи может выявить находки, сочетающиеся с инфекцией мочевыводящих путей, такие как гематурию, пиурию, протеинурию и бактериурию.
Лечение
Пероаральные сахоропонижающие средства
Сульфонилмочевина
Наиболее часто встречаемая форма сахарного диабета у человека тип 11 или ИНЗСД, который, как правило, ассоциируется с инсулиновой нечувствительностью и нормальной или повышенной концентрацией инсулина в плазме. ИНЗСД наиболее часто возникает у человека среднего возраста с избыточным весом и часто контролируется, только путем изменения диеты и применением пероральных сахаропонижающих средств. Владельцы больных диабетом животных часто спрашивают, можно ли заболевание их питомца контролировать диетой или пероральными препаратами, а не ежедневными инъекциями инсулина. Наиболее часто используемая группа сахаропонижающих средств, препараты сульфонилмочевины, не пригодна для использования у собак. Сульфонилмочевина оказывает свой эффект за счет прямой стимуляции секреции инсулина β-клетками, прямого действия на печень, снижая продукцию глюкозы, и потенцирования действия инсулина на печень. Так как, из-за того что β-клетки должны иметь способность секретировать инсулин, сульфонилмочевина не подходит животным, у которых она отсутствует. Кроме того, у животных с остаточной продукцией инсулина стимуляция нарушенных β-клеток продуцировать больше инсулина может ускорять дальнейшее ухудшение состояния. Возможные токсические эффекты сульфонилмочевины у собак не определены в полной мере.
Бигуаниды
Вторая группа пероральных сахаропонижающих средств – это бигуаниды; метформин является основным препаратом этой группы. Он замедляет всасывание переваренных питательных веществ в желудочно-кишечном тракте и стимулирует утилизацию глюкозы периферическими тканями. Однако исследования об использовании этого препарата при спонтанном сахарном диабете у собак на сегодня отсутствуют. У человека метформин может способствовать развитию гиперлактацидемии и жизнеопасного молочно-кислого ацидоза, когда используется в высоких дозах или при наличии других заболеваний, которые предрасполагают к развитию ацидоза у пациентов, таких как кетонемия, почечная недостаточность и дисфункция печени.
Ингибиторы α-глюкозидазы
Новое лечебное средство выделено для лечения сахарного диабета 11 типа у человека, либо одно, либо в комбинации с традиционными пероральными сахаропонижающими препаратами. Это средство замедляет всасывание сахаров корма путем прямого снижения ферментного переваривания полисахаридов. Возможная роль этих ингибиторов α-глюкозидазы в лечении сахарного диабета у собак еще нужно исследовать.
Инсулины
Почти все больные диабетом собаки являются инсулинозависимыми, или, по крайней мере, им требуется инсулин для симптоматического лечения.
Инсулин является пептидом с большой молекулой массой (приблизительно 5800 kD). Так как пептиды перевариваются в кишечном тракте, инсулин не может назначаться через рот; его большой размер также препятствует его внутримышечному назначению. На сегодня единственным подходящим способом введения инсулина являются подкожные инъекции. Препараты для перорального и внутримышечного применения все еще разрабатываются, но до сих пор они не могут поддерживать высвобождение, необходимое для терапевтического эффекта (Saffran et al., 1991; Morgan, 1996). Немодифицированный инсулин имеет очень короткий период полураспада, и требуются многократные инъекции или постоянные вливания, чтобы получить терапевтический эффект. Поэтому, после того как научились очищать инсулин для использования в качестве лечебного средства, было разработано несколько препаратов, которые увеличивали продолжительность действия инсулина при подкожном введении (таблица 12.4). В целом препараты инсулина могут быть разделены на препараты короткого, средней продолжительности или длительного действия. Инсулины короткого действия содержат нейтральный инсулин (растворимый, обычный). К инсулинам средней продолжительности действия относят изофан (нейтральный протамин Хагедорна, НПХ), ленте (смешанную инсулин-цинковую суспензию) и бифазный инсулин (смешанный изофан и нейтральный инсулин). К группе инсулинов продолжительного действия относит протамин-цинк-инсулин (ПЦИ) и ультраленте (кристаллиновая инсулин-цинковая суспензия).
В гуманитарной диабетической медицине имеется значительное различие в положительности действия препаратов модифицированного инсулина, которое зависит от вида происхождения инсулина. Говяжий инсулин более медленно всасывается и более иммуногенный, чем свиной или человеческий инсулин, полученный в результате генной инженерии. Они отличаются один от другого только по аминокислотному остатку на конце β-цепи (B30).
Выбор для использования препарата свиного инсулина у собак может иметь некоторые преимущества, главным образом потому, что он антигенно идентичен с инсулином собак. У собак терапия экзогенным инсулином с использованием препаратов очищенного свиного инсулина вызывает меньший иммунологический ответ, чем говяжий или смешенного происхождения инсулин (Feldman et al., 1983), уменьшая шансы иммунологического конфликта или непредсказуемого высвобождения инсулина из комплексов инсулин-атитело (Bolli et al, 1984). Однако наличие антител к экзогенному инсулину может увеличивать продолжительность действия препарата и предотвращать внезапное колебание концентрации инсулина в плазме за счет создания “запаса инсулина”. Это отсутствие антител к препаратам из свиного инсулина может объяснить клиническое впечатление более быстрого начала и непродолжительного действия препаратов из инсулина свиней, чем говяжьего или смешанного происхождения (Feldman и Nelson, 1987).
Идеализированная фармакокинетика препаратов инсулина представлена на схеме 12.4. Время начала, пик и продолжительность действия препаратов инсулина может сильно варьировать между индивидуальными собаками.
На сегодня имеется четыре препарата инсулина, имеющих Английскую лицензию ветеринарных препаратов:
Insuvet Neutral (Schering-Plough Animal Health)
Insulvet Lente (Schering-Plough Animal Health)
Insulvet PZI (Schering-Plough Animal Health)
Canisulin (Intervet UK, Mycofarm).
Canisulin – необычный ленте инсулин. Он содержит 10 МЕ/мл инсулина, тогда как другие инсулины в Англии содержат 100 МЕ/мл. Это означает, что он должен вводиться специальными шприцами на 40 МЕ. Canisulin содержит свиной инсулин, который по антигенному составу идентичен инсулину собак. Инсулины группы Insuvet говяжьи по происхождению и содержат 100 МЕ/мл. В настоящее время отсутствуют препараты изофан инсулина, разрешенные к применению в ветеринарии в Англии.
Таблица 12.4 Типы препаратов инсулина.
Тип инсулина |
Синоним(ы) |
Продолжительность действия |
Состав |
Нейтральный |
Растворимый, обычный |
Быстрое начало и короткая продолжительность действия |
Растворимый немодифицированный инсулин |
Изофан |
Нейтральный протамин Хагедорна, НПХ |
Замедленное начало и средняя продолжительность действия |
Инсулин в стехиометрической пропорции с протамином (слабо иммуногенный основной протеин) |
Протамин цинк |
|
Медленно всасывается, длительная продолжительность действия |
Инсулин с повышенным количеством протамина с цинком, который может угнетать тканевые протеазы |
Ленте |
Смешанная инсулин-цинковая суспензия |
Два пика активности, средняя продолжительность действия |
30% аморфного и 70% кристаллинового инсулин-цинкового преципитата |
Полуленте |
Аморфная инсулин-цинковая суспензия |
Быстрое начало и короткая продолжительность действия |
Преципитат сформирован между инсулином и высокими концентрациями цинка; аморфная структура легче всасывается, обуславливая короткую продолжительность действия |
Ультра-ленте |
Кристаллиновая инсулин-цинковая суспензия |
Медленно всасывается, средняя или длительная продолжительность действия |
Преципитат сформирован между инсулином и высокими концентрациями цинка; кристаллиновая структура замедляет всасывание, обуславливая длительную продолжительность действия. |
Бифазный |
|
Быстрое начало действия (в зависимости от пропорции нейтрального инсулина), средняя продолжительность действия |
Смесь 10-50 % нейтрального инсулина с изофаном инсулина |
Рис. 12.4 Идеализированная фармакокинетика препаратов инсулина для собак (Church, 1981; Feldman и Nelson, 1987; Goeders et al., 1987; Graham et al., 1997). Адаптировано из Mackell и Graham (1994). (красный квадрат- пик; синий квадрат – продолжительность действия; PZI- протамин-цинк-инсулин).
По вертикали: PZI- протамин-цинк-инсулин, Lente- ленте, Biphasic-бифазный, Isophane- изофан, Soluble-растворимый
По горизонтали – часы после инъекции.
Инсулинотерапия в неосложненных случаях
Относительно подробный разговор с владельцем больной диабетом собаки требуется до того как принимать какие-либо действия. Во время этой консультации необходимо установить уровень эмоциональной привязанности владельца к своему питомцу, финансовое состояние, образ жизни домочадцев и желание владельца вводить инсулин каждый день всю оставшуюся жизнь собаки. Больные диабетом собаки могут вести довольно здоровый образ жизни, но первоначальная стоимость стабилизации является только частью общих затрат. Во время поддерживающей фазы терапии стоимость расходов, лабораторного мониторинга и, по крайней мере, 2 -3 дня госпитализации и/или одно расширенное лабораторное и рентгенологическое исследование в год должны быть включены в смету бюджета.
Стабилизация
Имеется две четкие фазы в лечении больных диабетом собак инсулином – период стабилизации и поддерживающий период. В период стабилизации ответ на введенный инсулин отслеживается каждый день или через день, а доза инсулина и иногда диета, подбирают до тех пор, пока не достигается удовлетворительного уровня глюкозы в крови.
В поддерживающий период доза инсулина и диета обычно не меняются, а контроль уровня глюкозы в крови осуществляют один раз в неделю или месяц. Имеется много опубликованных протоколов для стабилизации и поддерживания, и рекомендации широко варьируют, приводя к смятению. Полезны жесткие режимы, но стоит проявлять здравый смысл и гибкость в составлении протокола лечения больных диабетом животных. Часто имеются ограничения, которые мешают установлению “идеального” диабетического протокола, но многого можно достичь у многих больных диабетом животных без непомерных усилий и затрат.
В этом разделе описаны варианты лечения преимущественно благоприятных больных диабетом собак, которые имеют хороший аппетит и у которых отсутствует рвота. Собаки, у которых наблюдается кетонурия, но которые имеют хороший аппетит и у которых отсутствует рвота, могут лечиться как неосложненные диабетики.
Первый этап стабилизации – это уменьшить вариации, которые влияют на ответ глюкозы на определенную дозу инсулина. Как правило, это означает введение ежедневного диетического режима, который постоянен в составе, объеме и времени кормлений, и выбирается регулярный план физических нагрузок на период стабилизации. Этим больным диабетом собакам не требуется госпитализация, если на владельцев можно положиться, что они будут придерживаться режима. Ответ глюкозы и изменения в дозе инсулина можно отслеживать, либо ежедневно показывая собаку лечащему врачу для измерения уровня глюкозы в крови, либо измеряя концентрацию глюкозы в моче в домашних условиях. Если ветеринарный специалист не уверен, что его инструкции будут точно выполняться, или собака заболела, тогда лучшим решением будет госпитализировать собаку.
Введение препарата инсулина среднего действия (ленте или НПХ) один раз в день и два разделенных поровну кормления, одно кормление во время инъекции, а другое через 6-8 часов, является хорошим отправным пунктом первоначальной стабилизации.
Имеется три основные стратегии подбора дозы инсулина, когда используются одна инъекция в день инсулина средней продолжительности действия. Сюда входит измерение уровня глюкозы в моче один раз в день, определение глюкозы в моче три раза в день или измерение уровня глюкозы в крови один раз в день (таблица 12.5).
Основной недостаток измерения глюкозы в моче один раз в день это возможность спровоцировать развитие феномена Сомоги, то есть инсулин-обусловленную гипергликемию. Это феномен является результатом физиологического ответа на гипогликемию. Инсулин-обусловленная гипогликемия в начале дня вызывает высвобождение сильных антагонистов инсулина (кортизола, адреналина и ГР) в попытках скорректировать эту потенциально жизнеопасную ситуацию. Это вызывает “зашкаливание” глюкозы в крови до очень высоких уровней, так что глюкоза появляется в моче и дает положительный результат на глюкозу до следующей инъекции. Этот результат может быть неправильно истолкован как необходимость повышения дозы инсулина, что будет ухудшать ситуацию в дальнейшем. Возможность развития инслулин-обусловленной гипергликемии при измерении уровня глюкозы в моче один раз в день может быть увеличена у тех собак, у которых происходит быстрый метаболизм инсулина и поэтому у которых будет всегда значительная гипергликемия до следующей инъекции.
Ежедневная корректировка дозы инсулина во время периода стабилизации часто приводит к назначению более высоких доз, чем это необходимо. Это связано тем, что требуется 1-3 дня, чтобы получить постоянный ответ глюкозы на новую дозу инсулина. По этой причине в конце периода стабилизации, у собак должен поддерживаться постоянный ответ глюкозы в крови на определенную дозу инсулина в течение 3-4 дней до того как решить, что животное “стабильно’ при этой дозе.
Большинство собак будут стабилизированы при введении 1,0-1,5 МЕ/кг инсулина средней продолжительности действия в день. Собак, которым требуется более чем 2,0 МЕ/кг или у которых все еще наблюдаются клинические признаки при этой или большей дозе, должны быть обследованы, чтобы выявить причины нечувствительности к инсулину (см. главу 4).
Хотя большинство владельцев выберут введение инсулина после утреннего (8-9 a.m.) и после полуденного (2-5 p.m.) кормления, может быть лучше попросить домочадцев вводить препарат после послеобеденного (4-6 p.m.) кормления и кормления до сна (10p.m. до полночи). Выбор утренних инъекций, в сравнении с вечерними, оказывает влияние на мониторинг глюкозы в крови.
После первоначального периода стабилизации часто полезно построить кривую содержания глюкозы по данным серийного определения ее в крови, путем повторяющихся измерений глюкозы в крови в течение 12-24 часового периода (обычно через каждые 2 часа). Такие кривые помогают решить, не лучше ли собаку лечить путем двух инъекций в день или препаратами более длительного действия. Кривая также может помочь в решении, не должно ли быть изменено относительное количество корма или время кормления. На схеме 12.5 приведен пример 24 часовой кривой содержания глюкозы. На этом примере умеренное уменьшение объема дневного рациона, скармливаемого в первое кормление, должно приводить к ровной гликимической кривой в ранний период дня. Для измерения глюкозы в крови собак подходит портативный глюкозометр (Рис. 12.6).
Существует несколько схем с введением инсулина два раза в день. При первой схеме инсулин вводят два раза в день в одинаковой дозе, а корм скармливают только во время инъекций. При второй вечерняя доза инсулина составляет только половину от утренней и имеется три равных кормления в день (во время каждой инъекции и через 6-8 часов после первой инъекции). Последняя схема имеет два преимущества: улучшенный ночной гликемический контроль, и снижение риска ночной гипогликемии, которая может быть ассоциирована со схемой введения одинаковых доз. Рекомендации для мониторинга и коррекции дозы при двух инъекциях в день более сложные, чем при одноразовом введении препарата. Построение кривой содержания глюкозы в крови за 24 часа обеспечивает наиболее полезной информацией в стратегии мониторинга собак, которым требуется два введения инсулина в день.
После госпитализации некоторые собаки отказываются есть. Это не обязательно представляет собой проблему во время стабилизации диабета, если собака в остальном живая и чувствует себя хорошо. Даже при редком событии, когда концентрация глюкозы в крови приближается к субнормальным показателям, голод, первоначальный физиологический ответ на гипогликемию, должен стимулировать аппетит собаки и предотвращать клинические признаки, при условии, что собакам обеспечен доступ к корму и что дозы инсулина находятся в терапевтических пределах.
Таблица 12.5 Первоначальная стабилизация диабета с использованием одной инъекции в день препарата инсулина средней продолжительности действия. Таблица взята из данных, касающихся Caninsulin, которые любезно предоставлены Intervet UK.
Измерение концентрации глюкозы в моче непосредственно до и после введения и подсчет корректировки дозы инсулина за день.
Измерение уровня глюкозы в моче три раза в день и подсчет корректировки дозы инсулина. Этот метод должен защитить от инсулин-обусловленной гипергликемии и может осуществляться владельцем дома.
Его требуется проводить на домашнем анализаторе глюкозы в крови. Пробу крови получают для анализа на глюкозу, когда скорей всего будет наименьшая концентрация (нижний уровень) глюкозы. При однократном введении инсулина средней продолжительности действия и двухкратном режиме кормления, анализ проводят непосредственно до второго дневного кормления.
* Во всех случаях сводить в таблицу назначенные дозы инсулина и результаты анализа на глюкозу. В конце концов, доза инсулина будет стремиться к средней дозе, которую можно выбрать и применять во время первой части поддерживающего периода.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рис. 12.5 Кривая содержания глюкозы в крови (24 часовая) собаки, которой вводят ленте инсулин один раз в день и дают два разделенных поровну кормления (стрелки). Обратите внимание на гипергликемию ранним утром, которая часто встречается у собак, которым вводят инсулин средней продолжительности действия один раз в день.
По вертикали – концентрация глюкозы в клизме (моль/л)
По горизонтали – часы после инъекции.
Рис. 12.6 Портативный прибор для быстрого измерения глюкозы в крови собак.
Диета и физические нагрузки
Для диетического контроля больные диабетом собаки, которых лечили инсулином, должны получать постоянный рацион корма в одно и то же время дня. Диеты с высоким содержанием растворимых сахаров (полувлажные диеты) должны быть исключены. Приемлемы стандартные консервированные и/или сухие корма для животных. Однако если композиционное постоянство поддерживается, необходимо проявить осторожность с теми сухими кормами, которые имеют тенденцию расслаиваться, оставляя большие кусочки на вершине контейнера. Первоначальные рационы должны рассчитываться как 100-150 % от нормальных потребностей в калориях, а затем подбираться, чтобы поддерживать устойчивый вес тела, после того как достигается контроль диабета. Больным диабетом животным с ожирением требуется стратегия снижения веса, тогда как другим может потребоваться восстановить потерянную во время болезни массу тела.
Диеты, содержащие высокий уровень сложных углеводов, включая волокна, могут стать прекрасным дополнением к инсулиновой терапии больных диабетом собак (рис. 12.7). Рекомендовано использование предписанных форм этих диет, чтобы обеспечить постоянство. Медленное переваривание и всасывание углеводов из этих диет приводит к более ровной кривой содержания глюкозы (Graham et al., 1994). Следовательно, эти диеты противопоказаны, когда требуется быстрое всасывание углеводов, например, при лечении ранней гипогликемии. Хотя диеты с высоким содержанием волокон могут быть полезны, наличие сопутствующего заболевания с имеющейся диетической терапией имеет преимущество перед сахарным диабетом. В частности, заболевания сердца, почек, нарушенное пищеварение и всасывание и субнормальный вес тела имеет диетическое преимущество перед сахарным диабетом.
У проходящих лечение больных диабетом собак физические нагрузки вызывают снижение уровня глюкозы в крови при наличии инсулина, и, следовательно, продолжительность и время физических нагрузок должны сохраняться постоянными изо дня в день и должны исключаться во время нижнего уровня концентрации глюкозы (нижней концентрации глюкозы в течение дня), чтобы снизить риск развития гипогликемии. Физические нагрузки вечером могут уменьшать послеобеденное повышение концентрации глюкозы в крови у тех собак, которым вводят одну инъекцию инсулина средней продолжительности действия утром.
Рис. 12.7 Влияние типа диеты на уровень глюкозы в крови у 10 собак с естественно возникшим сахарным диабетом. Концентрация глюкозы в крови скорректирована по нижнему уровню (возрастающая концентрация глюкозы в крови = абсолютная концентрация глюкозы в плазме минус нижний уровень концентрации глюкозы в плазме). Данные усредненные ± отклонения. Разделенный на равные части корм скармливали через 0 и 6 часов после инъекции (стрелочки). Не было статистически значимой разницы в вводимых дозах инсулина при разных диетах.
По вертикали Повышение концентрации глюкозы в плазме выше наименьшего уровня (моль/л)
По горизонтали Часы после инъекции инсулина
Синяя линия Стандартный консервированный корм для животных/смешанный корм
Красная линия Диета с высоким содержанием волокон
Поддерживающая терапия и мониторинг диабета
Подбор дозы инсулина во время поддерживающего периода должен осуществляться на основании случайной оценки нижнего уровня, или даже серийной оценки, концентрации глюкозы в крови; первоначально один раз в неделю, затем каждые две недели, а затем один раз в месяц. Ежедневный мониторинг мочи должен быть прекращен после начального периода стабилизации и вновь введен, если возникают проблемы со стабильным состоянием. Ежедневный мониторинг мочи у клинически хорошей больной диабетом собаки может вызывать беспокойство и стресс со стороны владельца и ветеринарного персонала, когда получаются ложные результаты. Кроме того, постоянный подбор дозы, поддерживаемый ежедневным мониторингом глюкозы, может приводить к проблемам с диабетической стабильностью, если не введены точные схемы или наблюдение. Однако, частый мониторинг глюкозы в моче (или крови) показан у собак, у которых вероятно имеется очень сильное колебание в потребности в инсулине, например, больных диабетом, ассоциированным с введением диабетогенных препаратов (например, длительно действующих прогестеронов), во время лечения сопутствующего гиперадренокортицизма, или у собак с предварительно зафиксированной идиопатической колеблющейся потребностью. Иногда у собак с впервые выявленным диабетом возникает феномен сходный с состоянием “медового месяца” при диабете у человека, когда потребность в дополнительном введении инсулина резко снижается, или вовсе исчезает, в начальном периоде поддерживающей терапии.
Долговременный мониторинг больных диабетом собак должен включать клинический осмотр один или два раза в месяц и редкие гематологические анализы и анализы мочи, чтобы помочь в ранней идентификации инфекции или других проблем, которые могут угрожать диабетической стабильности.
Лабораторная оценка длительного гликемического контроля может быть достигнута путем измерения уровня фруктозамина в плазме. Концентрация фруктозамина является измерением белков плазмы, которые претерпели неферментативное гликирование, и поэтому связана со средней концентрацией глюкозы в крови в течение продолжительности жизни белков (обычно считается как превосходящее 1-3 неделю). Концентрация фруктозамина > 400 мкмоль/л сочетается с плохим контролем диабета (Reusch et al., 1993; Graham, 1995). Концентрация фруктозамина в референтных пределах для собак (162-310 мкмоль/л) у собак с введением инсулина средней продолжительности действия один раз в день часто указывает на передозировку инсулина (Graham, 1995). Одно преимущество измерения концентрации фруктозамина заключается в том, что его концентрация не зависит от времени дня, когда берут пробу (Graham, 1995), делая его особенно полезным инструментом у собак, чей инсулиновый протокол мешает осуществлять сбор крови на анализ глюкозы во время ожидаемого низкого уровня.
Гликолизированный гемоглобин является другим полезным индикатором гликелимического контроля, отражающим контроль в течение предшествующих 1-3 месяцев. Однако только в некоторых лабораториях имеются надежные анализы на гликолизированный гемоглобин собак и длительный период концентрации связанной глюкозы в крови, который он измеряет, мешает его клиническому использованию. Оценка гликолизированного гемоглобина полезна у собак нечасто приводимых для последующих обследований, тогда как анализы на фруктозамин могут быть использованы, чтобы следить за эффектом изменений в назначениях более внимательно.
Несмотря на частые находки повышения уровня ЩФ и АлАТ у собак с впервые выявленным или плохо контролированным диабетом, они не являются полезными измерениями для контроля диабета. Часто концентрация ЩФ и АлАТ даже повышаются во время ранней противодиабетической терапии (Graham, 1995).
Осложнения и последствия сахарного диабета
Кетоацидоз
Термин “осложненный сахарный диабет” часто применяют, когда присутствует кетоацидоз. Собакам с кетоацидозом, у которых отмечена рвота, страдающим отсутствием аппетита или находящимся в состоянии коллапса, требуется интенсивный уход и лечение, как описано в главе 19.
Рис. 12.8 Подходящее лечение гипогликемии должно быть доступно для ветеринарных практиков.
Гиперосмолярный некетоацидотический диабетический синдром
Гиперосмолярный некетоацидотический диабетический синдром крайне редко встречается у больных диабетом собак. Клинические признаки и лечение описаны в главе 19.
Гипогликемия
Гипогликемия становиться возможным осложнением после начала инсулинотерапии. К счастью, имеется низкая частота заболеваемости клинической гипогликемией у собак, леченых инсулином. Одной возможной причиной этого является наличие компенсаторных механизмов у собак с удовлетворительной кондицией тела, которые отвечают на, или корректируют, гипогликемию до развития клинических признаков. Таким образом, редкие случаи умеренной передозировки инсулина могут легко переноситься многими больными диабетом собаками. Однако недавно описано подмножество больных диабетом собак, которые имеют плохой эндогенный ответ на гипогликемию (Duesberg et al., 1995). Механизм этого феномена все еще не объяснен.
Клинические признаки гипогликемии прогрессируют через серию стадий, зависящих от ее тяжести. Эти признаки преимущественно неврологические, так как отсутствие механизма инсулинозависимого транспорта глюкозы в нервной ткани означает, что необходимы достаточные внешние концентрации глюкозы для ее нормального функционирования. Первоначально собаки с гипогликемией будут беспокойными и прожорливыми и могут необычно реагировать на обычные ситуации. Впоследствии редкие спотыкания будут прогрессировать до стойкого шатания, атаксии и нарушения координации, после чего развиваются судорожные движения, животное принимает вынужденное боковое положение, и у него возникают конвульсии. Если не лечить, то наступает кома, приводящая к смерти.
Ранние клинические признаки гипогликемии могут лечиться путем регулярной дачи корма (а не диетами с высокими содержанием волокон) или путем добавления богатых сахарами кормов, таких как сладости или печенья. Если у собаки состояние прогрессирует до стадии, при которой она не может есть самостоятельно, необходимо обеспечить ее глюкозой. В домашних условиях этого можно достичь путем нанесения глюкозы (декстрозы) на десны собаки в виде порошка, сиропа, раствора глюкозы или 40 % геля декстрозы (рис. 12.8). Глюкоза не обязательно должна проглатываться, так как она может всасываться через слизистые оболочки; ее следует наносить таким способом до тех пор, пока у собаки не восстановиться хорошая координация, чтобы ей можно было предложить корм или до тех пор, пока не появиться возможность ввести ей внутривенно глюкозу.
В ветеринарной клинике можно ввести 20-50 % раствор глюкозы внутривенно, а затем продолжить вливания 4 % декстрозы в случаях тяжелой передозировки инсулина. Болюс 1,0 мл/кг 50 % декстрозы является подходящей начальной дозой, которую можно увеличивать, если имеется слабый клинический ответ. Альтернативная терапия, которая может временно приносить облегчение – это введение 1-2 МЕ глюкагона. Это особенно эффективно у собак с хорошей кондицией тела. Собаки с плохой кондицией тела, у которых имеется хроническая гипогликемия, могут иметь недостаточный мобилизирующий резерв предшественников глюконеогенеза, чтобы хорошо отвечать на введение глюкагона.
Клиническая гипогликемия, вероятно, возникает тогда, когда вводятся избыточные дозы инсулина, например, двойная инъекция домочадцами, если более чем один человек ответственен за введение препарата, когда задерживают или не дают корм, когда собаку по неостороженности подвергли чрезмерной физической нагрузке или когда потребности в инсулине снизились спонтанно или в ответ на лечение нечувствительности к инсулину. Эпизоды гипогликемии будут преимущественно возникать во второй половине дня, когда единственная инъекция в день сделана утром. Неврологические признаки, например, печеночная энцефалопатия, возникающая в другое время дня, может быть не связана с гипогликемией. Оценка уровня глюкозы в крови во время неврологических приступов прояснит ситуацию.
Если владелец знает, что его собака получит большую физическую нагрузку, например, намечается длительная воскресная прогулка всей семьей, количество рациона должно быть увеличено и должны быть предупредительно сделаны запасы сладостей или геля декстрозы.
Офтальмологические осложнения
Катаракта
Образование диабетической катаракты очень беспокоит владельцев больных диабетом собак. Катаракты развиваются в результате осмотического разрушения хрусталика вследствие аккумуляции сорбитола. Сорбитол – это продукт полиольного пути, посредством которого глюкоза подвергается метаболизму внутри хрусталика, когда ее концентрации превышают способности гексокиназной реакции – первого этапа метаболизма глюкозы путем гликолиза, и цикла лимонной кислоты. Диффузия сорбитола из хрусталика протекает медленно; отсюда он аккумулируется и приводит к осмотическому разрушению хрусталика. Теоретически хороший гликемический контроль снижает риск развития диабетической катаракты, а плохой контроль ускоряет ее начало. Однако возникновение катаракты нелегко предсказать, и имеется много исключений из правила, что хороший контроль снижает развитие катаракты. У 64 собак со спонтанным сахарным диабетом, леченых одной инъекцией инсулина средней продолжительности действия в день в Университете Глазго, среднее время необходимое чтобы животное ослепло, составляло 2.09 лет (Graham и Nash, 1996). Многочисленные стадии развития могут быть определены до появления катаракты зрелой плотности (рис. 12.9) и слепоты.
Рис. 12.9 Зрелая диффузная катаракта у лабрадора ретривера .
Увеит
Другим возможным офтальмологическим осложнением сахарного диабета, особенно у собак с быстрым началом развития диабетической катаракты, является увеит. Он приводит к возникновению стойкого “красного глаза’. Эта возможность должна учитываться у больных диабетом собак с предполагаемым бактериальным конъюнктивитом.
Сухой кератоконъюнктивит
Сухой кератоконъюнктивит иногда может осложнять сахарный диабет у собак (Blaxter и Gruffydd-Jones, 1990).
Диабетическая ретинопатия
Диабетическая ретинопатия, часто встречаемая патология у больных диабетом человека, лишь изредка отмечалась у собак. Возможно, это обусловлено длительным развитием заболевания, которое превышает продолжительность жизни большинства больных диабетом собак.
Инфекции
Больные диабетом собаки, по-видимому, чувствительны к различным бактериальным инфекциям. Эта чувствительность может быть результатом сочетания нарушенной иммунологической функции и наличием хорошей питательной среды, что способствует размножению условно-патогенных бактерий у больных диабетом собак. Эта предрасположенность проявляется наиболее часто в форме конъюнктивитов, инфекции мочевыводящих путей, межпальцевых абсцессов и синдромом усиленного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO).
Осложнения со стороны печени
Маленький процент больных диабетом собак имеют, или у них развивается, цирроз печени, преимущественно вследствие хронической печеночной недостаточности, ассоциированной с плохим контролем сахарного диабета. Наличие цирроза оказывает различное влияние на потребности в инсулине. В некоторых случаях доза инсулина повышается, а в других понижается.
Дерматологические осложнения
Гепатокожный синдром является редким дерматологическим осложнением сахарного диабета и определенных тяжелых заболеваний печени. Он может служить предпосылкой или появляться вслед за развитием сахарного диабета и характеризуется тяжелой чешуйчатой дерматопатией, поражающей дистальные отделы конечностей, лапы, морду и область промежности. Это сложное для контроля заболевание кожи и лечение только паллиативное. Диагноз ставят гистологически после изучения биопсийных образцов кожи; обычно наблюдается гиперкератоз с эпидермальным спонгиозом и гиперплазией.
Нейропатии
У собак зафиксированы диабетические нейропатии, которые преимущественно затрагивают периферические нервы и иногда могут исчезать через длительный период хорошего диабетического контроля.
Сахарный диабет в особых ситуациях
Сопутствующие эндокринопатии
Сахарный диабет с сопутствующим гиперадренокортицизмом или гипотиреозом обсуждался в главе 4.
Метэструс
Все суки с сахарным диабетом должны быть стерилизованы, из-за возможной значительной нечувствительности к инсулину во время метэструса. Овариогистерэктомия непосредственно после метэструс-ассоциированного возникновения сахарного диабета может излечивать (Eigenmann, 1981; Reusch et al., 1993; Graham, 1995). Суки, у которых отметили ремиссию диабета после овариогистерэктомии, как правило, имеют высокую (> 40 мк МЕ/мл; > 287 пмоль/л) базальную концентрацию эндогенного инсулина в сыворотке до операции (Graham, 1995). Суки с низкой базальной концентрацией инсулина с меньшей вероятностью будут “излечены” овариогистерэктомией. Высокая концентрация инсулина в плазме достигаемая у этих сук, чтобы компенсировать прогестерон/ГР-обусловленную нечувствительность к инсулину, может вызывать гипогликемию после овариогистерэтомии. Она может даже возникнуть у сук с метэструс-ассоциированной нечувствительностью к инсулину, но без явного сахарного диабета.
Время, когда метэструс-ассоциированный сахарный диабет после эструса наиболее часто проявляется, отличается от времени появления клинических признаков пиометры. У сук с полиурией после эструса диагностика одного из этих состояний не должна использоваться, чтобы исключить возможное наличие другого.
Заболевания поджелудочной железы
Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) другое редкое заболевание, которое может возникнуть наряду с сахарным диабетом. Диагностику лучше проводить путем измерения трипсиноподобной иммунореактивности в сыворотке. Лечение сопутствующей ЭНПЖ и сахарного диабета представляет особую сложность как для владельцев, так и ветеринарных специалистов, а прогноз часто плохой. Успешное лечение может быть достигнуто путем независимого следования рекомендуемым протоколам для обоих состояний. Диетический приоритет отдается ЭНПЖ, а не сахарному диабету, и высокий уровень подозрения должен поддерживаться о возможном возникновении SIBO.
У части собак будет наблюдаться панкреатит, как следствие, или причина, диабета. Этих собак может быть трудно диагностировать, особенно в случаях кетоацидоза и наличия трудностей в лечении. Диагностическая проблема возникает в частности из-за плохой диагностической эффективности измерения амилазы и липазы в сыворотке и частого подъема концентрации этих ферментов у собак с азотемией вследствие сниженного клиренса почек.
Сопутствующие заболевания
Когда больные диабетом собаки не едят вследствие нездоровья или их долго выдерживали на голодной диете при лечении нарушений желудочно-кишечного тракта, они должны все еще получать некоторое количество инсулина. Задержка введения инсулина и дачи корма способствует развитию кетоацидоза и потенциально тяжелого недомогания. Введения половины нормальной потребности собаки в инсулине обычно достаточно, чтобы контролировать кетоацидоз без значительного риска, включая гипогликемию. Этот протокол ”половины дозы” должен продолжаться в течение 1-2 дней, которые неоходимы, чтобы скорректировать нарушение желудочно-кишечного тракта, до того как собаку вернут к ее обычному диетическому лечению и дозе инсулина.
Общий наркоз
Похожий подход со снижением дозы применяется у животных, которые подвергаются общему наркозу, наиболее часто для проведения овариогистерэктомии или операции на катаракте. Половинная доза инсулина вводится утром без корма. Во время наркоза у пациента обеспечивают внутривенный доступ и во время операции проводят инфузию раствора декстрозы с солевым раствором, регулярную оценку концентрации глюкозы в крови с помощью портативного глюкозометра или ручки, измеряющей уровень глюкозы в крови. Скорость инфузии глюкозы подбирается таким образом, чтобы предотвратить как гипогликемию, так и значительный осмотический диурез.
Диабетогенные препараты
Использование диабетогенных препаратов, таких как глюкокортикоиды или прогестероны, часто противопоказано у больных диабетом собак. При определенных условиях, здравый смысл подхода “минимального использования” может быть лучше, чем жесткий подход ”никогда не использовать”. Знание о возможности этих препаратов вызывать нечувствительность к инсулину помогает отслеживать любые повышения потребности в инсулине из-за их применения. У нестерилизованных сук ветеринарный специалист должен учитывать возможную необходимость повышения дозы инсулина вслед за введением прогестерона (или во время фазы высвобождения эндогенного прогестерона), а также необходимость опять снизить дозу (в некоторых случаях довольно резко), когда препарат или эндогенный гормон начинают исчезать. Что касается глюкокортикоидов (например, при лечении эозинофильного или лимфоцитарно-плазматического энтерита или сезонных дерматопатий), оральное введение минимальной эффективной дозы преднизолона предпочтительней парентерального использования длительнодействующих препаратов. Таким образом, доза может быть легко подобрана или лечение остановлено, если оно вызывает недопустимые осложнения лечения диабета.
Прогноз и продолжительность жизни
Частым вопросом во время первой консультации с владельцем собаки с впервые выявленным сахарным диабетом является, как долго их собака, возможно, проживет, если они начнут ежедневное лечение инсулином. Исследование 86 больных диабетом собак, которых лечили путем однократного введения инсулина средней продолжительности действия и двумя кормлениями в день, выявило, что среднее время выживания составило 2,71 года (Graham и Nash, 1995). Однако сахарный диабет может поражать собак широкого возрастного диапазона, и когда данные о выживаемости корректировались с поправкой на возраст и пол, используя общую популяцию собак, относительная степень выживания составляла близко к, или больше чем, 100 % до 4,5 лет наблюдения (Graham и Nash, 1995).
Литература
Глава тринадцатая
Сахарный диабет у кошек
Марк.Э. Питерсон
Введение
Сахарный диабет является одним из наиболее часто встречаемых эндокринных заболеваний кошек среднего и старого возраста. В целом сахарный диабет может быть описан как гетерогенная группа нарушений, вызывающая неспособность организма регулировать метаболизм глюкозы. Сюда относят пониженную секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы или устойчивость клеток тканей к действию инсулина. Относительная или абсолютная недостаточность инсулина является причиной гипергликемии натощак, характерной для этого нарушения. Кроме того, некоторые кошки имеют заметную недостаточность инсулина, наряду с относительным или абсолютным избытком глюкагона; это приводит к избыточному поступлению жирных кислот в печень и их последующему окислению до кетоновых тел (например, β-гидроксибутирата и ацетона), завершаясь развитием клинического статуса кетоацидоза.
Хотя диагностика сахарного диабета часто простая (то есть документальное подтверждение стойкой тяжелой гипергликемии), она может представлять собой настоящую диагностическую трудность, особенно у кошек с неясными клиническими признаками, при которых гипергликемия, обусловленная стрессом, не была исключена. Лечение также может быть тщетным и трудным как для ветеринара, так и владельца.
Причины
Были предприняты попытки, чтобы классифицировать сахарный диабет у кошек в категории сходные с таковыми, которые используются в гуманитарной медицине (Wallace и Kirk, 1990; Lutz и Rand, 1995). При разработке этих схем классификации наличие или отсутствие кетоацидоза является исключительно важным, так как развитие кетоацидоза обычно подразумевает абсолютную недостаточность инсулина (и поэтому зависимость от инсулина), тогда как отсутствие длительно текущего кетоацидоза указывает, по крайней мере, на наличие эндогенной секреции инсулина (и поэтому отсутствие зависимости от инсулина). Кроме того, важна масса тела, так как пациенты с абсолютной недостаточностью инсулина склонны умеренно или сильно терять вес, тогда как те пациенты, у которых остается некоторая эндогенная секреция инсулина, склонны оставаться в своем нормальном весе или у них наблюдается ожирение.
Сахарный диабет у кошек классифицирован на три типа:
Тип 1 (инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД))
Тип 11 (инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД))
Тип 111 (вторичный диабет)
Кошки с ИЗСД худые и у них наблюдается кетоацидоз, и им крайне необходимо пожизненное введение инсулина с тем, чтобы предотвратить смертельный исход. В противоположность, кошки с ИНЗСД либо с нормальным или избыточным весом, и кетоацидоз у них не развивается, даже когда введение инсулина отменяют на длительный период. Эти кошки получают пользу от введения инсулина, но в целом им не требуется инсулинотерапия, для того чтобы они выжили.
У кошек диабет 111 типа или вторичный диабет может развиваться в результате различных факторов, таких как первичное заболевание поджелудочной железы (например, панкреатита), эндокринопатий (например, гиперадренокортицизма или акромегалии) или введения препаратов (например, глюкокортикоидов и прогестерона). У многих кошек с вторичным диабетом развивается умеренная – значительная резистентность к экзогенному инсулину, и поэтому им требуются большие ежедневные дозы инсулина, чтобы контролировать тяжелую гипергликемию (Peterson, 1995). Вторичный диабет может быть обратимым или необратимым после устранения нижележащего нарушения, и некоторые кошки нуждаются в пожизненном введении инсулина. Однако ассоциированный статус резистентности к инсулину, как правило, исчезает после устранения нижележащего нарушения.
К сожалению, у большинства кошек заболевание нельзя четко отнести к ИЗСД или ИНЗСД или вторичному диабету. Определение концентрации инсулина в сыворотке точно не дифференцирует ИЗСД и ИНЗСД (Wallace и Kirk, 1990; Peterson et al., 1994). Определение кондиции тела (то есть худоба в сравнении с ожирением) и наличие или отсутствие кетоацидоза, является наиболее практичным и полезным способом для различения кошек с подозреваемым ИЗСД от кошек с ИНЗСД.
Единственная клиническая ценность от попытки такой классификации это помочь сориентироваться в лечении, включая выбор между пероральными сахаропонижающими препаратами и введением инсулина. Однако большинству кошек с сахарным диабетом, будь он первоначально классифицирован как ИЗСД, ИНЗСД или вторичный диабет, обязательно требуется экзогенный инсулин, чтобы контролировать гипергликемию.
Клинические признаки
Сахарный диабет может развиться у кошек любого возраста, породы или пола. Однако заболевание наиболее часто наблюдается у кошек среднего и старого возраста и, по-видимому, наиболее часто встречается у самцов, чем у кошек (Crenshaw и Peterson, 1996). Кроме того, ожирение или большая масса тела также является важным фактором риска у кошек.
Рис. 13.1 Кастрированный кот в возрасте 10 лет с сахарным диабетом. Обратите внимание на слабость задних конечностей и стопоходящую походку.
Неосложненный диабет
Транзиторный или постоянный явный сахарный диабет без ацидоза, ступора или комы определяется как неосложненный диабет. У пациентов с диабетом глюкозурия возникает тогда, когда уровень глюкозы в крови превышает способность почечных канальцев повторно всасывать глюкозу (то есть уровень глюкозы в крови >14-15 ммоль/л). Появляющийся в результате эффект осмотического диуреза вызывает повышение объема мочи. В связи с этим полиурия является одним из классических признаков, характерных для сахарного диабета (таблица 13.1) (Plotnik и Greco, 1995; Crenshaw и Peterson, 1996). Повышенное мочеиспускание приводит к гиповолемии, которая, вместе с гиперосмоляльностью, вызывает полидипсию, так больная диабетом кошка пытается компенсировать потерю жидкости организма. Хотя полиурия и полидипсия часто встречаются у кошек с неосложненным диабетом, эти признаки часто остаются незамеченными владельцами, и их часто трудно точно оценить ветеринарному врачу. У большинства кошек с неосложненным сахарным диабетом остается нормальный аппетит, тогда как полифагия наблюдается приблизительно у 25 % животных (таблица 13.1). Несмотря на нормальный или повышенный аппетит, часто наблюдается потеря массы тела из-за нарушенного метаболизма углеводов и повышенного окисления жирных кислот в периферических тканях.
При физикальном осмотре кошки, страдающей сахарным диабетом, можно выявить мышечную гипотрофию, дегидратацию, плохой шерстный покров и гепатомегалию (в результате липидоза печени). Кошки с неосложенным диабетом могут быть худыми или ожиревшими. Хотя это встречается редко, у больных диабетом кошек может развиться стопоходящая постановка конечностей (то есть при ходьбе скакательные суставы опираются на землю), возможно, вследствие периферической нейропатии (фото 13.1).
Таблица 13.1 Находки у 104 кошек с сахарным диабетом
Находки |
Процент кошек |
|
С неосложненным диабетом (n=66) |
С кетоацидотическими диабетом (n=38) |
|
Анамнез Полиурия/полифагия Потеря массы тела Пониженная активность Анорексия или плохой аппетит Слабость Рвота Полифагия Диарея Изменения походки
|
77 68 47 29
20 23 23 14 8 |
79 74 89 76
61 45 8 5 8 |
Физикальный осмотр Гипотрофия мышц Дегидратация Шерстный покров плохо удерживается Ожирение Худоба Гепатомегалия Реномегалия Гипотермия Желтуха Стопоходящая постановка конечностей |
50 50 49
38 37 21 18 17 5 3
|
47 42 47
24 53 16 14 45 0 8 |
Кетоацидотический сахарный диабет
Кетоацидотический сахарный диабет характеризуется стойкой гипергликемией натощак, кетонемией и метаболическим ацидозом. В добавок к наличию анамнеза согласующегося с предшествующими неосложненным сахарным диабетом, клинические признаки у кошек с кетоацидозом включают полиурию, полидипсию, потерю веса, анорексию, рвоту, диарею, летаргию, слабость и дегидратацию (см. таблицу 13.1) (Plotnik и Greco, 1995; Crenshaw Peterson, 1996; Bruskiwicz et al., 1997). Эти клинические признаки могут развиться в различных сочетаниях и обычно тяжелые у кошек с кетоацидозом. Без соответствующего лечения, кетоацидоз в большинстве случаев приводит к смерти кошек с сахарным диабетом.
Гиперосмолярный некетоацидотический диабетический синдром
Гиперсомолярный некетоацидотический диабетический синдром не часто встречаемое, но тяжелое осложнение сахарного диабета у кошек. Сидром характеризуется тяжелой гипергликемией (то есть концентрация глюкозы в крови > 35 ммоль/л), гиперосмоляльностью (> 350 ммоль/кг), сильно выраженной дегидратацией и отсутствием кетоацидоза. Кошки с гиперосмолярным диабетом обычно приводятся в состоянии ступора или комы, вызванной гиперосмолярностью плазмы (Peterson et al., 1994; MacIntire, 1995). До развития гиперосмолярного некетоацидотического диабетического синдрома обычно наблюдаются классические признаки диабета (например, полидипсия, полиурия, полифагия и потеря массы тела). Считается, что у кошек с этим синдромом, повышение осмоляльности нарушает функцию центральной нервной системы (ЦНС), вызывая спутанность сознания, уменьшенное потребление воды, дегидратацию и азотемию. Сопутствующие заболевания, такие как сердечная или почечная недостаточность, с нарушенной способностью удерживать воду и выводить натрий, могут ускорять развитие гиперосмолярной комы. Почечная экскреция предотвращает превышение уровня глюкозы в крови выше 25 ммоль/л, если только не нарушена степень клубочковой фильтрации ренальными или преренальными факторами.
Диагностика
При стандартном лабораторном исследовании кошек с сахарным диабетом могут быть обнаружены многочисленные нарушения (таблица 13.2). Может быть определена стрессовая лейкограмма, а так же слабая арегенеративная анемия, особенно у кошек с кетоацидозом. Часто встречается гиперхолестеринемия. Кроме того, повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина в сыворотке может быть обусловлено липидозом печени, который развивается у нелеченых животных больных диабетом. Слабая-тяжелая степень гидратации часто приводит к преренальной азотемии и гиперальбуминемии, особенно при кетоацидозе.
Диагностика явного сахарного диабета базируется на обнаружении стойкой гипергликемии натощак (>10 ммоль/л) наряду с глюкозурией (см. таблицу 13.2). Однако не так уж редко обнаруживают, что концентрация глюкозы в крови превышает 10-15 ммоль/л у не больных диабетом кошек, страдающих от стресса или других заболеваний. Высвобождение адреналина, вызванное стрессом, вызывает развитие гипергликемии за счет повышения продукции глюкозы печенью и угнетения периферического потребления глюкозы. Однако у подавляющего большинства кошек с нелеченым диабетом наблюдается значительная гипергликемия, с концентрацией глюкозы в крови, увеличивающейся > 15 ммоль/л и даже достигающей 60 ммоль/л.
Было показано, что использование анализа на гликолизированный гемоглобин полезно для подтверждения диагноза сахарного диабета (Elliot et al. 1997). Неферментативное и необратимое связывание глюкозы с гемоглобином на протяжении всей продолжительности жизни эритроцитов отражает среднюю концентрацию глюкозы в крови на протяжении периода жизни красных кровяных телец (70 дней у кошек). Однако этот тест технически сложный для выполнения, и потому его доступность ограничена. Кроме того, гемоглобин и эритроциты кошек имеют определенные особенности, которые могут сделать тест непоказательным у этого вида.
Однако может быть быстро и более экономично измерена концентрация фруктозамина в сыворотке, и было показано, что тест может быть полезным при дифференциации длительной гипергликемии, ассоциированной с диабетом, от кратковременной стрессовой гипергликемии (Crenshaw et al., 1996; Reusch et al., 1993; Thoresen и Bredal, 1996). Фруктозамин относится к альбумину и другим белкам плазмы, которые уже связаны с глюкозой путем неферментной химической реакции, известной как гликирование. Измерение концентрации фруктозамина в сыворотке является способом оценки средней концентрации глюкозы в крови у особи за предшествующие 1-2 недели.
Хотя глюкозурия является постоянной находкой у кошек с сахарным диабетом, диагноз на диабет никогда не должен ставиться только на основании единственного или даже множественного определения глюкозы в моче, так как определенные нарушения проксимальных канальцев почек могут вызывать почечную глюкозурию. Хотя это редкий случай, но даже вызванная стрессом гипергликемия может быть достаточно тяжелой, чтобы вызывать состояние, при котором превышается канальцевый почечный порог для глюкозы и развивается временная глюкозурия у индивидуальной кошки. Следовые количества кетоновых тел также могут быть обнаружены у кошек, страдающих от голода, а также от сахарного диабета. Однако если присутствует большое количество кетонов, особенно у кошек с сопутствующей гипергликемией (> 15 ммоль/л) и глюкозурией, диагностика диабетического кетоацидоза показана обязательно, и лечение должно быть начато немедленно.
В целом, диагностика сахарного диабета зависит от обнаружения значительной и стойкой гипергликемии и глюкозурии у кошек с клиническими признаками, предполагающими диабет. Если у кошек с сопутствующим кетацидозом зафиксированы значительная гипергликемия и глюкозурия, то показана диагностика сахарного диабета. Если у кошки не проявляются явные клинические признаки или отсутствует глюкозурия, то в качестве первоначальной диагностической работы должно быть проведено измерение уровня фруктозамина в сыворотке, чтобы дифференцировать стрессовую гипергликемию от истинного сахарного диабета.
Таблица 13.2 Обычные лабораторные находки у 104 кошек с сахарным диабетом.
Находки |
Процент кошек |
Полный анализ крови Гемоконцентрация Анемия Лейкоцитоз |
50 6 43 |
Биохимический профиль сыворотки крови Гипергликемия Повышение активности щелочной фосфатазы Повышение активности аланинаминотрансферазы Гиперхолестеринемия Азотемия Гиперпротеинемия Гипербилирубинемия Гипокалиемия Гипонатриемия Гипофосфатемия |
100 74
71
55 41 40 36 28 18 7 |
Полный анализ мочи Глюкозурия Протеинурия Кетонурия Активный (воспалительный) осадок |
100 80 37 16 |
Лечение
После подтверждения диагноза сахарного диабета, соответствующее лечение подбирают исходя из вида заболевания (то есть неосложненный диабет, кетоацидотическая или гиперосмолярная кома). Приблизительно две трети больных диабетом кошек имеют неосложенный сахарный диабет, а одна треть - половина – кетоацидотический диабет (Crenshaw и Peterson, 1996). Гиперосмолярный диабет у кошек встречается очень редко.
Соответствующее начальное лечение этих трех типов сахарного диабета различное. Первоначальное лечение кетоацидотической и гиперосмолярной комы требует использования инсулина короткого действия, такого как обычный (нейтральный) инсулин. При начальном лечении неосложненного диабета, как правило, показано введение инсулина средней продолжительности действия, такого как ленте-инсулин или нейтрального протамина Хагедорна (НПХ), или инсулина длительного действия, такого как протамин-цинк-инсулина (ПЦИ) (Nelson et al., 1992; Bertoy et al., 1995; Dowling, 1995; Greco et al., 1995). В качестве альтернативы кошки с неосложненным диабетом, у которых подозревается наличие ИНЗСД, первоначально могут лечиться без введения инсулина путем изменения рациона (чтобы способствовать снижению веса) и, возможно, введения пероральных сахаропонижающих препаратов (Nelson et al., 1993; Ihle, 1995; Feldman et al., 1997). Обследовать этих кошек необходимо очень тщательно; если они заболевают или у них развивается кетоацидоз, или у них останется стойкая гипергликемия, тогда должно быть начато введение инсулина. Необходимо помнить, что наличие кетоацидоза предполагает полное отсутствие секреции инсулина; кошки, у которых развился кетоацидоз, должны при любых обстоятельствах рассматриваться как кандидаты на инсулинотерапию.
Кетоацидотический сахарный диабет
Лечение кетоацидотического сахарного диабета описано в главе 19.
Гиперосмолярный некетоацитодический диабет
Лечение гиперосмолярного некетоацидотического диабета описано в главе 19.
Неосложненный сахарный диабет
Цели лечения кошек с диабетом не так четко определены, как для больных диабетом человека и собак. В целом, цель лечения достичь допустимого уровня глюкозы в крови (7-14 ммоль/л), чтобы предотвратить образование кетоновых тел, и способствовать исчезновению клинических признаков заболевания. Достижение строгой эугликемии в течение дня у больной диабетом кошки, возможно, не является сильно важным. У кошек редко развивается явные офтальмологические изменения (например, катаракты), которые часто развиваются у собак. Более того, контроль полиурии и полидипсии не так важен у кошек, как у собак; избыточное мочеиспускание меньше вызывает беспокойства у владельца кошки, так как у большинства кошек, проживающих в доме, имеются лотки для туалета.
Диетотерапия
“Тучные ” больные диабетом кошки должны сбросить вес. Постепенное снижение веса не более чем 1-2 % от веса тела в неделю должно осуществляться путем уменьшения приема корма кошки до 60-70 % от потребности в калориях для оптимального веса кошки, определенного вначале как на 15 % меньший, чем существующий вес.
Кошкам с ожирением не следует позволять быстро терять вес или голодать более 2 дней, так как может развиться клинически симптоматический липидоз печени. Худым больным диабетом кошкам первоначально необходимо скармливать высококалорийные диеты, а кошки, которые уже имеют оптимальный вес тела, должны кормиться как обычно. Полувлажные корма в целом должны исключаться, так как высокое содержание в них сахара может приводить к послеобеденной гипергликемии.
Недавно для лечения кошек с сахарным диабетом рекомендованы диеты с высоким содержанием волокон. Высокое содержание волокон в диете снижает степень всасывания глюкозы, препятствуя большому колебанию концентрации уровня глюкозы в крови, что может уменьшать потребности в инсулине (Ihle, 1995). В целом, эти диеты могут быть полезными за счет стимулирования снижения веса, чем за счет контроля послеобеденной гипергликемии.
Время кормлений больных диабетом кошек, получающих инсулин, должно совпадать с введением инсулина. При введении препаратов инсулина длительного действия один раз в день, схема кормления кошек должна быть следующей: одну часть калорий скармливают во время инъекции инсулина, а оставшуюся часть во время максимальной активности инсулина (то есть приблизительно через 6-12 часов). Когда кошке вводят инсулин два раза в день, кормления должны совпадать с введением инсулина. Если кошки приучены к тому, что корм доступен в течение всего дня, то может быть нежелательно пытаться придерживаться регламентированной схемы кормления. На деле кошек, у которых подозревается ИНЗСД, и которым не вводят инсулин, необходимо поощрять есть несколько раз в день маленькими порциями, чтобы снизить послеобеденную гипергликемию.
Пероральные сахаропонижающие средства
У человека с ИНЗСД для контроля гипергликемии часто используют сахаропонижающие средства (то есть сульфанилмочевину), вводимые перорально, вместе с пищей. Эти препараты обладают несколькими противодиабетическими эффектами, включая сильную стимуляцию секреции инсулина β-клетками, постоянное повышение транспорта углеводов в мышцах и жировой ткани, прямое воздействие на печень, вызывающее уменьшенную выработку глюкозы, и усиление действия инсулина на печень.
Когда пероральные сахаропонижающие средства используются вместе с диетотерапией, они эффективны для контроля гипергликемии у некоторых кошек с неосложненным диабетом (и подозреваемым ИНЗСД). Обычно используют глипизид, который является препаратом сульфанилмочевины. Глипизид вводят внутрь в дозе 0,25-0,5 мг/кг каждые 12 часов, до 5 мг/кошку каждые 8-12 часов. К побочным эффектам, обусловленным глипизидом, у кошек относят рвоту, анорексию и гепатопатию; у человека также отмечена дискразия крови. Эффективность лечения пероральными сахаропонижающими средствами должна оцениваться путем измерения уровня глюкозы и кетонов в моче в домашних условиях, а также путем измерения концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 часа после кормления. Если развиваются гипогликемия или нормогликемия, то применение глипизида отменяют. Он может быть повторно назначен, если гипергликемия возникает вновь, хотя доза должна быть уменьшена, если при предыдущем лечении возникала гипогликемия. Если кошка не отвечает на глипизид (то есть концентрация глюкозы в крови > 15 ммоль/л через 1-2 месяца лечения), заболевает или у нее развивается кетоацидоз или побочные эффекты, то препарат следует отменить и начать инсулинотерапию.
Прежде чем будет принято решение применять глипизид у кошек с ИНЗСД, необходимо точно убедиться, что у кошки имеются функционально способные β-клетки. Хотя не всегда удается точно различить ИЗСД от ИНЗСД у кошек, лучшими кандидатами для применения пероральных сахаропонижающих средств будут кошки с нормальной или высокой концентрацией сывороточного инсулина, что указывает на продолжающуюся секрецию эндогенного инсулина. Необходимо помнить, что пероральные сахаропонижающие средства, например, глипизид, это не одно и то же что и “пероральный инсулин” и что лечение такими препаратами должно использоваться только в случаях, которые точно диагностированы. Хотя у некоторых кошек, безусловно, возникает ИНЗСД, необходимо проявить осторожность с тем, чтобы не ставить этот диагноз из удобства и найти предлог, чтобы избежать введения инсулина.
Инсулинотерапия
Важность инсулина в лечении сахарного диабета у кошек хорошо определена. Однако ведуться споры, относительно того, какой тип инсулина использовать, как часто его следует вводить и когда измерять концентрацию глюкозы в моче и крови.
В общем, лечение неосложенного сахарного диабета у кошек должно начинаться либо препаратами инсулина длительного действия (например, ПЦИ), который вводят один раз в день или инсулина средней продолжительности действия (например, ленте), который вводят два раза в день. У некоторых больных диабетом кошек гипергликемия может адекватно контролироваться при введении ПЦИ один раз в день, но другим будут требоваться инъекции два раза в день. По сравнению с препаратами инсулина длительного действия, ленте-инсулин имеет более быстрое начало действия и короче продолжительность действия, и однократное его введение в день будет редко, если вообще будет, успешно контролировать гипергликемию у больных диабетом кошек. Поэтому, если используются препараты инсулина средней продолжительности действия, то рекомендуется, чтобы кошки первоначально получали инъекции инсулина в разделенном виде, с одинаковыми дозами, вводимыми через 12 часов. Когда начинаете лечение инсулином средней продолжительности действия или длительного действия, то лучше начинать с относительно низкой дозы (0,25-0,5 МЕ/кг/день) и по мере необходимости медленно повышать ее.
Первоначальный мониторинг лечения диабета
Первоначальный подбор дозы лучше делать дома владельцем, так как диета и физическая нагрузка – это две важные составляющие, которые влияют на потребности в инсулине. В течение первых 1-2 недель владелец должен измерять уровень глюкозы и кетонов в моче своего питомца один или, если это возможно, два раза в день. В целом, требуется 2-3 дня для стабилизации гомеостаза инсулина и глюкозы после начала введения или подбора дозы инсулина. Поэтому подбор дозы должен базироваться на повторяющемся эффекте, а не на результатах единственного определения уровня глюкозы в моче. Основываясь на результатах уровня глюкозы в моче и клиническом ответе (например, снижение полиурии, полидипсии и повышение массы тела), ежедневная доза инсулина должна быть подобрана путем повышения (или понижения) на 0,5-1,0 единиц каждые 3-4 дня, как указано ветеринарным врачом (обычно по телефону). Через 7-14 дней лечения, кошка должна пройти повторный осмотр.
У многих больных диабетом кошек развиваются осложнения, ассоциированные с недостаточной дозировкой или передозировкой инсулина, так как владельцы введены в заблуждение концентрацией глюкозы в моче. Стойкая утренняя глюкозурия может предполагать недостаточную дозировку инсулина, но может быть вызвана различными другими факторами. Поэтому, хотя измерение глюкозы в моче может помочь в подборе дозы инсулина, частые измерения уровня глюкозы в крови являются лучшим способом добиться хорошего контроля диабета. Однако из-за значительной вариации во времени начала действия, максимального действия и продолжительности действия как препаратов инсулина средней продолжительности действия, так и длительного действия, одного или двух измерений концентрации глюкозы в крови в течение 24 часов часто недостаточно для оценки контроля диабета и может вводить в заблуждение. Требуются многочисленные измерения уровня глюкозы в крови, чтобы адекватно оценить диабетический контроль.
Первоначально, больные диабетом кошки должны проходить повторный осмотр с интервалом в 2 недели до тех пор, пока не будет достигнут удовлетворительный гликемический контроль. Во время этих повторных осмотров, должны определяться уровень фруктозамина в сыворотке (или гликолизированного гемоглобина), и если возможно в течение дня должна определяться концентрация глюкозы в крови (Miller, 1995). Отслеживание концентрации фруктозамина в сыворотке помогает в оценке степени гликемического контроля у леченных больных диабетом кошек. Концентрация фруктозамина остается очень высокой у кошек, которые плохо контролируются, тогда как его уровни падают до нормальных или слегка повышенных у кошек, которые хорошо контролируются.
Рекомендован следующий протокол действий в день серийной оценки концентрации глюкозы в крови:
Утром владелец должен ввести своей кошке инсулин и накормить ее.
Как можно скорее кошка должна быть доставлена в госпиталь для первого определения концентрации глюкозы в крови.
Дополнительные пробы для измерения уровня глюкозы в крови (необходимо всего лишь несколько капель крови) должны быть собраны с 2-4 часовым интервалом в первые 12 часов, и дополнительно с 4 часовым интервалом в последующие 12 часов.
Вечернее кормление должно состоять из того же количества и типа корма, который скармливают дома.
Основываясь на результатах этих измерений глюкозы, если необходимо делают поправки в дозе инсулина или его типе. У хорошо контролированных больных диабетом животных, концентрация циркулирующей глюкозы остается между 7 и 14 ммоль/л в течение всего дня, а концентрация фруктозамина в сыворотке уменьшается до нормальных величин.
Долговременный мониторинг
После того как кошка достаточно контролируется, рекомендуются проверки каждые несколько месяцев. Эти повторные осмотры должны состоять из сбора анамнеза, физикального осмотра, просмотра измерений глюкозы в моче, и исследования крови для оценки долговременного гликемического контроля (то есть измерения сывороточного фруктозамина или гликолизированного гемоглобина). Во время долговременной инсулинотерапии владельцы должны продолжать отслеживать повторное появление клинических признаков, а также измерять концентрацию глюкозы и кетонов в моче, по крайней мере, один или два раза в неделю. Если у кошки наблюдается стойкая глюкозурия или в течение 2-3 дней подряд определяется кетонурия, то ее необходимо привести в госпиталь для повторного осмотра. Обычно нет надобности составлять кривую содержания глюкозы для хорошо контролируемого пациента. Однако если имеются хоть какие-либо сомнения, касающиеся контроля больной диабетом кошки, то рекомендуется провести серийное измерение уровня глюкозы в крови.
Во время как начальной, так и долговременной инсулинотерапии владельцам следует часто напоминать, чтобы они следили за признаками гипогликемии, одним из частых осложнений инсулинотерапии (MacIntire, 1995). Признаки гипогликемии включают слабость, летаргию, покачивание, наклон головы, атаксию, конвульсии и кому. Если гипогликемия затягивается, то может наступить смерть в результате угнетения дыхательного центра. Если развились слабые признаки гипогликемии, кошка должна кормиться своим обычным кормом. Если развились тяжелые признаки, такие как конвульсия или кома, необходимо втереть в слизистую оболочку щек столовую ложку сахарной воды или геля 40 % декстрозы. Кошке, у которой наблюдаются конвульсии, нельзя насильно давать корм или вливать жидкости, или класть пальцы ей в рот. Если не наблюдается ответа на корм или сахар в течение нескольких минут, кошку необходимо отвести к ветеринарному врачу и внутривенно ввести декстрозу (см. главу 19). Всякий раз, когда возникают признаки гипогликемии, дозу инсулина необходимо уменьшать до тех пор, пока подходящая доза не будет определена путем построения кривой содержания глюкозы в крови по результатам серийного измерения.
У некоторых больных диабетом кошек снижаются потребности в инсулине через несколько недель или месяцев лечения (Lutz и Rand, 1995). У кошек с транзиторным диабетом обычно начинают развиваться частые приступы гипогликемии, по мере того как потребности в инсулине постепенно снижаются. После того как диабетический статус устранен, эти кошки могут жить недели или годы без потребности в инсулине, хотя у некоторых кошек опять будет развиваться тяжелая гипергликемия. Хотя патогенез транзиторного диабета у кошек остается не ясным, такие кошки должны иметь некоторый секреторный запас инсулина (то есть они не имеют полную инсулиновую недостаточность), и в действительности могут страдать ИНЗСД. У таких кошек явный диабет может развиться во время периода резитенстности к инсулину, стресса или после лечения препаратами (например, глюкокортикоидами или прогестеронами).
Литература
Глава четырнадцатая
Гипотиреоз у собак
Дэйвид. Л. Панкира
Введение
Гипотиреоз часто встречаемая эндокринопатия у собак. Частота заболеваемости составляет от 0,2 до 0,64 %. Термин “гипотиреоз” объединяет большое разнообразие клинических признаков. Диагностика требует проведения специальных исследований, которые затем должны быть правильно интерпретированы. Понимание многих факторов, которые влияют на результаты проб для оценки функциональной активности щитовидной железы, необходимо для постановки правильного диагноза. Лечение относительно простое, а прогноз в целом хороший.
Этиология и патогенез
Гипотиреоз может развиться в результате деструкции щитовидной железы (первичный гипотиреоз), неадекватной секреции тиреотропного гормона (тиреоид-стимулирующего гормона, ТТГ) в гипофизе (вторичный гипотиреоз) или сниженной секреции тиролиберина в гипоталамусе (тиреотропин-высвобождающего гормона, ТЛ). Более чем в 95 % случаев гипотиреоз у собак является первичным. Из них приблизительно 50 % случаев возникают вследствие иммуно-опосредованного разрушения щитовидной железы. Остальные являются результатом идиопатической атрофии щитовидной железы. Неоплазия щитовидной железы и врожденные заболевания, обусловленные нарушениями в синтезе гормонов или агенезом щитовидной железы, являются редкими причинами первичного гипотиреоза. Вторичный гипотиреоз возникает, когда травма, неоплазия или образование кист разрушает ТТГ-секретирующие тиреотрофы в передней доле гипофиза. Часто с этой формой гипотиреоза сочетается недостаток других гормонов. Третичный гипотиреоз (недостаток ТЛ) не подтвержден у собак.
Аутоиммунный тиреоидит
Приблизительно у 50 % собак присутствуют антитиреоглобулиновые антитела. Это соответствует похожей частоте заболеваемости лимфоцитарным тиреоидитом, подтвержденным гистологически у больных гипотиреозом собак. Также отмечено, что эти аутоантитела появляются у 43 % собак с нетиреоидными эндокринными заболеваниями и у 47 % собак близко связанных с больными гипотиреозом собаками с антитиреоглобулиновыми антителами (Haines et al., 1984). Частота встречаемости антитиреоглобулиновых антител у собак с нормальной секрецией гормонов щитовидной железы, но имеющих клинические признаки, сочетающиеся с гипотиреозом (Thacker et al., 1992), и собак без эндокринных заболеваний (Haines et al., 1984) составляла 15 %. У определенных пород гипотиреоз и лимфоцитарный тиреоидит возникает наиболее часто. Было доказано, что лимфоцитарный тиреоидит является наследственным у лабораторных биглей и в семействе борзых. Эти находки подтверждают роль наследственности при аутоиммунном заболевании щитовидной железы и гипотиреозе. Иногда у собак присутствуют антитела к гормонам щитовидной железы. Частота встречаемости антител к трийодтиронину (Т3) выше, чем к тироксину (Т4) и оценка широко варьировала от 0,3 до 33 % проб, представленных для оценки функции щитовидной железы (Kemppainen и Young, 1992; Thacker et al., 1992).
Идиопатическая атрофия
О патогенезе идиопатической фолликулярной атрофии известно не многое. На ранних этапах этой патологии в фолликулярных клетках возникают дегенеративные изменения, и в последствие паренхима щитовидной железы замещается жировой соединительной тканью. Воспаление минимально, если вообще присутствует. Идиопатическая фолликулярная атрофия не ассоциирована с тиреоглобиулиновыми антителами и может представлять собой дегенеративный, а не воспалительный процесс.
Клинические признаки
Гипотиреоз наиболее часто возникает у чистопородных собак среднего возраста. Многие породы, по-видимому, предрасположены, а доберманы пинчеры и золотистые ретриверы, возможно имеют наибольшую частоту заболеваемости. Распространенность гипотиреоза среди пород вероятней всего варьирует в зависимости от страны. Было отмечено, что интактные самцы и стерилизованные самки имеют повышенный риск развития гипотиреоза (Panciera, 1994а), хотя в других исследованиях не было обнаружено никакой половой предрасположенности.
Клинические признаки гипотиреоза варьируют (таблицы 14.1), так как гормоны щитовидной железы влияют практически на все клетки в организме, вызывая разнообразные биологические эффекты. В целом гипотиреоз вызывает уменьшение степени метаболизма, что проявляется летаргией, вялостью, ожирением и иногда непереносимостью холода. Летаргия часто остается нераспознанной владельцами, которые обращают внимание на повышенный уровень активности своих питомцев только после начала дополнительного введения тиреоидных гормонов. Гипотиреоз, как правило, приводит к слабой – умеренной степени ожирения, хотя некоторые больные гипотиреозом собаки страдают сильным ожирением.
Дерматологические признаки
Дерматологические изменения являются наиболее частыми клиническими нарушениями у больных гипотиреозом собак. Алопеция, сухой, тусклый шерстный покров и/или себорея возникают у большинства больных гипотиреозом собак (таблица 14.1). Шелушение кожи или себорея могут служить самыми первыми кожными проявлениями гипотиреоза у многих собак. Нарушенная продукция кожного сала и кератинизация наиболее часто приводят к сухой себореи, хотя также может возникать жирная форма. Также у больных гипотиреозом собак может наблюдаться церуминозный отит наружного уха, и может возникать пиодермия, вызванная Malassezia или бактериями. Потеря волос варьирует и зависит от породы. Чаще всего алопеция впервые отмечается в областях наибольшего трения, например, на шее у собак, носящих ошейник, и на хвосте, приводя к появлению характерного “крысиного хвоста” (рис. 14.1). По мере прогрессирования заболевания алопеция принимает билатеральный симметричный вид, не затрагивая конечности (рис. 14.2). По сообщениям, у больших пород собак может развиться алопеция конечностей без алопеции туловища. Может присутствовать гиперпигментация. Изредка у ирландских сеттеров и возможно у других пород возникает гипертрихоз вследствие нарушенной линьки волос. У больных гипотиреозом собак алопеция возникает вследствие того, что волосяные фолликулы входят в фазу аногена роста волос при отсутствии тиреоидных гормонов. Когда волосы выпадают, новые волосы не отрастают, и возникает алопеция. При гистологическом исследовании биоптатов кожи больных гипотиреозом собак выявляют фолликулярную атрофию, эпидермальный гиперкератоз, эпидермальный меланоз и преобладание волосяных фолликулов в фазе телогена.
Иногда у больных гипотиреозом собак возникает поверхностная или глубокая пиодермия. Гипотиреоз может быть фактором риска развития пиодермии, так как может быть нарушен местный и системный иммунитет. Исследования у человека и других животных показали минимальное - умеренное снижение функции иммунной системы при гипотиреозе. Собаки с рецидивирующей бактериальной пиодермией или инфекцией Malassezia должны исследоваться на гипотиреоз, если только другая нижележащая причина не очевидна.
Микседема возникает, когда имеется излишняя аккумуляция в дерме глюкозаминогликанов (гиалуроновой кислоты), приводящая к возникновению отека без образования ямки при надавливании. Отек является наиболее заметным на морде, вызывая “трагическое” выражение морды, которое встречается у некоторых больных гипотиреозом собак (рис. 14.3).
Таблица 14.1 Клинические проявления гипотиреоза
Часто встречаемые находки |
Дерматологические нарушения Себорея Алопеция Пиодермия Микседема
Сниженная степень метаболизма Ожирение Летаргия Непереносимость холода
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Низкий вольтаж комплексов при ЭКГ Снижение сократимости Брадикардия
Нейромускулярные нарушения Слабость |
Не часто встречаемые находки |
Периферическая невропатия: Дисфункция вестибулярного нерва Паралич лицевых нервов Генерализованная невропатия Хромота на передние конечности Паралич гортани Миопатия Мегаэзофагус Заболевания центральной нервной системы Микседематозный ступор/кома Карликовость Нарушения репродуктивной функции Гипоадренокортицизм Инсулин устойчивый сахарный диабет Непереносимость физических нагрузок Патологии глаз
|
Рис. 14.1 “Крысиный хвост”. Алопеция хвоста у больной гипотиреозом шетландской овчарки. Вначале алопеция часто наблюдается на хвосте и шее больных гипотиреозом собак.
Рис. 14.2 Алопеция туловища. Билатеральная симметричная алопеция туловища и гиперпигментация кожи часто встречаются у многих пород собак, страдающих гипотиреозом.
Рис. 14.3 Микседема. У этой собаки наблюдается отек без образования ямки при надавливании, приводящий к возникновению “трагического” выражения морды, иногда обнаруживаемого у больных гипотиреозом собак. Микседема редко заметна в других частях тела.
Неврологические признаки
Большое количество неврологических нарушений, включая местные невропатии, генерализованные периферические невропатии и заболевания центральной нервной системы, отмечены с повышающейся частотой у больных гипотиреозом собак. Несмотря на отдельные неврологические патологии, у пораженных собак обычно присутствуют другие признаки гипотиреоза.
У больных гипотиреозом собак отмечена генерализованная периферическая невропатия (Jaggy et al., 1994). Признаки варьируют от слабых до тяжелых, и могут включать общую слабость, непереносимость физических нагрузок, нарушение проприорецепции и снижение рефлексов. Хотя признаки, возникающие в результате генерализованной невропатии, встречаются редко, у больных гипотиреозом собак без признаков периферической невропатии часто наблюдаются нарушения на электромиограмме (Kaelin et al., 1986), что заставляет думать, что субклиническая невропатия или миопатия возникают часто. Находки при гистологическом исследовании биоптатов нервов, хотя непостоянные, включали неравномерность миелина, демиелинизацию междоузлия, глобулы междоузлий и перерождение миелина. Клинические признаки полностью исчезают в течение 1-3 месяцев начального лечения. Причина генерализованной невропатии не известна, но может быть результатом нарушения аксональной проводимости вторичного к пониженной активности натриевого-калиевого АТФазного насоса.
Частое неврологическое нарушение – это периферическое вестибулярное заболевание (Panciera, 1994a; Jaggy et al., 1994). Собак приводят с анамнезом острого или подострого начала появления признаков, характерных для дисфункции вестибулярного нерва, включая наклон головы, нистагм, атаксию и кружение. У многих собак наблюдается сопутствующий паралич или парез лицевого нерва. Считается, что эти неврологические нарушения возникают, когда миксидематозные отложения в общей плотной оболочке вестибулярного, улиткового и лицевого нервов сдавливают нервы. Или невропатия может быть сходной по патогенезу с генерализованной невропатией, так как у некоторых собак с местной невропатией имеются электромиографические признаки генерализованной нейромышечной болезни. Признаки дисфункции вестибулярного и лицевого нервов, как правило, исчезают в течение 2 месяцев начального лечения, хотя наклон головы может оставаться много месяцев. Также отмечена односторонняя хромота на передние конечности, как местная невропатия у больных гипотиреозом собак (Budsberg et al., 1993). Пораженные собаки испытывают болезненные ощущения при манипуляциях с лопаточно-плечевым суставом и имеют электромиографические нарушения, характерные для генерализованной периферической невропатии.
Было высказано предположение, что паралич гортани возникает вторично по отношению к гипотиреозу (Jaggy et al., 1994). Паралич гортани часто является местным проявлением генерализованной невропатии, а причину и следствие взаимосвязи с гипотиреозом остается доказать.
Другая недостаточно подтвержденная документально неврологическая или мышечная патология, которая возникает у больных гипотиреозом собак, это мегаэзофагус. Хотя дисфункция пищевода, конечно, может присутствовать у некоторых больных гипотиреозом собак, все же она возникает редко, а мегаэзофагус остается несмотря на дополнительное введение тиреоидных гормонов (Jaggy et al., 1994; Panciera, 1994a; Dewey et al., 1995). Отсутствие исчезновения мегаэзофагуса может быть связанно с длительной дисфункцией пищевода, а не с отсутствием ответа на лечение левотироксином. В недавнем сообщении описаны сопутствующий мегаэзофагус, наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам, предполагающих наличие тяжелой псевдопаралитической миопатии, и субнормальная функция щитовидной железы (Dewey et al., 1995).
Также при гипотиреозе может поражаться центральная нервная система (ЦНС). Наиболее частыми находками являются центральное вестибулярное заболевание, страбизм, паралич лицевого нерва, парез или гемипарез и дисметрия (Bichel et al., 1988). Причина заболевания ЦНС не известна, но может быть обусловлена снижением Na-K АТФаза-зависимого аксонового транспорта как предполагается при периферической невропатии, или она может быть результатом цереброваскулярного атеросклероза. Неврологические признаки постепенно улучшаются у большинства пораженных собак, с частичным или полным исчезновением в течение 5 месяцев начального лечения.
Также у больных гипотиреозом собак может возникать миопатия. Скованная походка, слабость, волочение конечностей и непереносимость физических нагрузок могут быть проявлением гипотиреоидной миопатии. Однако миопатия была убедительно доказана у маленького числа собак, которые не имели вышеуказанных клинических признаков. Периферическая невропатия может быть ответственна за сходные клинические признаки, поэтому дифференцирование невропатии от миопатии, если считается необходимым, должно включать оценку скорости нервной проводимости и биопсию нервов и мышц.
Признаки поражения сердечно-сосудистой системы
Сердечно-сосудистые нарушения при гипотиреозе сильно отличаются от таковых, которые возникают при гипертиреозе, и менее выражены. Сюда входят слабый верхушечный толчок, приглушенные сердечные тоны, плохое качество пульса и брадикардия. Часто на электрокардиограмме определяется небольшое снижение функции левого желудочка (Panciera, 1994b). Возможные механизмы снижения сердечной функции включают изменение в изоформе миозина от V3 формы до менее активной V1 формы, снижение β-адренергических рецепторов, сниженную активность сердечной аденилатциклазы, уменьшенную степень захвата кальция саркоплазмолемой, коронарный атеросклероз и изменения в периферическом кровообращении, включая снижение сосудистого объема и повышение периферического сосудистого сопротивления. Наиболее частое электрокардиографическое изменение, снижение амплитуды зубца R, возникает приблизительно у 50 % больных гипотиреозом собак. У некоторых больных гипотиреозом собак наблюдается брадикардия (приблизительно у 25 %) и первая степень атриовентрикулярной блокады, тогда как другие аритмии, включая фибрилляцию предсердий (Gerritsen et al.m 1996) и преждевременные сокращения желудочков менее хорошо задокументированы. Неблагоприятное влияние гипотиреоза на сердечно-сосудистую систему может быть ответственно за развитие сердечной недостаточности у собак с сопутствующими заболеваниями клапанов или миокарда.
Нарушение репродуктивной функции
Хотя нарушения репродуктивной функции долго считались отличительной чертой гипотиреоза у собак, в недавних исследованиях было показано, что у самцов при гипотиреозе она существенно не нарушается (Johnson et al., 1995). Влияние гипотиреоза на репродуктивную функцию самок не было систематически исследовано у собак, но отмечается, что сюда входит бесплодие, укороченная продолжительность эструса, затянувшийся или нерегулярный проэструс и аборты (Johnson, 1994). У интактных самок, страдающих гипотиреозом, может отмечаться неуместная галакторея (избыточное молокоотделение), определяемая как развитие молочной железы более чем через 60 – 90 дней после эструса. Этот феномен объясняется повышением уровня ТЛ, стимулирующего секрецию пролактина гипофизом. Из-за малого количества хорошо задокументированных сообщений, вероятно, что гипотиреоз намного чаще диагностируют, как причину нарушения репродуктивной функции, чем это есть на самом деле.
Нарушения скелета
У собак и кошек с врожденным гипотиреозом наблюдается диспропорциональная карликовость. Она является результатом физального дисгенеза и задержки созревания эпифиза. На рентгенограмме выявляют минимальную оссификацию эпифизов длинных костей и позвонков, а также уменьшение длины диафиза. У пораженных собак часто развивается остеоартрит несмотря на дополнительное введение тиреоидного гормона (Greco et al., 1991) При гипотиреозе снижается секреция гормона роста (ГР), и поэтому он должен исключаться в первую очередь до начала исследования недостатка ГР в случаях карликовости. Было отмечено, что у взрослых собак наблюдается скованная походка, суставная боль и опухание суставной капсулы без суставного выпота или рентгенологических признаков изменений в суставе. Эти изменения возникает крайне редко, и признаки тугоподвижности и боли могут быть ассоциированы с миопатией или невропатией, а не с заболеванием суставов.
Признаки поражения глаз
Много офтальмологический нарушений приписано гипотиреозу, включая жировую дистрофию роговицы, корнеальные язвы, сухой кератоконъюнктивит, передний увеит и ретинопатии. Эти патологии возникают редко и как следствие гиперлипидемии, вызванной гипотиреозом, хотя существует совсем немного задокументированных сообщений, и при экспериментальном гипотиреозе длительностью 23 недели никаких признаков поражение глаз получено не было (Miller и Panciera, 1994).
Другие системы организма
Дефицит тиреоидных гормонов затрагивает практически все органы организма, в некоторых случаях приводя к слабовыраженным или субклиническим патологиям. Например, уменьшается моторика желудочно-кишечного тракта, что может приводить к рвоте, запору (констипации) или диарее, хотя эти признаки редко распознаются у больных гипотиреозом собак. Секреция натрийуритического гормона понижается у больных гипотиреозом собак, хотя секреция аргининвазопрессина повышается. Эти патологии могут быть ответственны за нарушенную экскрецию воды, которая присутствует при тяжелой микседеме. Респираторные нарушения, которые возникают у человека, включают центральное угнетение дыхания, слабость дыхательных мышц и обструкцию верхних дыхательных путей вследствие микседемы языка и глотки, но остаются отмеченными у собак.
Врожденный гипотиреоз
Как у собак, так и кошек может развиваться врожденный гипотиреоз. К причинам относят гипоплазию или аплазию щитовидной железы, дисгормоногенез (нарушенный синтез тиреоидных гормонов), уменьшенную продукцию или продукцию патологического ТТГ и уменьшенную продукцию ТЛ гипоталамусом. У пораженных животных обычно отмечаются широкий череп, диспропорциональная карликовость, макроглоссия (увеличение языка), замедленное прорезывание зубов, слабость, притупление болевой чувствительности, гипотермия, атаксия, изменения в шерстном покрове, запор (констипация), зоб (увеличенная щитовидная железа) и гиперхолестеринемия (Greco et al., 1991). Диагноз подтверждается также как у взрослых, но необходимо учитывать тот факт, что у щенков уровень Т4 в сыворотке значительно выше, чем у взрослых. Лечение полностью или частично будет корректировать нарушения, хотя у животных может наблюдаться маленький рост, развитие остеоартритов, и оставаться нарушенный ментальный статус. Лечение должно поднять уровень Т4 в сыворотке до нормального уровня, установленного для определенного возраста собаки, с тем чтобы гарантировать эутиреоз.
Микседематозная (гипотиреоидная) кома
Наиболее тяжелая и редкая форма гипотиреоза, микседематозная кома, характеризуется нарушением ментального статуса, терморегуляции и функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также признаками типичными для гипотиреоза. Большинство отмеченных случаев микседематозной комы наблюдались у доберманов пинчеров. Помимо алопеции и микседемы кожи, у пораженных собак отмечаются сильное притупление болевой чувствительности, ступор или кома, гипотермия обычно без дрожи, брадикардия, гипотензия и гиповентиляция. Так как микседематозная кома представляет собой декомпенсацию хронического гипотиреоза, провоцирующими факторами являются инфекции, застойная сердечная недостаточность и введение диуретиков или препаратов угнетающих дыхание или ЦНС; или у пораженных собак могут присутсвовать другие нарушения. Могут наблюдаться гипонатриемия, гипогликемия, гиперхолестеринемия, гиперкапноэ и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке. Начальное лечение у человека состоит из внутривенного введения массивных доз левотироксина в 3-5 раз превышающих стандартную суточную дозу, массивной дозы Т3 или комбинации их обоих (Nicoloff и LoPresti., 1993). При последующем лечении левотироксин можно назначать внутрь в стандартной дозе. Поддерживающая терапия состоит из пассивного согревания, чтобы устранить гипотермию. Активное согревание путем прикладывания теплых источников может ухудшить гипотензию вследствие вазодилятаци кожных сосудов, приводя к циркуляторному коллапсу. Жидкостная терапия солевыми растворами должна проводиться разумно, так как хотя объем крови уменьшен, сердечная функция часто снижена, а экскреция воды может быть нарушена вторично по отношению к недостаточной секреции аргининвазопрессина. В качестве альтернативы для коррекции гипонатриемии эффективно ограничение воды, если пациент хорошо гидратирован. Если присутствует гипогликемия, то в жидкости для внутривенного введения можно добавить глюкозу. Может потребоваться искусственная вентиляция легких, если имеется тяжелая гиповентиляция и гиперкапноэ. Рекомендовано дополнительное введение глюкокортикоидов, так как концентрация плазменного кортизола может быть несоответственно низкой для степени заболевания, и они могут снижать гипотензию, если она присутствует. Прогноз для собак, находящихся в микседематозной коме, осторожный.
Гипотиреоз и другие эндокринопатии
Полигландулярное аутоиммунное заболевание является следствием аутоиммунной деструкции многих эндокринных желез, включая щитовидную и паращитовидную железу, надпочечники и поджелудочную железу (см. главу 26). Наиболее частой отмечаемой комбинацией у собак является гипоадренокортицизм и гипотиреоз. Собак с одновременно протекающим гипоадренокортицизмом и гипотиреозом наиболее часто приводят на прием, из-за наличия признаков связанных с недостаточностью коры надпочечников. У большей части собак с обоими заболеваниями наблюдается гиперхолестеринемия (Melendez et al., 1996), и только у маленького процента животных без сопутствующего гипотиреоза и при гипотиреозе. Сахарный диабет и гипотиреоз также отмечены вместе, но частота встречаемости этих заболеваний у одного и того же животного очень низкая. Так как гипотиреоз способствует непереносимости глюкозы и инсулиновой резистентности у собак, подбор дозы инсулина часто необходим после начального дополнительного введения тиреоидных гормонов у собак с сахарным диабетом (Ford et al., 1993).
Гипотиреоз может ассоциироваться с другими эндокринопатиями, развившимися в результате заболевания гипофиза. Вторичный гипотиреоз у собак, по-видимому, возникает крайне редко вслед за компрессией или инвазией гипофиза неоплазией или кистами. Дефицит ГР, гипоадренокортицизм и гипотиреоз могут одновременно возникать у немецких овчарок с гипофизарной карликовостью.
Стандартные лабораторные исследования
Часто у больных гипотиреозом возникает слабая арегенеративная, нормоцитарная, нормохромная анемия. Хотя причина анемии не известна, она, возможно, приводит к появлению эритроцитарных масс, что соответствует уменьшенной потребности в кислороде, наблюдающейся при гипотиреозе. Количество тромбоцитов может быть слегка увеличено при гипотиреозе, а их размер уменьшен (Sullivan et al., 1993). Функциональный дефект тромбоцитов не был продемонстрирован у больных гипотиреозом собак (Avgeris et al., 1990).
Отмечено, что при гипотиреозе имеется склонность к кровоточивости. Было высказано предположение, что причиной этому служит дефицит фактора Виллебранда, так как его содержание понижается у некоторых больных гипотиреозом человека. Исследования собак со спонтанным (Panciera и Johnson, 1994) и экспериментально вызванным гипотиреозом (Panciera и Johnson, 1996) недавно показали, что гипотиреоз не вызывает дефицит фактора Виллебранда и что дополнительное введение тиреоидных гормонов у больных гипотиреозом собак снижает содержание фактора Виллебранда в плазме. Время кровотечения слизистой оболочки щек не нарушается при гипотиреозе. Таким образом, явствует, что гипотиреоз не вызывает нарушения в гемостазе.
Гиперхолестеринемия присутствует у 75 % больных гипотиреозом собак. Причиной ее развития является снижение рецепторно-обусловленного клиренса холестерина, снижение липолиза липопротеина и сниженная продукция желчных кислот в печени. Повышение уровня сывороточного холестерина при гипотиреозе часто сильное, с концентрацией превышающей 10 ммоль/л у многих больных гипотиреозом собак. Также у пораженных собак часто возникает гипертриглицеридемия.
Небольшое повышение активности креатинкиназы может быть обнаружено у больных гипотиреозом собак. Оно может быть вызвано миопатией или сниженным клиренсом фермента вследствие гипотиреоидного статуса.
Анализы на тиреоидные гормоны
Разнообразные клинические находки и отсутствие специфических нарушений в стандартных лабораторных исследованиях делают диагностику гипотиреоза зависимой от специальных лабораторных тестов. Оценку функциональной активности щитовидной железы необходимо проводить, чтобы подтвердить клинические подозрения, а не как скриниговый тест у собак без соответствующих клинических нарушений. Так как много нетиреоидных заболеваний (включая периферическую невропатию и мегаэзофагус, которые могут возникнуть вторично по отношению к гипотиреозу) ассоциированы с пониженными концентрациями Т4 в сыворотке крови (Nelson et al., 1991), то необходим тщательный осмотр пациента на наличие гипотиреоза для правильной интерпретации оценки функциональной активности щитовидной железы. Понимание контроля секреции тиреоидных гормонов необходим для поставки диагноза гипотиреоз.
Контроль по оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа
Концентрация циркулирующего тиреоидного гормона является результатом взаимодействия продукции, секреции, распределения, метаболизма и экскреции. Нарушение любого из этих факторов будет приводить к нарушенным уровням тиреоидного гормона в сыворотке. Понимание контроля оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа приобрело новое значение в ветеринарной медицине при недавней разработке анализов на эндогенный ТТГ. Секреция ТТГ из задней доли гипофиза находится под положительным контролем ТЛ гипоталамуса и отрицательным влиянием циркулирующих тиреоидных гормонов, особенно Т4. Первичными регуляторами секреции ТЛ являются стимулирующее влияние α2 адренергетической активности в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и ингибирующее влияние циркулирующих тиреоидных гормонов. ТЛ стимулирует транскрипцию и секрецию ТТГ, а также влияет на его биоактивность. ТТГ является гликопротеином, состоящими из α и β субъединиц. α Субъединица идентична таковой лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, тогда как β субъединица специфична для ТТГ.
Контроль секреции тиреоидных гормонов осуществляется преимущественно за счет стимулирующего влияния ТТГ и отрицательного влияния йодида. Йодид снижает чувствительность щитовидной железы к ТТГ. ТТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов в щитовидной железе и поддерживает рост тиреоцитов. Он также повышает дейодирование Т4 в Т3 в щитовидной железе; такими образом, состояния ведущие к повышению ТТГ, такие как первичный гипотиреоз, ассоциированы с пропорционально большей секрецией более биологически активного Т3.
Транспорт и метаболизм тиреоидных гормонов - основные факторы, влияющие на их концентрацию в сыворотке. Тиреоидные гормоны практически полностью связываются с белками (связывание с белками 99,9 % и 99 % для Т4 и Т3 соответственно) и любые нарушения связывания с белками будут оказывать большое влияние на общую концентрацию этих гормонов в сыворотке. Высокая степень связывания с белками ответственна за относительно продолжительный период полураспада Т4 (10-16 часов) у собак, который короче по сравнению с около 7 днями у человека. Эта разница обусловлена более низкой концентрацией тироксинсвязывающего глобулина, основного белка-носителя у собак. К другим связывающим белкам плазмы относят тироксинсвязывающий преальбумин, альбумин и липопротеин высокой плотности (ЛВП), ЛВП2. Период полураспада Т3 приблизительно 6 часов. Основными транспортными белками Т3 являются альбумин и тироксинсвязывающий глобулин. Так как только несвязанный или “свободный” гормон может поступать в клетки и подвергаться метаболизму или экскреции, предполагается, что аккуратное измерение свободных гормонов обеспечит намного лучшую оценку тиреоидного статуса, чем общая концентрация гормонов.
В щитовидной железе синтезируется преимущественно Т4, часть которого затем превращается внутри “клеток-мишеней“ в более активный Т3. Первичным внутриклеточным гормоном является Т3, приблизительно 50 % которого формируется путем внутриклеточного дейодирования Т4 в позиции 5’. Фермент ответственный за это превращение, 5’-дейодиназа, присутствует в некотором количестве в большинстве тканей. Дейодирование также может возникать в позиции 5, приводя к продукции метаболически неактивного “обратимого” Т3 (rТ3). Ауторегуляция дейодирования приводит к повышенной продукции Т3 при статусе дефицита гормонов щитовидной железы и пониженной продукции Т3 при гипертиреозе. Нарушение продукции и разрушения Т3 и rТ3 ответственно за многие изменения в уровне тиреоидных гормонов, присутствующие при нетиреоидных заболеваниях. Большая часть Т4 у собак выводиться через желудочно-кишечный тракт и почки.
Концентрация общего Т4 и общего Т3 в сыворотке
Функция щитовидной железы стандартно оценивается путем измерения общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке. Концентрация общего Т4 и Т3 в сыворотке измеряется рутинно, тогда как rТ3 и другие метаболиты Т4 редко используются в клинической практике. В большинстве ситуаций у собак концентрация общего Т4 более достоверна, чем общего Т3 при оценке функциональной активности щитовидной железы. Концентрация общего Т4 в сыворотке редко бывает нормальной у больных гипотиреозом собак, тогда как было обнаружено, что концентрация общего Т3 в сыворотке нормальная у 15- 50 % больных гипотиреозом собак (Miller et al., 1992; Panciera, 1994a). Вероятным объяснением этому может служить то, что щитовидная железа секретирует Т3 преимущественно в ответ на повышение ТТГ, ситуация, которая часто присутствует при гипотиреозе. Следствие этого концентрация общего Т3 должна оцениваться только после рассмотрения концентрации общего Т4. Общий Т4 в сыворотке является достоверным предсказателем эутиреоза, то есть имеет высокую чувствительность. Однако, концентрация общего Т4, измеренная в течение дня колеблется до такой степени, что, по крайней мере, одно измерение было ниже нормального у 50 % эутиреоидных собак, исследованных в одной работе (Miller et al., 1992), придавая низкую степень специфичности анализа. Хотя концентрация общего Т4 намного более достоверна, чем общего Т3 для диагностики гипотиреоза, должны быть учтены другие причины понижения общего Т4 (обсуждаются ниже).
Методологию анализа очень важно учитывать, когда измеряют концентрацию общего Т4 в сыворотке у собак, так как нормальные концентрации в сыворотке составляют 10-25 % от таковых, обнаруженных у человека. Модификация должна быть введена во многие анализы с тем, чтобы повысить чувствительность достаточную для определения низкой концентрации, обнаруженной у собак. Радиоиммунный анализ (РИА) был стандартизированным и наиболее достоверным методом для измерения концентрации общего Т4 и Т3 в сыворотке. Недавние усовершенствования в методологии анализа привели к разработке методов неизотопных иммуноанализов, которые такие же точные, как и РИА. Недавно в практику внедрены другие методы иммуноанализа как количественные анализы для измерения общего Т4, но они еще не были серьезно оценены. Используются ферментные анализы пригодные для автоматизированных химических анализаторов, но их точность необходимо установить.
Концентрация свободного Т4 в сыворотке
Измерение концентрации свободного Т4 позволяет обойти некоторые трудности, встречающиеся при интерпретации измерений общего Т4 и Т3. Из-за того что только несвязанный с белками плазмы гормон может транспортироваться в клетки, уровень свободного Т4 показывает циркулирующий пул, который наиболее точно связан с содержанием внутриклеточного Т4. Большинство нетиреоидных факторов, которые нарушают связывание с белками тиреоидных гормонов, не оказывают влияние на уровень свободного Т4. Так как в большинстве случаев уровня общего Т4 достаточно для диагностики гипотиреоза, измерение уровня свободного Т4 наиболее полезно у собак с нетиреоидными заболеваниями или которым вводят препараты, которые могут изменять уровень общего Т4. Уровень сводного Т4 может быть измерен разными способами, с равновесным диализом, принятым как “золотой стандарт”. При этом методе для изоляции свободного Т4 используется полупроницаемая мембрана с размерами пор, позволяющими проходить свободному Т4, но не допускающими прохождение белков. Измерение свободного Т4 равновесным диализом является более точным, чем другие методы, включая аналоговый и двухступенчатый иммуноанализ. Аналоговый анализ для измерения свободного Т4 широко использовали в диагностике заболеваний щитовидной железы в ветеринарной медицине. Большинство исследований не показало значительного преимущества измерения свободного Т4 аналоговым анализом по сравнению с измерением общего Т4 (Nelson et al., 1991; Beale et al., 1992). Аналоговый анализ не является точным при условиях, когда больше требуется точное измерение уровня свободного Т4 – при нетиреоидных заболеваниях. Хотя равновесный диализ относительно дорогой метод, все же информация, которую он обеспечивает у животных с нетиреоидными заболеваниями, не может быть получена другими методами.
Из-за сложностей свойственных интерпретации функции тиреоидных гормонов по единственной пробе сыворотки, было высказано предположение, что сочетание свободного Т4 и холестерина в сыворотке является наиболее эффективным методом для предсказания ответа на дополнительное введение тиреоидных гормонов (Larsson, 1987). К сожалению, любая формула, выведенная с использованием ступенчатых дискриминантных анализов, как была использована в одном исследовании, может быть не приемлема, когда используются другие методы анализов или разные лаборатории проводят анализы. В других исследованиях, в которых пытались вывести похожую формулу, успеха достигнуто не было.
Уровень эндогенного тиреотропного гормона собак
С разработкой анализов, которые точно измеряют эндогенный тиреотропный гормон (ТТГ) собак (Nachreiner et al., 1995; Williams et al., 1995, 1996), потенциально мощный инструмент был добавлен к диагностическим возможностям доступных практикам, работающих с мелкими домашними животными. Потеря функциональной ткани щитовидной железы вторичная по отношению к тиреоидиту или атрофии (то есть первичный гипотиреоз) ведет к нарушению механизма отрицательной обратной связи Т4 и Т3 на тиреотрофы гипофиза. Эти приводит к повышению циркулирующего ТТГ. Повышенные уровни ТТГ способствуют повышению синтеза и секреции Т4 и Т3, которые затем нормализуют уровень тиреоидных гормонов в сыворотке. Когда деструкция щитовидной железы прогрессирует до степени, когда она не может отвечать на ТТГ в той мере, чтобы поддерживать нормальный уровень тиреоидных гормонов, возникает гипотиреоз. Гормональный профиль во время развития первичного гипотиреоза может отражать прогрессирующее повышение ТТГ в сыворотке, тогда как уровень Т4 в сыворотке снижается. В конце концов, уровень ТТГ в сыворотке становится заметно повышенным. Хотя доступно лишь небольшое количество информации, касающейся клинического использования анализа на ТТГ собак, повышенные уровни ТТГ в сыворотке присутствуют у 60-80 % собак с гипотиреозом (Dixon et al., 1996; Jensen et al., 1996; Ramsey и Herrtage, 1996; Scott-Moncrieff et al., 1996). Влияние начального первичного и центрального гипотиреоза, введение препаратов и нетиреоидных заболеваний на уровень ТТГ в сыворотке у собак практически не известно. Однако вероятно, что у некоторых собак с нетиреоидными заболеваниями имеются повышенные уровни ТТГ в сыворотке.
Нетиреоидные факторы, влияющие на анализы базальных уровней тиреоидных гормонов
Возраст
Концентрация Т4 в сыворотке при рождении сходна с таковой у взрослых животных, но быстро повышается до уровня приблизительно в два раза превышающего нормальные показатели у взрослых к 1 недельному возрасту. Пик концентрации общего Т4 60-100 нмоль/л наблюдается в 2-3 недельном возрасте, а затем к 6 месячному возрасту постепенно уменьшается до уровня, наблюдаемого у взрослых. Общий Т4 и способность отвечать на введение ТТГ уменьшается после среднего возраста. Концентрация общего Т3 при рождении низкая, к 5 недельному возрасту у большинства щенков она достигает нормальной концентрации взрослых. Концентрация общего и свободного Т4 постепенно уменьшается с возрастом, тогда как свободного Т4 постепенно повышается после снижения в 8 лет. Влияние возраста на концентрацию ТТГ в сыворотке у собак не известно, хотя он не влияет на этот гормон у человека.
Пол
Пол не влияет на концентрацию тиреоидных гормонов, но у сук в диэструсе уровень общего Т4 и Т3 в сыворотке слегка выше, чем у самцов или самок в анэструсе. У беременных сук имеются более высокие урони общего Т4 в сыворотке, чем у самок в анэструсе или проэструсе, а также чем у кобелей.
Порода
Маленькие породы собак имеют слегка более высокие уровни общего Т4, чем большие породы. Некоторые породы имеют нормальную концентрацию гормонов, которая отличается от референтных величин, установленных для собак в целом.. Здоровые домашние и участвующие в бегах грейхаунды имеют концентрацию общего Т4 и свободного Т4 в сыворотке, которая составляет 60 % от таковой в целой популяции домашних собак (Gaughan et al., 1996), тогда как уровень их Т3 сходен с таковым у остальных собак. У шотландского дирхаунда также наблюдается низкий уровень общего Т4 (Ferguson, 1994). Остается установить, какие другие породы имеют особенности в концентрации тиреоидных гормонов.
Препараты
Вероятно, что как и у человека, многие препараты нарушают концентрацию тиреоидных гормонов у собак. К сожалению, только несколько препаратов было протестировано. Глюкокортикоиды являются препаратами, которые наиболее часто влияют на оценку функциональной активности щитовидной железы. Хотя влияние различно, все же глюкокортикоиды в целом снижают уровень общего Т4 и Т3 в сыворотке. Длительное лечение высокими дозами глюкокортикоидов значительно угнетает уровень общего Т4 и Т3. Даже концентрация свободного Т4 может быть уменьшена у собак с гиперадренокортицизмом (Ferguson и Peterson, 1992). Механизм, по которому глюкокортикоиды снижают уровень тиреоидных гормонов у человека, включает нарушение связывания с транспортными белками плазмы и снижение секреции ТТГ. Недавно было выяснено, что введение сульфаниламидов провоцирует развитие гипотиреоза у собак. Введение сульфаметоксазола и триметоприма (30 мг/кг каждые 12 часов) в течение 6 недель понизило концентрацию общего Т4 и Т3 в сыворотке и нарушило ответ щитовидной железы на введение ТТГ у собак с пиодермией (Hall et al., 1993). В противоположность в исследовании, в котором использовался триметоприм и сульфадиазолин в дозе 15 мг/кг каждые 12 часов в течение 4 недель, не было продемонстрировано никакого влияния на общий Т4 и Т3, свободный Т4 в сыворотке при равновесном диализе или ответ щитовидной железы на ТТГ (Panciera и Post, 1992). Влияние сульфаниламидов на щитовидную железу собак, по-видимому, зависит от дозы и продолжительности лечения или от использования определенных препаратов.
К другим препаратам, способствующим снижению концентрации общего Т4 и/или Т3, относят противосудорожные, фенилбутазон, рентгеноконтрасные слоя, хинидин, митотан и салицилаты. Общая анестезия снижает концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке до 36 часов. Оценка функциональной активности щитовидной железы должна проводиться до или через 48 часов после анестезии. Предыдущее дополнительное введение тиреоидных гормонов также может влиять на функциональные исследования щитовидной железы. Введение левотироксина эутиреоидным собакам будет вызывать отрицательное обратное влияние на гипофиз и снижать секрецию ТТГ. Получающаяся в результате атрофия щитовидной железы и гипофиза будет оставаться, по крайней мере, 4 недели после отмены дополнительного введения тиреоидных гормонов, поэтому концентрация ТТГ и тиреоидных гормонов должна измеряться после отмены лечения не раньше, чем через 8 недель. Если дополнительное введение отменено после длительного лечения, может потребоваться несколько месяцев для нормализации оси гипофиз-щитовидная железа.
Нетиреоидные заболевания
Нетиреоидные заболевания являются частой причиной пониженной концентрации общего Т4 и Т3, и часто рассматриваются как “синдром эутиреоидной слабости”. Эти изменения возможно не отражают статуса гипотиреоза, так как концентрация свободного Т4 обычно нормальная. Наиболее частой картиной изменения концентрации тиреоидных гормонов при нетиреоидных заболеваниях у собак является снижение общего Т4 и Т3, тогда как у человека чаще всего обнаруживают снижение общего Т3 с сохранением уровня Т4. Патогенез сочетания низкого уровня Т3 и низкого уровня Т4 при нетиреоидных заболеваниях сложный, но, по-видимому, включает: нарушение активности дейодиназы; повышенную продукцию сульфатированных и диаминизированных форм тиреоидных гормонов; снижение связывания тиреоидных гормонов транспортными белками плазмы и внутриклеточными связывающими белками; нарушение структуры транспортных белков плазмы; снижение секреции ТТГ; прямое угнетение секреции тиреоидных гормонов (Nicoloff и LoPresti, 1995). Цитокины, включая интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-2, фактор некроза опухолей-α и интерферон, включены в патогенез “синдрома эутиреоидной слабости ”. Высокие дозы ИЛ-2 заметно понижают концентрацию Т4 и Т3 в сыворотке у собак (Panciera et al., 1995). Доказательства отсутствуют, что дополнительное введение тиреоидных гормонов приносит пользу у человека и собак с низкой концентрацией общего Т4 и Т3, ассоциированной с нетиреоидными заболеваниями. Снижение тиреоидных гормонов может быть попыткой организма снизить белковый катаболизм и сохранить запасы белка и энергии.
У собак с тяжелым нетиреоидным заболеванием при аналоговом анализе часто обнаруживают субнормальные концентрации общего Т4 и Т3 в сыворотке, а так же свободного Т4 и свободного Т3. Наличие пониженных концентраций общего Т4 и/или Т3 было доказано у собак с застойной сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, гиперадренокортицизмом, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и другими заболеваниями (Larsson, 1987; Ferguson, 1988; Vail et al., 1994). Понижение может быть значительным, так что обнаруживают концентрацию Т4 в сыворотке ниже 5 нмоль/л. Так как у больных гипотиреозом собак часто возникают сопутствующие заболевания, то необходим тщательный осмотр пациента на наличие клинических доказательств гипотиреоза для правильной интерпретации тестов оценки функциональной активности щитовидной железы.
Пониженные концентрации общего Т4 в сыворотке вследствие тяжелого нетиреоидного заболевания ассоциированы с плохим прогнозом для выживания у человека. В результате одной работы, исследовавшей этот вопрос у собак, было высказано предположение, что основные и после ТТГ концентрации общего Т3 в сыворотке были ниже у собак, которые не выжили (Elliot et al., 1995). Частичное совпадение между выжившими и не выжившими животными было значительным, делая низкий уровень Т3 плохим средством для предсказания выживаемости у собак с тяжелым заболеванием.
На сегодня доступны два исследования оценки функциональной активности щитовидной железы для клинического использования, на которые мало влияют нетиреоидные заболевания – это равновесный диализ на свободный Т4 и определение ТТГ в сыворотке. У человека уровень свободного Т4, определенный путем равновесного диализа, лишь изредка понижается при нетиреоидных заболеваниях, но иногда повышается. Собаки с различными нетиреоидными заболеваниями и пониженными концентрациями общего Т4 и Т3 имеют нормальный уровень свободного Т4, определенный равновесным диализом (Vail et al., 1994). Однако некоторые эутиреоидные собаки с тяжелым нетиреоидным заболеванием и приблизительно 25 % собак с гиперадренокортицизмом будут иметь пониженные уровни свободного Т4 при использовании этого метода. Измерение концентрации ТТГ в сыворотке будет обеспечивать ценное приложение к определению уровня свободного Т4, измеренного путем равновесного диализа у собак с нетиреоидными заболеваниями. К сожалению, проведено мало исследований, оценивающих концентрацию ТТГ в сыворотке у собак с нетиреоидным заболеванием. Предварительные исследования, сравнивающие концентрацию ТТГ в сыворотке у эутиреоидных, гипотиреоидных собак и собак с “эутиреоидной слабостью”, показали некоторое совпадение между группами (Ramsey и Herrtage, 1996; Scott-Moncriff et al., 1996). Приблизительно 10-15 % собак с нетиреоидным заболеванием будут иметь повышенную концентрацию ТТГ в сыворотке. Небольшое повышение концентрации ТТГ в сыворотке также возникает у некоторых человека с нетиреоидными заболеваниями, особенно во время выздоровления. Исследования для оценки функциональной активности щитовидной железы лучше проводить при отсутствии нетиреоидных заболеваний. Если нет возможности провести исследование после разрешения нетиреоидного заболевания, то сочетание равновесного диализа на свободный Т4 и измерение уровня ТТГ в сыворотке, наиболее вероятно обеспечит точными результатами.
Антитиреоглобулиновые антитела
Антитела к тиреоглобулину, белку в фолликулах щитовидной железы, в составе которого депонируются Т3 и Т4, присутствуют приблизительно у 50 % больных гипотиреозом собак. Считается, что наличие этих антител является маркером наличия лимфоцитарного тиреоидита, хотя у 13-19 % эутиреоидных собак могут наблюдаться антитела к тиреоглобулину (Haines et al., 1984, Beale et al., 1990). Измерение антитиреоглобулиновых антител может оказаться полезным в предотвращении распространения гипотиреоза при планировании спаривания пород с высокой частотой возникновения гипотиреоза, хотя остается установить их практическую пользу.
Антитела к тиреоидным гормонам
Антитела к тиреоидным гормонам указывают на наличие аутоиммунного заболевания щитовидной железы и вероятность развития гипотиреоза у пораженных животных через какое-то время в будущем. Антитела к тиреоидным гормонам важны, из-за их влияния, которое они оказывают на измерение уровня тиреоидных гормонов при иммуноанализе. Концентрация общих тиреоидных гормонов в сыворотке ложно повышается у собак с антителами к тиреоидным гормонам, когда она измеряется твердофазными иммуноанализами, ложно понижается в анализах, которые имеют фазу адсорбции древесным углем, и подвергается различному влиянию при методе двойных антител. Нарушения в измерениях концентрации гормонов не имеет отношения к тиреоидному статусу индивидуальной собаки, так как антитела, возможно, действуют в манере сходной с нормальными транспортными белками плазмы, если только они не особенно высокого сходства. Хотя антитела к тиреоидным гормонам также влияют на результаты аналоговых анализов на свободный Т4 и Т3, измерение свободного Т4 равновесным диализом не нарушается. Оценка клинических признаков, свободного Т4 в сыворотке путем равновесного диализа и концентрации ТТГ в сыворотке являются лучшими методами для определения функциональной активности щитовидной железы у собак с антителами к тиреоидным гормонам.
Функциональная проба с тиреотропным гормоном
Динамическая проба оценки функциональной активности щитовидной железы сегодня редко используется в клинической практике. Функциональная проба с ТТГ, длительное время считавшаяся “золотым стандартом” для оценки функциональной активности щитовидной железы у собак, редко используется из-за своей дороговизны и недоступности ТТГ. При наиболее часто рекомендуемом протоколе проведения функциональной пробы с ТТГ кровь для исследования общего Т4 собирают до и через 6 часов после внутривенного введения 0,1 МЕ/кг говяжьего ТТГ. Ожидаемый минимальный ответ – это концентрация Т4 в сыворотке через 6 часов после введения ТТГ выше 30 ммоль/л. Рекомендации, что удвоение основной концентрации Т4 в сыворотке является полезным критерием функциональной активности щитовидной железы, не учитывают, что имеется значительное колебание основного Т4 и что на него влияют многие нетиреоидные факторы. Благодаря тому, что эндогенный ТТГ в сыворотке не дает четкую оценку функциональной активности щитовидной железы, в некоторых случаях функциональная проба с ТТГ может быть все еще полезной.
Функциональная проба с тиролиберином (ТЛ)
Функциональная проба с ТЛ была предложена как альтернатива динамической пробе функциональной активности щитовидной железы, из-за того, что трудно достать говяжий ТТГ. Введение ТЛ приводит к высвобождению ТТГ из гипофиза, который в свою очередь способствует секреции Т4 щитовидной железой. Повышение общего Т4 и свободного Т4 небольшое после введения ТЛ, с нормальными допустимыми показателями, которые в 1,5 раз выше основных, или повышается общий Т4, по крайней мере до 6 нмоль/л. Некоторые нормальные собаки не отвечают на введение ТЛ повышением общего Т4, в то же время ответ свободного Т4 на ТЛ является более постоянным (Sparkes et al., 1995). Небольшой или вариабельный ответ общего Т4 у нормальных собак ограничивает клиническое использование этой пробы. Кровь должна забираться до и через 4-6 часов после внутривенного введения 500 мкг синтетического ТЛ. Побочные эффекты от введения ТЛ включают временное слюнотечение, рвоту, дефекацию, мочеиспускание и угнетение.
Уровень ТТГ также может быть измерен после введения ТЛ. Концентрация ТТГ в сыворотке повышается до 0,15 нг/мл выше базальной концентрации у нормальных собак через 20-30 минут после введения 200 мкг ТЛ собакам > 5 кг и 100 мкг собакам < 5 кг (Ramsey и Herrtage, 1996). В предварительных исследованиях не была доказана польза этого теста в подтверждении диагноза первичного гипотиреоза, так как ответ ТТГ в этих случаях мог быть уменьшенным, нормальным или чрезмерным.
Рекомендации для проведения исследования на гипотиреоз
Рекомендованные исследования для оценки функциональной активности щитовидной железы у собак с классическими клиническими признаками гипотиреоза включают определение концентрации общего Т4 и ТТГ в сыворотке. Собаки с редко встречаемыми или атипичными признаками гипотиреоза могут быть лучше обследованы путем измерения концентрации свободного Т4 равновесным диализом и ТТГ в сыворотке. Измерение уровня свободного Т4 предпочтительней, чем общего Т4, так как последний понижается у некоторых эутиреоидных собак с мегаэзофагусом, периферической невропатией и другими проблемами, иногда приписываемыми гипотиреозу. Собаки с нетиреоидными заболеваниями, или получающие препараты, которые, как известно, влияют на результаты проб оценки функциональной активности щитовидной железы, должны по возможности обследоваться после разрешения заболевания или прекращения приема препаратов. Если в данном случае исследование не может быть отложено, то измерение свободного Т4 путем равновесного диализа и ТТГ в сыворотке или проведение функциональной пробы с ТТГ будут самыми подходящими исследованиями. В этих случаях результаты должны интерпретироваться внимательно и осторожно.
Лечение гипотиреоза
Цель заместительной терапии тиреоидными гормонами приблизить секрецию тиреоидных гормонов к таковой у нормальных собак и способствовать исчезновению клинических признаков, не вызывая гипертиреоз. Лечение одинаковое для всех форм гипотиреоза несмотря на нижележащие причины. Лечение у собак должно проводиться пожизненно, так как процесс заболевания необратимый.
Препараты тиреоидных гормонов
Экстракты щитовидной железы стали доступны для клинического использования с тех пор, когда гипотиреоз впервые успешно лечили у человека с использованием экстракта из щитовидной железы овец в 1891. Количество Т4 и Т3 в каждом препарате варьирует, но 60 мг высушенной щитовидной железы содержит приблизительно 60 мкг Т4 и 12 мкг Т3 (Roti et al., 1993). Тиреоглобулин – другой препарат доступный для лечения гипотиреоза. Он имеет сходный состав с высушенной щитовидной железой, за исключением того, что он содержит приблизительно на 30 % больше Т3. Хотя препараты этих веществ стали более стандартизированы, беспокойство о постоянстве содержания гормонов сделало их нежелательными для рутинного использования. Другие экстракты щитовидной железы включают “естественные” тиреоидные препараты из щитовидной железы убойного скота в форме таблеток. Заявлялось, что некоторые из этих препаратов обработаны, чтобы удалить Т4, но процесс оказался неэффективным, так как при введении этих таблеток может быть вызван гипертиреоз.
Левотироксин (Т4) рекомендован для лечения всех форм гипотиреоза. Т4 является основным секретируем продуктом щитовидной железы, тогда как продукция Т3 может быть завершена в периферических тканях. Введение левотироксина позволяет тканям до некоторой степени самим регулировать продукцию Т3, что может быть важно, когда доза неадекватная или излишняя, или при состояниях, таких как нетиреоидные заболевания, недостаточное питание и беременность, когда концентрация тиреоидных гормонов может быть нарушена у эутиреоидных особей. Так как период полураспада Т4 у собак составляет 9-15 часов, то двукратное введение в день наиболее стойко нормализует концентрацию Т4 в сыворотке (Nachreiner et al., 1993). Однако введения препарата один раз в день достаточно, чтобы устранять клинические признаки у большинства пациентов, так как действие тиреоидных гормонов на клеточном уровне хорошо сохраняется, после того как циркулирующие уровни его понижаются.
Лиотиронин (Т3) редко показан для лечения гипотиреоза у собак. Короткий период полураспада (6 часов) делает необходимым введение препарата в дозе 4-6 мкг/кг каждые 8 часов. Кроме того, возникновение тиреотоксикоза наиболее вероятно при введении Т3, так как он более сильный, чем левотироксин, уровни Т3 колеблются больше после Т3, чем после лечения левотироксином и саморегуляции внутриклеточного синтеза Т3 путем дейодирования Т4 не происходит. Лиотиронин возможно быстрее всасывается в тонком отделе кишечника, чем левотироксин, что таким образом делает его предпочтительным для использования у больных гипотиреозом собак с кишечной мальабсорбцией.
Комбинация Т4 и Т3 может подсознательно казаться предпочтительней, но не рекомендуется для лечения гипотиреоза у собак. Соотношение Т4:Т3 в коммерческих препаратах составляет 4:1, тогда как при нормальной секреции в щитовидной железе оно составляет 6:1. Относительная передозировка Т3 в комбинированных препаратах может приводить к клиническому или субклиническому гипертиреозу. Количества Т3, продуцируемого путем дейодирования Т4 в “клетках-мишенях”, достаточно для поддержания эутиреоидного статуса.
Принципы лечения левотироксином
Фармакокинетика левотироксина при введении внутрь значительно варьирует у индивидуальной больной гипотиреозом собаки. Концентрация Т4 в сыворотке различается в 4 раза среди собак получающих одинаковую дозу левотироксина (Nachreir et al., 1993). Дозы, колеблющиеся от 11 до 44 мкг/кг в день, приводят к нормальным уровням Т4 в сыворотке. Дозы, при которых концентрация Т4 в сыворотке становится на верхней границе нормы или слегка повышенной часто приводят к тому, что концентрация Т3 остается ниже нормальных величин. Только при назначении левотироксина в дозе 44 мкг/кг в день можно добиться нормального уровня Т3 в сыворотке (Nachreir et al., 1993). Важность поддержания нормальной концентрации Т3 в сыворотке не ясна, так как у большинства собак исчезают клинические признаки гипотиреоза, когда концентрация Т4 в сыворотке находится на верхней границе нормы.
Начальное лечение гипотиреоза должно включать введение левотироксина в дозе 11-22 мкг/кг два раза в день. Введение два раза в день должно продолжаться до тех пор, пока не исчезнут клинические признаки, так как некоторые собаки отвечают не полностью при введении препарата один раз в день. Использование запатентованных препаратов, особенно тех, которые разработаны для ветеринарной медицины, должно быть тщательно продуманным во время начального лечения, так как было отмечено, что концентрация Т4 в сыворотке выше у собак, леченных ветеринарными препаратами, чем незапатентованными или запатентованными для человека формами левотироксина (Nachreir and Refsal, 1992). Было высказано предположение, что возникает рецидив клинических признаков после смены запатентованной формы на незапатентованную (Refsal and Nachreir, 1995). После полного исчезновения клинических признаков, по желанию, лечение может быть уменьшено до однократного введения в день, чтобы уменьшить стоимость и повысить степень согласия владельца с предписанным режимом.
Щенкам с врожденным гипотиреозом требуются значительно выше дозы, чем взрослым, и должен проводиться тщательный мониторинг концентрации общего Т4 в сыворотке после введения таблеток, чтобы поддерживать концентрации в пределах, соответствующих возрасту собаки. Собаки с сопутствующими заболеваниями, особенно сахарным диабетом, гипоадренокортицизмом и застойной сердечной недостаточностью, так же как и взрослые собаки, вначале должны получать 25 % от нормальной дозы. Затем ее повышают на 25 % каждые 2 недели до тех пор, пока к 6 неделям не будет достигнута полная доза. Гипотиреоз вызывает устойчивость к инсулину у собак с сахарным диабетом, и дозу инсулина обычно уменьшают вслед за замещением тиреоидных гормонов (Ford et al., 1993). Лечение тиреоидными гормонами собак с сердечно-сосудистыми заболеваниями будет повышать потребление кислорода миокардом и периферическими тканями, и увеличивать частоту сердечных сокращений, и может повышать кровяное давление и ухудшать заболевание сердца. С другой стороны тиреоидные гормоны оказывают положительный инотропный эффект, который может повышать сердечный выброс и способствовать исчезновению признаков сердечной недостаточности. Собаки с сопутствующими гипоадренокортицизмом и гипотиреозом должны быть стабилизированы лечением глюкокортикоидами и минералокортикоидами до начала лечения левотироксином, чтобы не допустить развития гипоадренокортикального криза. Лечение левотироксином, возможно, потребуется увеличить во время беременности, так как имеется повышенное связывание с белками тиреоидных гормонов и плацента и плод утилизируют некоторое количество материнского Т4. Подбор надлежащей дозы должен проводиться, основываясь на концентрацию гормонов в сыворотке, так как большинству собак вряд ли требуется изменение дозы.
Мониторинг лечения
Ответ на лечение должен отслеживаться путем оценки анамнеза, физикального осмотра и измерения концентрации гормонов в сыворотке. Повышение активности и улучшение состояния обычно возникает на первой недели начального лечения. Снижение массы тела происходит в течение 2-4 недель, тогда как для полного исчезновения дерматологических изменений, включая алопецию и гиперпигментацию, может потребоваться несколько месяцев. Улучшение сердечно-сосудистой функции отмечается в течение 8 недель. Когда присутствует, периферическая невропатия быстро улучшается, с полным исчезновением в течение 8-12 недель. Для исчезновения признаков поражения ЦНС может потребоваться больше времени. Отсутствие у собаки улучшений в течение 6-8 недель после начала лечения должно побудить клинициста выяснить правильно ли владелец выполняет назначения, определена надлежащая доза, поставлен диагноз или имеются сопутствующие заболевания.
Побочные эффекты
Иногда во время лечения гипотиреоза возникает тиреотоксикоз. Клинические признаки гипертиреоза включают полиурию, полидипсию, полифагию, потерю массы тела, изменения поведения, включая гиперактивность и беспокойство, тяжелое дыхание и тахикардию. Тиреотоксикоз можно подтвердить при выявлении повышенных уровней Т4 и/или Т3 в сыворотке. Лечение должно быть отменено до тех пор, пока признаки не исчезнут и начато вновь низкими дозами или с уменьшенной частотой введения.
Литература
Глава пятнадцатая
Гипертиреоз у кошек
Кармел Т. Муни
Введение
Гипертиреоз (тиреотоксикоз) является мультисистемным нарушением, причиной развития которого являются чрезмерные уровни циркулирующих активных тиреоидных гомонов трийодтиронина (Т3) и/или тироксина (Т4). Установлено, что гипертиреоз, впервые описанный у кошек в 1979 году, наиболее часто встречаемое эндокринное заболевание у этого вида, и заболевание часто диагностируется в практике мелких домашних животных. Не ясно, объясняется ли это истинным повышением частоты встречаемости заболевания, повышенной осведомленностью о заболевании практиками и клиентами, увеличенной продолжительностью жизни кошек или сочетанием выше перечисленного.
Этиология
Доброкачественная аденоматозная гиперплазия (аденома) одной или, что бывает чаще, обоих долей щитовидной железы является наиболее частой патологией при гипертиреозе кошек, а у человека заболевание связано с диффузным токсическим зобом. Микроскопически, архитектура нормальных фолликулов щитовидной железы замещается одним или более хорошо заметным очагом гиперпластической ткани, формирующей узлы размером от < 1 мм до > 2 см в диаметре. Карцинома щитовидной железы является редкой причиной гипертиреоза у кошек.
На сегодня нижележащая причина гипертиреоза кошек остается неясной. Тиреостимулирующие иммуноглобулины, ответственные за тиреотоксикоз Грейвса у человека, обнаружены не были. В ранних эпидемиологических исследованиях было предложено, что кормление консервированными кормами для кошек, жизнь только дома, принадлежность к не сиамским породам кошек и отмеченное воздействие противоблошиных спреев, удобрений, инсектицидов и гербицидов увеличивают риск развития гипертиреоза ( Scarlett et al., 1988). Однако значимость этих факторов не ясна.
Общие сведения
Гипертиреоз является заболеванием кошек среднего и старого возраста, со средним возрастом начала заболевания 12-13 лет. Почти все кошки с гипертиреозом старше 6 летнего возраста, но только 5 % младше 10 лет на момент постановки диагноза. Четко выраженная породная или половая предрасположенность отсутствует.
Анамнестические и клинические признаки
Тиреоидные гормоны выполняют многочисленные функции, включая регуляцию производства тепла, а также участвуют в метаболизме углеводов, белков и жиров. Они также взаимодействуют с центральной нервной системой путем повышения общего симпатического тонуса. Когда тиреоидные гормоны в избытке, поражаются практически все системы органов. У большинства кошек наблюдаются разнообразные клинические признаки, отражающие дисфункцию многих органов, хотя у некоторых животных может преобладать один клинический признак. Признаки варьируют от слабых до тяжелых в зависимости от продолжительности течения заболевания, способности кошки справляться с избытком тиреоидных гормонов и наличия или отсутствия сопутствующих патологий в других системах органов. Заболевание прогрессирует незаметно, и признаки, когда они слабо выражены, часто рассматриваются как часть общего процесса старения. По этой причине может пройти несколько месяцев, прежде чем прибегнут к помощи ветеринара. Однако диагноз может быть поставлен у кошек менее симптоматичных, чем 10 или 15 лет назад, и часто до того как владельцы поймут, что их животное больно (Peterson et al., 1981; Broussard и Peterson, 1995). В таблице представлены анамнестические и клинические находки большой группы (n=126) отмеченных больных гипертиреозом британских кошек (Thoday и Mooney, 1992).
Таблица 15.1 Основные анамнестические и клинические находки у 126 больных гипертиреозом кошек. (Представлена с разрешения Thoday и Mooney, 1992).
Находки |
Количество пораженных кошек (%) |
Потеря массы тела Полифагия Полиурия/полидипсия Тахикардия Гиперактивность Диарея (повышенная частота или объем, стеаторея) Респираторные нарушения (тахипноэ, диспноэ, кашель, чихание) Другие сердечные нарушения (сильный верхушечный толчок, шумы, ритм галопа, аритмии) Поражения кожи (очаговая или региональная алопеция, спутывание шерсти, жесткая сухая шерсть, сухая или жирная себорея, тонкая кожа) Рвота Умеренный подъем температуры Пониженная активность Уменьшенный аппетит Застойная сердечная недостаточность Гематурия Перемежающийся пониженный аппетит Сгибание вниз шеи Пальпируемый зоб |
119 (94,4) 98 (77,8) 78 (61,9) 70 (55.6) 64 (50.8)
48 (38,1)
43 (34,1)
40 (31,8)
38(30,2) 24 (19.1) 13 (10,3) 13 (10,3) 4 (3,2 ) 4 (3,2) 3 (2,4) 1 (0,8) 129 (97,6) |
Общие признаки
Почти у всех больных гипертиреозом кошек наблюдаются признаки слабой – умеренной потери массы тела несмотря на нормальный или повышенный аппетит, отражая общее повышение степени метаболизма (рис. 15.1 а). Иногда у пораженных кошек отмечают перемежающиеся периоды анорексии, чередующиеся с периодами нормального или повышенного аппетита. Могут возникать мышечная слабость, гипотрофия мышц, непереносимость тепла и перемежающаяся слабо выраженная лихорадка.
Рис 15.1 У больного гипертиреозом кота домашней короткошерстной кошки в возрасте 11 лет а) наблюдаются признаки потери массы тела и б) тревожное выражение морды. (Представлен с разрешения Thoday и Mooney, 1992).
Полиурия и полидипсия
Полиурия и полидипсия - частые жалобы при гипертиреозе. Различные механизмы, ответственные за развитие состояния, включают сопутствующее нарушение почек, пониженную концентрацию осмотически активных веществ в мозговом веществе почек, из-за повышенного почечного кровотока, электролитные нарушении (например, гипокалиемию) и первичную полидипсию, из-за нарушения гипоталамуса, ассоциированного с избытком тиреоидных гормонов. Гематурия редкий признак – точный механизм не известен, и хотя ее возникновение может быть случайным, у человека отмечены тиреотоксическая тромбоцитопения или дефицит свертывающих факторов.
Гиперактивность
Гиперактивность, проявляющаяся преимущественно как нервозность, беспокойство и агрессивное поведение, часто встречается при гипертиреозе. В крайних случаях может быть заметен тремор, и кошки часто описываются как имеющие тревожное выражение (рис. 15.1 б). Имеется нарушенная толерантность к стрессу, что может приводить к тяжелому респираторному дистрессу, сердечным аритмиям и крайней слабости. Могут наблюдаться бесцельное блуждание и чуткий сон. Недавно, описаны фокальные или генерализованные припадки, характерные для эпилепсии, хотя они встречаются редко. В таких случаях наблюдается уменьшение тяжести припадков или полное их исчезновение после лечения гипертиреоза (Joseph и Peterson, 1992).
Изменения кожи
У больных гипертиреозом кошек часто встречаются изменения кожи, хотя они обычно меньше беспокоят владельца. Неухоженная свалянная шесть в результате отсутствия ухода, и алопеция – двухсторонняя симметричная или очаговая – может быть связанна с чрезмерным уходом (рис. 15 .2 а и б); последнее обычно наблюдается у длинношерстных кошек и предположительно отражает непереносимость тепла. Также может отмечаться чрезмерное отрастание очень ломких когтей.
Рис. 15.2 а) У больной гипертиреозом чистопородной длинношерстной кошки в возрасте 14 лет наблюдаются признаки алопеции. б) Больная гипертиреозом русская голубая кошка в возрасте 13 лет с чрезмерно свалявшейся шерстью.
Признаки поражения желудочно-кишечного тракта
Признаки поражения желудочно-кишечного тракта часто встречаются у больных гипертиреозом кошек. Рвота может быть результатом прямого воздействия тиреоидных гормонов на хеморецепторные триггерные зоны или желудочного стаза. Рвота наиболее часто встречается у кошек, содержащихся под одной крышей с другими кошками, и обычно возникает вскоре после кормления, поэтому может быть просто связана с перееданием. У человека быстрое прохождение корма по желудочно-кишечному тракту ответственно за повышенную частоту дефекации и диарею. Кроме того, мальабсорбция и стеаторея могут возникать из-за избыточного потребления жиров, ассоциированного с полифагией, быстрого опорожнения желудка и кишечного транзита и/или обратимого угнетения секреции трипсина поджелудочной железой. Многие из этих механизмов не исследованы у кошек. Однако время полного прохождения корма от ротовой полости до прямого кишечника у больных гипертиреозом кошек, по-видимому, ускоряется (Papasouliotis et al., 1993; Schlesinger et al., 1993).
Кардиореспираторные признаки
Тахикардия (частота сердечных сокращений > 240 ударов в минуту), сильный верхушечный толчок и систолические шумы являются наиболее частыми патологиями сердечно-сосудистой системы, встречающиеся у больных гипертиреозом кошек. Эти патологии связаны с прямым влиянием тиреоидных гормонов на сердечную мышцу и непрямым действием, опосредованным через взаимодействие тиреоидных гормонов с адренергической нервной системой, или возникают, чтобы компенсировать нарушенную перфузию периферических тканей. Менее часто могут быть выслушаны аритмии, особенно эктопические предсердные и желудочковые аритмии. Ритм галопа и признаки, ассоциированные с плевральным выпотом и отеком легких (кашель, диспноэ, приглушенные сердечные тоны, асцит) предполагают наличие сердечной недостаточности. Отмечена гипертензия (Kobayashi et al., 1990). Клинически она может проявляться как гиперемия ушной раковины и слизистых оболочек или офтальмологическими признаками кровоизлияния в сетчатку, отека или частичной или полной отслойки сетчатки (Stiles et al., 1994). Внезапное начало слепоты или цереброваскулярные нарушения возможные, но редкие осложнения гипертензии.
Также часто встречаются респираторные нарушения, преимущественно тахипноэ и диспноэ в покое, но, как правило, чаще всего они возникают во время стресса. При отсутствии сердечной недостаточности, наиболее вероятным объяснением служит слабость дыхательной мускулатуры вследствие хронической тиреотоксической миопатии и уменьшенной растяжимости легких.
Апатичный гипертиреоз
Приблизительно у 10 % кошек с гипертиреозом наблюдаются апатия или угнетение и анорексия. Пораженные люди-пациенты обычно имеют тяжелые сердечные осложнения, вызванные избытком тиреоидных гормонов. У кошек апатичный гипертиреоз ассоциирован с застойной сердечной недостаточностью. Однако сопутствующие тяжелые нетиреоидные заболевания могут быть также осложняющими факторами, требующими дальнейшего исследования. Небольшое число этих кошек имеют явную вентрофлексию головы и шеи. Она может быть результатом дефицита тиамина, гипокалиемии или тяжелой мышечной слабости.
Пальпируемый зоб
У здоровых особей доли щитовидной железы расположены чуть ниже перстневидного хряща, распространяясь вниз до первого-пятого или шестого трахеального кольца, и не прощупываются. У больных гипертиреозом кошек неизменно присутствует либо одностороннее или двустороннее увеличение железы (зоб). Доли щитовидной железы свободно прикреплены к окружающим тканям и склоны смещаться вентрально, иногда через вход в грудную полость в передний средостений.
Иногда зоб просматривается, но наиболее часто требуется пальпация. Чтобы пропальпировать зоб, кошку фиксируют в сидячем положении, удерживая ее за передние лапы. Осторожно вытягивают шею кошки, большим и указательным пальцами с каждой стороны трахеи аккуратно проводят вниз от гортани до рукоятки грудины. Помочь визуализировать маленькие узлы может выстригание нижней части шеи и смачивание кожи спиртом. Внутригрудной зоб можно попытаться пропальпировать, удерживая животное вертикально с головой обращенной вниз. Редко эктопическая тиреоидная ткань, обнаруживаемая в разных местах от гортани до основания сердца, может быть вовлечена в патогенез заболевания.
Наличие новообразования в области шеи не всегда ассоциировано с гипертиреозом. Однако если оно обнаруживается у явно эутиреоидной особи, возможно, что гипертиреоз, в конце концов, разовьется, так как тиреоидный узел продолжает расти и секретировать тиреоидные гормоны.
В заключение, гипертиреоз характеризуется разнообразными клиническими признаками, и наличие или отсутствие хотя бы одного признака не подтверждает или исключает диагноз. Гипертиреоз должен быть частью дифференциальной диагностики у пожилых кошек несмотря на имеющиеся признаки, и поэтому пальпация зоба должна быть стать частью стандартного физикального осмотра.
Методы исследования
Рекомендованы различные методы для исследования гипертиреоза. Часто они просто оказывают поддержку в диагностике, но могут быть полезными, особенно, если подозреваются сопутствующие нарушения и требуется точный прогноз. Для подтверждения диагноза необходимо проведение специальных тестов, оценивающих функциональную активность щитовидной железы.
Поддерживающие диагностические тесты
Гематологические признаки
Гематологические изменения обладают ограниченной диагностической ценностью при гипертиреозе, хотя описаны слабый – умеренный эритроцитоз (повышенные гематокрит, количество эритроцитов и концентрация гемоглобина) и макроцитоз (Peterson et al., 1981). Эти изменения предположительно являются результатом прямого воздействия тиреоидных гормонов на эритроидные предшественники и повышенной продукции эритропоэтина. Анемия является редким осложнением гипертиреоза, которая у человека связана с истощением костного мозга или дефицитом железа или других микроэлементов. Образование телец Хайнца может быть осложняющим фактором у кошек (Christopher, 1989). Не удивительно, что часто встречается стрессовая лейкограмма, которая подтверждается повышением количества сегментоядерных нейтрофилов, обычно сопровождаемого лимфопенией и эозинопенией. Иногда наблюдается лимфоцитоз и эозинофилия, которые, как считается, обусловлены относительным недостатком кортизола. Размер тромбоцитов может быть увеличен (Sullivan et al., 1993).
Биохимические признаки
Наиболее часто встречающимися биохимическими нарушениями при гипертиреозе кошек являются слабое – значительное повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ШФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке. Самым вероятным объяснением этому является повреждение печени, вызванное недостаточным питанием, застойной сердечной недостаточностью, печеночной гипоксией, инфекциями и прямым токсическим эффектом тиреоидных гормонов на печень. При гистопатологическом исследовании печени обычно выявляют только ограниченные и неспецифические изменения, включая жировую инфильтрацию по средине дольки (Peterson et al., 1981). Часть повышенной активности ЩФ в сыворотке связана с костными изоферментами (Horney et al., 1994; Archer и Taylor, 1996). Приблизительно 90 % пораженных кошек имеют повышенную активность, по крайней мере, одного из этих ферментов. У некоторых тяжело больных гипертиреозом кошек повышение может быть слабым или умеренным. Однако должно подозреваться сопутствующее заболевание печени, если имеется значительное повышение либо ЩФ, АлАТ, АсАТ, либо ЛДГ, но только слегка повышенная концентрация тиреоидных гормонов в сыворотке.
Слабое – умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке может быть обнаружено более чем у 25 % больных гипертиреозом кошек. Это может отражать существовавшее до этого нарушение почек, которое не является неожиданной у группы пожилых кошек. Тиреотоксикоз также может играть роль, повышая катаболизм белков и, возможно в некоторых случаях, снижая почечную перфузию вследствие уменьшенного сердечного выброса. Однако увеличенная степень клубочковой фильтрации ассоциируется с гипертиреозом, и снижение степени клубочковой фильтрации на успешное лечение тиреотоксикоза может обнаруживать скрытое заболевание почек (Graves et al., 1994; DiBartola et la., 1996). Если уровни мочевины и креатинина в сыворотке повышены, то выбор лечения тиреотоксикоза может быть ограничен.
Повышенные уровни фосфатов без признаков азотемии наблюдаются приблизительно у 20-40 % больных гипертиреозом кошек. У больных тиреотоксикозом человека имеется повышенный костный метаболизм, объясняемый прямым воздействием тиреоидных гормонов на костные клетки, который может приводить к остеопении и патологическим переломам. Он ассоциирован с повышенной концентрацией костного изофермента ЩФ в сыворотке, остеокальцина, и фосфора и тенденцией к повышению концентрации кальция и снижению паратгормона и активного витамина D (1,25 дегидроксихолекальциферола) в сыворотке. У больных гипертиреозом кошек концентрация общего кальция в сыворотке не изменяется, а ионизированного кальция понижается, концентрация циркулирующего паратгормона повышается. Кроме того, повышенные концентрации остеокальцина и 1,25 дигидроксихолекальциферола были обнаружены у небольшого числа больных гипертиреозом кошек (Archer и Taylor, 1996; Barber и Elliot, 1996). Причины разницы между людьми и кошками не ясна, но гиперпаратиреоз, отмеченный у кошек, может влиять на целостность скелета.
Концентрация глюкозы в крови может быть слегка повышенной у больных гипертиреозом кошек, возможно отражая ответ на стресс. В случаях существовавшего до этого сахарного диабета, повышенный катаболизм инсулина повышает потребности в экзогенном инсулине (Feldman и Nelson, 1996).
Гипокалиемия иногда ассоциирована с гипертиреозом и должна подозреваться у любой кошки с признаками тяжелой мышечной слабости (Nemzek et al., 1994).
При гипертиреоидном статусе другие биохимические параметры, такие как холестерин, натрий, хлориды, билирубин, альбумин и глобулин, остаются практически без изменений (таблица 15.2).
Таблица 15.2 Частые гематологические и биохимические нарушения, ассоциированные с гипертиреозом
Гематология Эритроцитоз Макроцитоз Лейкоцитоз Нейтрофилия Эозинопения |
Биохимия сыворотки Повышенная активность аланинаминотрансферазы Повышенная активность щелочной фосфатазы Повышенная активность аспартатаминотрансферазы Повышенная активность лактатдегидрогеназы Азотемия Гиперфосфатемия Слабая гипергликемия
|
Анализ мочи
Анализ мочи при гипертиреозе в целом без изменений, но полезен при дифференцировании других болезней со сходными клиническими признаками, таких как сахарный диабет. Удельный вес мочи варьирует.
Диагностическая визуализация
Гипертиреоз характеризуется почти полностью обратимой гипертрофической кардиомиопатией. Приблизительно у 50 % пораженных кошек на рентгенограмме грудной полости отмечаются признаки слабого – сильного увеличения сердца. Наиболее часто встречаемыми нарушениями при ультразвуковом обследовании сердца являются гипертрофия левого желудочка, увеличение диаметра левого предсердия и желудочка, гипертрофия межжелудочковой перегородки и усиленная сократимость, что подтверждается повышенной фракцией укорочения и скоростью укорочения периферических волокон (Bond et al., 1988). Эти изменения исчезают или улучшаются вслед за успешным лечением гипертиреоза.
Иногда у больных гипертиреозом кошек могут наблюдаться признаки застойной сердечной недостаточности (плевральный выпот или отек легких), указывающие на необратимые структурные повреждения в сердце, вызванные тиреотоксикозом, или сосуществующую кардиомиопатию. Редко гипертиреоз ассоциируется с дилатационной формой кардиомиопатии, которая обычно сопровождается признаками тяжелой сердечной недостаточности (Jacobs et al., 1986).
Электрокардиография
Наиболее частыми изменениями при электрографическом исследовании, отмеченными при гипертиреозе, являются тахикардия (частота сердечных сокращений > 240 ударов в минуту) и увеличенная амплитуда зубца R во втором отведении (>0,9 мV). Другие менее частые нарушения включают удлиненную продолжительность комплекса QRS, укорочение интервала Q-T, нарушение проводимости в желудочках и различные предсердные и желудочковые аритмии (Peterson et al., 1981; 1982). В недавних сообщениях частота встречаемости этих патологиях уменьшилась, возможно, отражая раннюю диагностику и менее тяжело пораженную тиреотоксикозом популяцию (Broussard и Peterson, 1995).
Подтверждающие диагностические исследования
Патофизиология
У кошек основным продуктом секреции щитовидной железы является Т4. Т3 в 3- 5 раз активней, чем Т4, но приблизительно 60 % циркулирующего Т3 продуцируется путем 5’- дейодирования Т4 в “клетках-мишенях”. Поэтому Т4 часто считается прогормоном, а активация Т3 действием, саморегулирующимся периферическими тканями. Более 99 % циркулирующего Т4 связано с белками, тогда как приблизительно 0,1 % свободно и считается активным. Общий контроль продукции тиреоидных гормонов обеспечивается механизмом отрицательной обратной связи циркулирующего Т4 и Т3 на тиролиберин (ТЛ), вырабатываемого в гипоталамусе, и тиреотропный гормон (тиреостимулирующий гормон, ТТГ), вырабатываемого передней долей гипофиза. У больных гипертиреозом кошек имеется автономная и избыточная секреция тиреоидных гормонов патологически функционирующей щитовидной железой.
Радиоизотопное потребление щитовидной железы
Количественное потребление щитовидной железой радиоактивного йода (123I или 131I ) или технециума-99М, в виде пертехнетата (99mTcO4-), как правило, повышается при гипертиреозе (Mooney et al., 1992a). Для его определения требуется сложное компьютерное медицинское оборудование.
Базальная концентрация общих тиреоидных гормонов
Измеренные циркулирующие концентрации общего Т4 и Т3 являются биохимическими отличительными чертами гипертиреоза и методы для их измерения легко доступны. Радиоиммуноанализ (РИА) является предпочтительным методом, но неизотопные и автоматизированные методики становятся все больше и больше популярными и могут оказаться ценными, при условии, если имеется хорошая корреляция с результатами РИА. Полуколичественные анализы измерения общего Т4, подходящие для использования в частных условиях, становятся полезными для диагностики явного гипертиреоза у кошек, но исследований большого количества случаев не отмечено (Eckersall et la., 1991). Анализы, разработанные для сыворотки человека, приемлемы, но должны быть полностью утверждены для использования с сывороткой кошек и, как у собак, модифицированы, чтобы позволять измерять низкие циркулирующие концентрации гормонов у этого вида.
Концентрации общего Т4 и Т3 в сыворотке высоко коррелируют у больных гипотиреозом кошек. Однако приблизительно в 30 % случаев концентрация общего Т3 в сыворотке остается в референтных пределах (Broussard и Peterson, 1995). В таких случаях концентрация общего Т4 в сыворотке обычно только слегка повышена и вероятно, уровень Т3 будет повышаться до тиреотоксических пределов, если нарушению позволили прогрессировать нелеченным. Вероятно, что по мере того как продукция Т4 начинает увеличиваться, возникает компенсаторное понижение в периферическом превращении Т4 в более активный Т3. Таким образом, предпочтительней измерение только концентрации общего Т4 в сыворотке.
Концентрация общего Т4 в сыворотке, превышающая 3 стандартных отклонения от референтных величин, полезна в дифференцировании больных гипотиреозом животных от небольшого количества здоровых животных с показателями выше референтных величин. Несмотря на то, что концентрация общего Т4 в сыворотке повышается у большинства пораженных животных до 20 раз выше верхней границы референтных величин, небольшое количество больных гипертиреозом кошек (приблизительно 5-10 %) имеют концентрацию общего Т4 в сыворотке ниже их или в средних пределах или на верхней границе нормы. В таких случаях заболевание может быть на ранней стадии или, у слабо пораженных животных, концентрация общего Т4 в сыворотке может нерегулярно колебаться до показателей находящихся в пределах референтных величин (Peterson et al., 1987). Кроме того при тяжелых нетиреоидных заболеваниях возможно сильное понижение концентрации общего Т4 в сыворотке до нижних границ или ниже референтных величин (Peterson gamble, 1990; Mooney et al., 1996a). Таким образом, минимально повышенные уровни общего Т4 могут быть подавлены до значений, лежащих в пределах средних - высоких показателей референтных величин у кошек с одновременно протекающими слабо выраженным гипертиреозом и тяжелым нетиреоидным заболеванием (McLoughlin et L., 1993).
В начальной стадии или у больных гипертиреозом в слабой степени кошек концентрация общего Т4 в сыворотке в конце концов поднимется до диагностируемого тиреотоксического уровня до повторного обследования через 3-6 недель. Сопутствующий гипертиреоз всегда должен подозреваться у тяжело больных кошек, у которых концентрация общего Т4 в сыворотке находится в средних пределах - на верхней границе референтных величин. Таким образом, дальнейшие диагностические пробы для вызывающих подозрения случаев требуются редко. Протоколы проведения некоторых из этих проб представлены в таблице 15.3.
Таблиц 15.3 Часто используемые протоколы для динамических проб оценки функциональной активности щитовидной железы. Цитируемые показатели являются лишь ориентировочными. Каждая конкретная лаборатория должна предоставлять свои собственные референтные величины. Т3 –трийодтиронин, Т4- тироксин, ТТГ-тиреотропный гормон, ТЛ – тиролиберин
|
Супрессия с Т3 |
Стимуляция ТТГ |
Стимуляция ТЛ |
Препарат |
Тертроксин |
ТТГ убойного скота |
ТЛ |
Доза |
20мкг каждые 8 часов 7 доз |
0,5 МЕ/кг |
0,1 мг/кг |
Путь введения |
Внутрь |
Внутривенно |
Внутривенно |
Время взятия пробы |
0 и 2-4 часа после последнего введения |
0 и 6 часов |
0 и 4 часа |
Анализ |
Общий Т3 |
Общий Т4 |
Общий Т4 |
Интерпретация: Эутиреоз
Гипертиреоз |
<20 нмоль/л с 50 % подавления > 20 нмоль/л ± < 50 % подавления
|
> 100 % повышение
Минимальное/ отсутствие повышения |
> 60 % повышение
< 50 % повышение
|
Ссылки |
Peterson et al., 1990 |
Mooney et al., 1996b |
Peterson et al., 1994 |
Супрессивная проба с Т3
У здоровых особей Т3 оказывает супрессивный эффект на секрецию ТТГ гипофизом и соответственно на продукцию Т4 щитовидной железой. При гипертиреозе из-за автономного производства тиреоидных гормонов и хронической супрессии ТТГ, этот супрессивный эффект теряется. Таким образом, после введения Т3 наблюдается минимальное снижение концентрации общего Т4 в сыворотке или отсутствие реакции у больных гипертиреозом кошек. Одновременное измерение концентрации общего Т3 требуется для того, чтобы убедиться в адекватном введении и всасывании препарата и, таким образом, исключить ложно положительные результаты.
Проба с тиреотропным гормоном (ТТГ)
Экзогенный ТТГ является мощным стимулятором секреции тиреоидных гормонов. Однако концентрация общего Т4 в сыворотке возрастает мало или реакция отсутствует после введения ТТГ у больных гипертиреозом кошек. Это, возможно, обусловлено тем, что щитовидная железа пораженных кошек секретирует тиреоидные гормоны не зависимо от контроля ТТГ или тем, что Т4 уже был произведен почти в максимальной степени с ограниченной резервной мощностью. Не считая дороговизну и трудность получения ТТГ, кошки с сомнительно повышенными концентрациями общего Т4 в сыворотке склонны показывать результаты, которые неотличимы от здоровых животных. Потому проведение этой пробы не рекомендуется.
Проба с тиролиберином (ТЛ)
ТЛ менее дорогой и его легче достать, чем ТТГ. Концентрация общего Т4 в сыворотке повышается минимально после введения ТЛ у больных слабовыраженным гипертиреозом кошек. По сравнению с супрессивной пробой с Т3, эта проба быстрее и исключает введение таблеток. Однако ТЛ ассоциируется с временными побочными реакциями, такими как саливация, рвота, тахипноэ и дефекацией в неподходящем месте.
Концентрация свободного Т4 в сыворотке
При гипертиреозе имеется высокая корреляция между концентрацией свободного и общего Т4 в сыворотке. Однако концентрация общего Т4 в сыворотке, например, измеренная равновесным диализом, чаще всего повышается в случаях слабовыраженного гипертиреоза (Peterson et al., 1995). Кроме дороговизны, необходимо проявлять осторожность в использовании измерений свободного Т4 в сыворотке путем равновесного диализа, как единственного диагностического исследования при гипертиреозе, так как кошки с нетиреоидными заболеваниями иногда имеют повышенные показатели (Mooney et al., 1996а). Имеются противоречивые данные в отношении ценности других методов, особенно включающих аналоги, для точного измерения концентрации свободного Т4, и поэтому они маловероятно обеспечивают дополнительную информацию при оценке общего Т4 в одиночку.
Лечение
Лечение гипертиреоза направлено на контролирование избыточной секреции тиреоидных гормонов аномально функционирующей железой. Этого достигают путем медикаментозного угнетения синтеза тиреоидных гормонов, хирургического удаления тканей щитовидной железы или ее абляции радиоактивным йодом. На сегодня только последние два метода являются доступными методами излечения заболевания. Основные преимущества и недостатки этих трех видов терапии представлены в таблице 15.4. Лечение подбирается каждой кошке индивидуально, с учетом факторов, представленных в таблице 15.5.
Таблица 15.4 Преимущества и недостатки трех различных методов лечения гипертиреоза у кошек.
Показатели |
Лечение радиоактивным йодом |
Хирургическая тиреоидэктомия |
Продолжительное медикаментозное лечение |
Стойкий/рецидивирующий гипертиреоз |
Редко |
Возможен (если используется соответствующая техника) |
Часто встречается (в зависимости от податливости владельца/кошки) |
Время для достижения эутиреоза |
1-20 недель |
Рекомендовано предварительное лечение |
3-15 дней |
Госпитализация |
30 дней |
1-10 дней (в зависимости от после операционных осложнений) |
Не требуется |
Побочные реакции |
Отсутствуют |
Часто встречается гипопаратиреоз |
Возможны |
Доступность |
Ограничена |
Требуется опытный хирург |
Всегда доступно |
Стоимость |
Высокая |
Умеренная |
Низкая |
Таблица 15.5 Факторы, которые необходимо учесть до выбора метода лечения гипертиреоза у кошек.
Тяжесть клинического тиреотоксикоза Наличие/отсутствие сопутствующих заболеваний Возраст кошки Доступность, список ожидающих лечения радиоактивным йодом Наличие опытного хирурга Возможность адекватного ухода после тиреоидэктомии Степень согласия владельца/кошек с введением препаратов стоимость |
Медикаментозное лечение
Длительное медикаментозное лечение является практическим методом лечения многих больных гипертиреозом кошек. Оно не требует специального лицензирования, всегда доступно и довольно не дорогое. При нем достигается быстрое возвращение к эутиреозу, которое может быть желательным у тяжело пораженных кошек. Исключаются анестезия, до- и послеоперационные осложнения, ассоциированные с хирургической тиреоидэктомией, а так же продолжительная госпитализация, необходимая после введения радиоактивного йода. Однако медикаментозное лечение не является исцеляющим, оно сильно зависит от адекватной податливости владельца и кошки и требует регулярного биохимического мониторинга, чтобы убедиться в эффективности лечения. Поэтому его часто оставляют для кошек старого возраста или для кошек с сопутствующими заболеваниями и для случаев, когда владельцы отказываются или не имеют возможности для лечения либо хирургическим путем или радиоактивным йодом. Однако из всех методов лечения медикаментозное лечение является единственным методом с непродолжительным эффектом и поэтому является лучшим способом для пробного лечения, когда возможно ухудшение функции почек после восстановления эутиреоидного состояния.
Медикаментозное лечение также необходимо до хирургической тиреоидэктомии, чтобы снизить осложнения со стороны метаболизма и сердца, ассоциированные с гипертиреозом, и может быть желательным для обеспечения симптоматического контроля, пока дожидаются лечения радиоактивным йодом.
В таблице 15.6 описаны различные препараты, тип действия, дозировки, показания и противопоказания для медикаментозного лечения гипертиреоза у кошек.
Таблица 15.6 Препараты, используемые ля лечения гипертиреоза у кошек. Т3 Трийодтиронин, Т4 тироксин
препарат |
Тип действия |
Форма выпуска |
Показания |
Дозировка |
противопоказания |
карбимазол |
Угнетение реакций, катализируемых тиреоидной пероксидазой ? Нарушение структуры тироглобулина |
Таблетки 5мг |
До операции Хроническое лечение |
5 мг 3 раза в день 5 мг два раза в день |
Непосредственно до лечения 131 I |
Стабильный йод |
Угнетение реакций, катализируемых тиреоидной пероксидазой Угнетение высвобождение гормона |
SSKI (50 мг йода в капле) Раствор Люголя (6 мг йода в капле) Таблетки 85 мг калия йодата (50 мг свободного йода) |
До операции |
30-100 мг один раз в день или ÷ два раза вдень |
Один до операции До лечения 131I Длительное лечение
|
Пропаналол |
β 1/ β2 адреноблокатор |
Таблетки 10 мг |
До операции Симптоматический контроль |
2,5-5 мг три раза в день |
Один до операции Длительное лечение |
Атенолол |
β1 адреноблокатор |
Таблетки 25 мг Сироп 25 мг/5 мл |
До операции Симптоматический контроль |
6,25 -12,5 мг один раз в день |
Один до операции Длительное лечение |
Кальция йподат |
Угнетает периферическое превращение Т4 в Т3 Высвобождает йод |
Капсулы 500 мг |
До операции
|
15 мг/кг два раза в день |
До лечения 131I Длительное лечение
|
Антитиреоидные препараты на основе тиомочевины
Антитиреодные препараты на основе тиомочевины (пропилтиоурацил, метимазол (мерказолил) и карбимазол) используются для предоперационного контроля гипертиреоза, из-за их стойкого достоверного угнетения продукции гормонов. Это единственные препараты доступные на сегодня для длительного лечения гипертиреоза. При применении пропилтиоурацила часто возникают побочные реакции (иммуно-опосредованная гемолитическая анемия и тромбоцитопения), и он не рекомендован для использования. Метимазол недоступен в Объединенном Королевстве. Карбимазол оказывает свой антитиреоидный эффект за счет непосредственного превращения в метимазол, таким образом, доза карбимазола в 5 мг приблизительно равна дозе метимазола в 3 мг. Это может объяснить, по крайней мере, частично, различия в рекомендованных дозах между этими двумя средствами и видимое низкое возникновение побочных эффектов, ассоциированных с карбимазолом по сравнению с метимазолом (Peterson et al., 1988; Mooney et al., 1992a; Peterson и Aucoin, 1993). Дополнительное преимущество карбимазола в том, что он безвкусный, тогда как метимазол горький. Эти препараты активно концентрируются в щитовидной железе, где они ингибируют синтез тиреоидных гормонов, но не захват йода или высвобождение уже синтезированных гормонов.
Начальное лечение: Карбимазол первоначально назначается в дозе 5 мг, строго каждые 8 часов. Продолжительность времени, чтобы добиться биохимического эутиреоза коррелирует с базальной концентрацией общего Т4 в сыворотке, но обычно занимает в среднем 5-7 дней (колебания 3-15 дней). Клинические признаки эутиреоза склонны запаздывать, но обычно проявляются через 2 недели и, таким образом, из практических соображений первоначально предписан 2-недельный курс. В это время, если концентрация общего Т4 в пределах или ниже референтных величин, можно провести хирургическую тиреоидэктомию, с введением последней таблетки утром перед операцией. Для тяжело пораженных кошек может потребоваться более длительный период лечения, прежде чем их будут рассматривать как хороших кандидатов для операции, и эти животные должны впоследствии длительно лечиться до тех пор, пока операция не будет проведена. В небольшом количестве случаев эутиреоз не достигается за 2 недели, и тогда необходим более длительный курс лечения. Повышение дневной дозы (прибавление 2,5 – 5 мг) редко требуется, так как отсутствие терапевтического эффекта часто связано с плохой податливостью владельца/кошки.
Повышенные концентрации АлАТ и ЩФ в сыворотке постепенно снижаются, по мере того как достигается эутиреоз (рис. 15.3). Таким образом, их измерение может быть использовано как неспецифический индикатор терапевтической эффективности.
Рис. 15.3 Постепенное снижение концентрации аланинаминотрансферазы (АлАТ) при серийном исследовании больной гипертиреозом кошки, которая стала эутиреоидной при лечении карбимазолом в дозе 5 мг три раза в день. (Напечатано и изменено с разрешения Mooney et al., 1992).
По вертикали- концентрация АлАТ (МЕ/Л)
По горизонтали –Дни лечения
Reference range- референтный предел.
Длительное лечение: После того как достигли эутиреоза, дозу понижают до 5 мг два раза в день и продолжают вводить всю оставшуюся жизнь. Концентрацию общего Т4 измеряют через 2 недели после каждого подбора дозы, а после того как достигли стабильности, каждые 3-6 месяцев или по клиническим показаниям.
Побочные реакции: Большинство побочных реакций возникает в течение первых 3 месяцев лечения гипертиреоза. Слабо выраженные клинические побочные эффекты рвоты с анорексией или без нее и угнетение возникают приблизительно у 10 % пораженных кошек, обычно в течение первых 3 недель лечения. В большинстве случаев эти реакции временные и не требуют отмены препарата. В начале курса лечения слабые и временные гематологические нарушения, включая лимфоцитоз, эозинофилию или лейкопению, возникают приблизительно в 5 % случаев, но без любых видимых клинических эффектов. Редко описывали самотравмирование кожи головы и шеи, обычно в течение первых 6 недель лечения. Требуется длительная отмена препарата наряду с симптоматическим лечением. Более серьезные побочные реакции не были отмечены при применении карбимазола. Агранулоцитоз и/или тромоцитопения, которые отмечены менее чем у 5 % кошек, леченных метимазолом, оставляют такую возможность. По этой причине рекомендован полный анализ крови и подсчет тромбоцитов каждые две недели, по крайней мере, в первые 3 месяца лечения для того, чтобы выявить такие реакции. Однако, так как они редко встречаются и непредсказуемы, проведение полного анализа крови, если клинические признаки указывают, может быть более рентабельным путем работы с этими реакциями. Гепатопатия и появление сывороточных антинуклеарный антител без системных признаков волчаночно-подобного синдрома также описано при лечении метимазолом, но не описано при лечении карбимазолом.
Концентрации общего Т4 в сыворотке часто понижаются ниже референтных величин у кошек, леченых карбимазолом. Клинические признаки, напоминающие гипотиреоз, не развиваются. Это возможно обусловлено тем, что соответствующие концентрации общего Т3 в сыворотке склонны оставаться в референтных пределах вследствие повышенного превращения из Т4 в “клетках-мишенях” или преимущественной продукции Т3 щитовидной железой.
Любое лечение гипертиреоза ассоциировано с понижением степени клубочковой фильтрации, допуская обнаружение латентного заболевания почек. Поэтому почечная дисфункция всегда должна подразумеваться как возможная побочная реакция при лечении и оцениваться, если появляются клинические признаки. Если видимое ухудшение почечной функции отсутствует, после того как достигнут эутиреоз, могут быть рассмотрены другие способы лечения, дающие более стойкий эффект (операция, лечение радиоактивным йодом). Если нарушается функция почек, то эффект от карбимазола исчезнет в течение 48 часов после его отмены. Решение продолжать ли лечение гипертиреоза зависит от того, какое из заболеваний более тяжелое.
Альтернативное медикаментозное лечение
Иногда требуется альтернативное медикаментозное лечение кошек, не переносящих карбимазол. Большей частью это лечение кратковременное и требуется только перед хирургической тиреоидэктомией. Лечение карбимазолом непосредственно перед лечением радиоактивным йодом противопоказано, так как оно может повысить радиоустойчивость тиреоидной ткани, хотя этим никогда объективно никто не занимался. Поэтому обычно рекомендуют его отменять, по крайней мере, за 2-6 недели до лечения. В этот промежуток времени может быть желателен симптоматический контроль клинических признаков тиреотоксикоза.
Стабильный йод: Большие дозы стабильного йода сильно понижают степень синтеза тиреоидных гормонов (эффект Вольфа-Чайкова) и их высвобождение, хотя эти эффекты непостоянны, переменчивы, короткой продолжительности и может возникнуть феномен “ускользания”. Таким образом, он редко используется как монотерапия, а обычно в сочетании с β-адреноблокаторами до операции. Отмеченное преимущество стабильного йода – это его видимое влияние на понижение васкуляризации и рыхлость щитовидной железы. Калия йодид может вызывать чрезмерную саливацию и неполную или полную аноресию у кошек. Этого можно избежать путем его разбавления, помещения доз в желатиновую капсулу или путем использования таблеток калия йодата. Стабильный йод противопоказан до введения радиоактивного йода.
β-Адреноблокаторы: β-Адреноблокаторы не оказывают заметного влияния на концентрацию тиреоидных гормонов в сыворотке, но полезны для контроля тахикардии, тахипноэ, гипертензии и перевозбуждения, ассоциированных с гипертиреозом. Наиболее часто используется пропранолол. Он рекомендован, когда желательно получить быстрый контроль над клиническими признаками, и может быть использован в комбинации со стабильным йодом или карбимазолом. Монотерапия пропранололом является полезной у кошек, ожидающих радиотерапию, или в тех случаях, когда имеется замедленное восстановление эутиреоза после лечения. Пропранолол неселективный β-адреноблокатор и противопоказан кошкам с уже имеющейся неконтролируемой астмой или застойной сердечной недостаточностью. Атенолол является полезной альтернативой, из-за его селективного β1-адреноблокирующего действия, длительной продолжительности действия и доступности в виде сиропа.
Йодированные радиографические контрастные слоя: Определенное количество пероральных холецистографических средств (например, кальция йподат) снижают продукцию Т4, эффект, который, возможно, опосредуется за счет высвобождения йода по мере того как препарат подвергается метаболизму, а также сильно угнетают периферическое превращение Т4 в Т3. Последний эффект четко доказан у больных гипертиреозом кошек, когда введение препарата ассоциировалось с клиническим улучшением и нормализацией концентрации общего Т3 в сыворотке более в 60 % случаев (Murray и Peterson, 1997). Развитие побочных эффектов возможно через 3 месяца лечения. Поэтому кальций иподат является единственно вероятной альтернативой стабильному йоду для краткосрочной подготовки к операции. Кальций йподат на сегодня недоступен в Объединенном Королевстве, но никаких ограничений на его импорт нет.
Хирургическая тиреоидэктомия
Хирургическая тиреоидэктомия крайне эффективное лечение гипертиреоза у кошек, и для многих из них является лечением выбора, особенно, если недоступно лечение радиоактивным йодом.
Дооперационная стабилизация
Подвергающиеся анестезии больные гипертиреозом кошки имеют значительный риск развития сердечных и метаболических осложнений, достаточно серьезных, чтобы вызывать смерть, и поэтому необходимо контролировать продукцию или эффекты избытка тиреоидных гормонов, как описывалось выше.
Анестезия
После того как установлен хороший контроль над гипертиреозом, могут быть использованы различные схемы анестезии за некоторым исключением. Препараты, которые стимулируют или потенцируют адренергическую активность, способные вызывать развитие тахикардии и аритмии должны быть исключены, тогда как предпочтительны препараты, способные предотвращать эти аритмии. Таким образом, ацепромазин считается полезным в качестве премедикации, а гликопирролат используется вместо атропина. Применение ксилазина и кетамина избегают, тогда как изофлуран, если он доступен, более предпочтителен, чем галотан. Необходимо минимальное время анестезии и постоянный мониторинг. Желудочковые аритмии являются возможными осложнениями, особенно если до этого гипертиреоз не был адекватно взят под контроль. Если такие аритмии остаются несмотря на стандартное анестезиологическое лечение, тогда пропранолол (0,1 мг внутривенно) может восстановить нормальный синусовый ритм.
Техника операции
От гортани до рукоятки грудины на вентральной стороне шеи делают разрез кожи. Грудинноподъязычные и грудиннощитовидные мышцы разъединяются тупым способом по срединной линии и аккуратно оттягиваются. После чего до удаления становятся видны обе доли щитовидной железы и наружные паращитовидные железы (рис. 15.4). Кроме того можно выделить правый возвратный гортанный нерв, который лежит в непосредственной близости от правой доли щитовидной железы, и не затронуть во время операции.
Рис. 15.4 Внешний вид билатерально увеличенных долей щитовидной железы во время операции. Наружные паращитовидные железы легко просматриваются как маленькие бледные сферические железы на краниальном полюсе каждой доли щитовидной железы.
Одностороннее в противовес двустороннему вовлечению: Двустороннее вовлечение долей щитовидной железы возникает более чем в 70 % случаев при гипертиреозе у кошек и, таким образом, большинству кошек требуется двусторонняя тиреоидэктомия. В большинстве этих случаев увеличение долей несимметричное, и меньшая доля может плохо пальпироваться. Поэтому решение о проведении односторонней или двусторонней тиреоидэктомии часто принимается во время операции. Однако в 15 % двухсторонних случаев одна доля щитовидной железы может иметь вполне нормальной вид, но если оставить ее in situ, то это приведет к рецидиву заболевания. В односторонних случаях имеется атрофия противоположной доли, но различие между тем, что считать нормальной или атрофированной железой четко не определено. Визуализация щитовидной железы, если доступна, очень полезная процедура, для определения одностороннего или двустороннего вовлечения долей, поражения на месте и локализации гиперфункционирующей экопической/добавочной ткани (Peterson и Becker, 1984). Для этого можно использовать 123I, 131 I или 99mTcO4-; последний обычно предпочтительней, из-за его короткого периода полураспада и времени изображения, относительной дешевизны, низкой радиоактивности и постоянного качества изображения (рис. 15.5); требуется оценка в гамма камере. Высоко разрешающая ультрасонография, в опытных руках, может быть альтернативным способом визуализации щитовидной железы, но для ее оценки требуется проведение развернутых исследований (Wisner et al., 1994).
При отсутствии визуализации щитовидной железы обе доли должны быть осторожно осмотрены и, если в них имеется хоть какое-либо нарушение, удалены. Если проводится односторонняя тиреоидэктомия, требуется дальнейший мониторинг на наличие рецидива заболевания. Практикуемая двусторонняя тиреоидэктомия, хотя повышает риск послеоперационных осложнений, избавляет от необходимости принятия решения во время операции.
Рис. 15.5 а) Одностороннее и б) двустороннее вовлечение долей щитовидной железы как определено путем визуализации щитовидной железы с помощью пертехнетата.
Интракапсулярная и эстракапсулярная тиреоидэктомия: Описано две техники тиреоидэктомии, и при обеих пытаются сохранить краниальную (внешнюю) паращитовидную железу (рис. 15.6 и 15.7). При первоначальной интракапсулярной технике, включавшей разрез через капсулу щитовидной железы и тупое отделение ее доли, капсулу оставляли in situ. Эта техника была разработана, чтобы свести к минимуму повреждение внешней паращитовидной железы, но была ассоциирована с высокой степенью рецидива вследствие восстановления ткани, оставшейся на капсуле. При первоначальной экстракапсулярной технике удаляли интактные доли щитовидной железы и капсулу и лигировали краниальную артерию щитовидной железы, в то же время пытаясь сохранить кровоснабжение краниальной паращитовидной железы. Эта техника снижает риск рецидива, но повышает риск послеоперационного гипопаратиреоза. Обе техники затем были успешно модифицированы. Интракапсулярная техника путем удаления большей части капсулы после удаления доли щитовидной железы, а экстракапсулярная техника путем использования вместо лигатур прижигания биполярными электродами, что сводит к минимуму тупое рассечение тканей вокруг краниальной паращитовидной железы (Welches et al., 1989). Кровотечение, закрывающее операционное поле, является значительной проблемой при модифицированной интракапсулярной технике, и по этой причине, и из-за своей быстроты, обычно предпочитают модифицированную экстракапсулярную технику. Стадийная двусторонняя тиреоидэктомия, хотя и рекомендуется некоторыми авторами, значительно не снижает риск послеоперационных осложнений, чтобы оправдать риск и затраты на две операции (Flanders et al., 1987). Повторная тиреоидэктомия, вслед за рецидивом после двусторонней тиреоидэктомии не рекомендуется, из-за высокой частоты возникновения опасных для жизни осложнений.
После удаления щитовидной железы, операционное поле тщательно осматривают на наличие гемостаза, прежде чем, как положено, закрыть разрез.
Рис. 15.6 Интракапсулярная тиреоидэктомия. Капсула щитовидной железы разрезается и удаляется щитовидная железа. (При модифицированной интракапсулярной технике капсула впоследствии вырезается). Перепечатано из Mooney (1990).
Рис. 15.7 Экстракапсулярная тиреоидэктомия. Долю щитовидной железы и капсулу удаляют, в то же время сохраняя сосуды для кровоснабжения наружной паращитовидной железы. (При модифицированной технике, вместо лигатур используется прижигание биполярными электродами). Перепечатано из Mooney (1990).
Послеоперационные осложнения
Наиболее значимое послеоперационное осложнение тиреоидэктомии – это гипокальциемия, которая возникает, если паращитовидная железа повреждается, деваскуляризируется или случайно удаляется во время операции. Так как достаточно только одной паращитовидной железы, чтобы поддержать ее функцию, гипопаратиреоз возникает только после двусторонней тиреоидэктомии. Если удаление краниальной паращитовидной железы замечено во время операции, маленькие ее кусочки могут быть трансплантированы в мышечный карман на шее, где может произойти ее реваскуляризация и восстановление функции. Гипокальциемия возникает в течение 1-5 дней после операции. Только биохимическая гипокальциемия не требует лечения, но оно должно начаться, если появляются клинические признаки. Эти признаки включают анорексию, вокализацию, раздражительность, мышечные подергивания, тетанию и генерализованные конвульсии. Лечение послеоперационной гипокалициемии более подробно описано в главе 17.
Другими редкими, но возможными осложнениями тиреоидэктомии являются кровотечение, синдром Горнера, отек или паралич гортани и изменение голоса. Их можно избежать путем тщательной хирургической техники. Концентрация общего Т4 в сыворотке обычно низкая несколько недель или месяцев после хирургической тиреоидэктомии, но, в конце концов, повышается до референтный пределов. Лечение экзогенным Т4 не показано, так как постоянный гипотиреоз развивается редко.
Радиоактивный йод
Лечение радиоактивным йодом простое, безопасное и эффективное и является лучшим лечением для большинства больных гипертиреозом кошек. Наиболее часто используется радиоизотоп 131I, который, как стабильный йод, поглощается щитовидной железой. Он имеет период полураспада приблизительно 8 дней и испускает как β частицы, так и γ излучение. β Частицы, которые вызывают повреждение 80 % ткани, проходят максимум 2 мм и имеют среднюю длину пробега 400 мкм. Поэтому частицы обладают местным деструктивным действием, но берегут окружающие атрофированные ткани щитовидной железы и другие структуры шеи. 131I может вводиться внутривенно или внутрь, но подкожный путь более предпочтителен. Этот метод введения такой же эффективный, не ассоциирован с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, безопасней для персонала и может осуществляться на животном, подвергнутом седации, таким образом, избегая наркоза.
Принцип лечения радиоактивным йодом - вводить дозу, которая будет сохранять эутиреоз, в то же время, исключая начало развития гипотиреоза. Традиционно сюда входит введение маленьких следовых доз 131I , чтобы определить различные параметры кинетики йода до калькуляции терапевтической дозы. Хотя метод успешный, требуется доступ к ядерному медицинскому оборудованию. Использование фиксированных высоких или низких доз может приводить к залечиванию или не долечению значительного числа животных. Приблизительный подсчет дозы базируется на бальной системе, которая включает тяжесть клинического тиреотоксикоза, повышение концентрации циркулирующего общего Т4 и размер зоба, как установлено пальпацией. Эта система на сегодня является наиболее популярным методом и успешна более чем в 90 % случаев (Mooney, 1994; Peterson и Becker, 1995).(таблица 15.7)
При лечении 131I отмечается незначительное количество осложнений. Стойкий гипертиреоз, наиболее часто встречающийся у тяжело пораженных кошек с большим зобом и крайне высоким повышением концентрации общего Т4 в сыворотке, может быть успешно устранен повторной инъекцией. Постоянный гипотиреоз встречается редко как рецидив после успешного лечения. Существует несколько препятствий: в Объединенном Королевстве возможности для использования 131I доступны только в университетах Глазго и Бристоля, и требуется послеоперационная госпитализация приблизительно 4-8 недель. Вследствие популярности лечения список ожидающих может быть очень длинным; это, и возможное замедление возвращения к эутиреозу до 6 месяцев у небольшого количества кошек, может сделать необходимым временный симптоматический контроль тиреотоксикоза.
Карцинома щитовидной железы
На гормонально-активную карциному щитовидной железы приходится менее чем 2 % случаев гипертиреоза и, по опыту автора, приблизительно 50 % всех случаев карциномы щитовидной железы приходятся на кошек. Пораженные животные имеют сходные клинические признаки с таковыми при доброкачественной аденоматозной гиперплазии. Доказательства карциномы щитовидной железы включают пальпируемые многолобулярные новообразования в области шеи, признаки отдаленных метастазов (обычно в легких), местно инвазивный вид во время операции или быстрый рецидив после стандартной двусторонней тиреоидэктомии или лечения радиоактивным йодом (Turrel et al., 1988). При визуализации щитовидной железы обычно выявляют наличие мультифокальных областей повышенного потребления (рис. 15.8).
Кошки, имеющие отдаленное метастатическое заболевание, имеет плохой прогноз. В других случаях стабилизация клинических признаков может быть достигнута путем использования карбимазола, хотя, так как этот препарат не цитотоксичный, прогноз остается осторожным. Удаление во время операции всех пораженных тканей часто затруднителен, а стандартное лечение радиоактивным йодом может быть неэффективным, так как злокачественные ткани концентрируют и удерживают йод менее эффективно, чем нормальнее ткани или аденоматозные клетки. Поэтому оптимальным выбором становиться хирургическое удаление с последующим лечением высокими дозами (>100 MБк) 131I. При таком лечении время выживания может быть увеличено до 41 месяцев (Guptill et al., 1995).
Таблица 15.7 Балльная система для подсчета дозы радиоактивного йода (131I) для лечения больных гипертиреозом кошек. 3-9 баллов требуют дозы менее чем или равную 120 MБк, 9-12 -120 -150 MБк, >12 -160 MБк, или большей, с большей нагрузкой в каждой группе даваемой в зависимости от размера зоба (Воспроизведено с разрешения Mooney, 1994).
Баллы |
Тяжесть клинических признаков |
Концентрация общего Т4 в сыворотке (нмоль/Л) |
Размер зоба |
1 |
Слабая |
<80 |
Пальпируется с трудом |
2 |
Слабая-умеренная |
< 100 |
1,0 х 0,5 см |
3 |
Умеренная |
100-150 |
1,5 х 0,5 см |
4 |
Умеренная-тяжелая |
150-400 |
> 1,5 х 0,5 см |
5 |
Тяжелая |
> 400 |
Виден невооруженным глазом |
Рис. 15.8 а) Вид пертехнетатсканограммы карциномы щитовидной железы с множественными областями поглощения. б) Вид этой же железы во время операции.
Литература
Часть третья
Сложные эндокринные заболевания
Глава шестнадцатая
Нарушения кальциевого обмена
Эндрю Дж. Торранс
Введение
Концентрация ионизированного кальция в сыворотке в норме поддерживается в очень узких пределах за счет влияния паратгормона (ПГ) на резорбцию кости, экскреции кальция почками и метаболизма витамина D. Четыре паратиреоидных железы (две прикреплены к каждой доли щитовидной железы) немедленно отвечают на снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке путем секреции ПГ, который быстро способствует повышению резорбции кальция из кости, вместе с повышенной резорбцией кальция и экскрецией фосфора в дистальных канальцах почек. В то же время ПГ стимулирует активность α-гидролазы в клетках канальцев почек, которая повышает синтез активной формы витамина D, 1,25-дигидроксихолекальцеферола (кальцитриола). Это вызывает более длительное (24-48 часов) повышение абсорбции кальция и фосфора из желудочно-кишечного тракта. Таким образом, ПГ контролирует концентрации двух биологически активных веществ, ионизированного кальция и кальцитриола. Благодаря этому ни один продукт не аккумулируется в избытке, паратиреоидные железы крайне чувствительны к отрицательной обратной связи от них обоих. Нарушения в метаболизме кальция у мелких домашних животных приводят к гиперкальциемии, гипокальциемии и нормокальцииемии с избыточной резорбцией кости.
Гиперкальциемия
Гиперкальциемия является наиболее часто встречаемой патологией обмена кальция у собак, и имеет ограниченную дифференциальную диагностику (таблица 16.1). Гиперкальциемия менее часто встречается у кошек, но дифференциальная диагностика та же.
Гиперкальциемия обладает тремя первичными нефротоксическими действиями:
Вызывает острую вазоконстрикцию сосудов почек и ишемическое повреждение почек.
Оказывает антагонистическое антидиуретическому гормону (АДГ) действие на дистальные канальцы почек и вызывает нефрогенный несахарный диабет.
Вызывает нефрокальциноз, то есть отложение кальция фосфата в ткани почек.
Тяжесть нефрокальциноза зависит от произведения уровней кальция (моль/л) х фосфат (ммоль/л) в сыворотке. Поэтому при токсикозе витамином D, который вызывает одновременное повышение уровня кальция и фосфата, поражение почек возникает быстрее, чем при избытке ПГ и веществ, имитирующих действие ПГ. Животным, у которых произведение кальций х фосфат > 5,0-6,0, требуется немедленное лечение, чтобы предотвратить необратимое повреждение почек.
Таблица 16.1 Дифференциальная диагностика гиперкальциемии у собак и кошек.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями Лимфома Аденокарцинома из апокриновых клеток анальных мешочков (только у собак) Множественная миелома |
Гипоадренокортицизм |
Хроническая почечная недостаточность |
Первичный гиперпаратиреоз |
Гипервитаминоз D |
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями
Опухоли, которые вызывают гиперкальциемию, либо секретируют гуморальные факторы, которые имитируют ПГ, либо местные факторы активации остеокластов. Лимфома является наиболее частой причиной гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, у собак и кошек. Приблизительно у 20 % собак с лимфомой наблюдается гиперкальциемия. Передняя средостенная лимфома в особенности имеет сильную ассоциацию с гиперкальциемией, которая возникает приблизительно в 40 % случаев. Лимфомы высвобождают гуморальные факторы, которые имитируют ПГ, и инвазия кости опухолью не обязательна для развития гиперкальциемии. Недавние исследования указывают, что ПГ-связанный белок (ПГ-СБ) является причиной гуморальной гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями (Broadus et al., 1988). Повышенные концентрации этого пептида установлены во многих случаях лимфом у собак, сопровождающихся гиперкальциемией (Weir et al., 1988a,b,c). ПГ-СБ – это намного большая молекула, чем интактного ПГ и имеет структурное сходство только в первых 13 N-терминальных аминокислотах. Функциональное сходство существует в первых 34 аминокислотах, которые быстро связываются с рецепторами ПГ, активирующих ПГ ответы в клетках; оставшаяся последовательность из 107 аминокислот не имеет сходства с ПГ. ПГ-СБ может вызывать костную резорбцию и отложение кальция в почках, но не стимулируют синтез кальцитриола. Молекула совершенно отличается от ПГ, и не связывается с антителами при использовании надежного метода двойных антител при исследовании ПГ (Feldman, 1995).
Аденокарцинома из апокриновых клеток анальных мешочков также вызывает гуморальную гиперкальциемию, обусловленную злокачественными новообразованиями, путем секреции ПГ-СБ (Rosol et al., 1990). Эти опухоли крайне редко встречаются и возникают наиболее часто у пожилых сук. Первичное новообразование в анальных мешочках часто очень маленькая, но опухоль быстро дает метастазы, обычно через поясничные лимфоузлы в легкие или кости. При пальпации вторичная опухоль в поясничных лимфоузлах может быть более заметной, чем первичная опухоль в анальных мешочках. Полное удаление этих опухолей приводит к нормокальциемии. Встречались редкие сообщения о гуморальной гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, ассоциированной с тимомами, карциномой чешуйчатых клеток и аденокарциномами.
Множественные миеломы (диссеминированные опухоли плазматических клеток) могут вызывать гиперкальциемию, в зависимости от распространения костной инвазии. Эта опухоль вызывает лизис кости за счет продукции местных факторов активации остеокластов. Иногда другие типы опухолей, например, карциномы с очень распространенными диссеминированными костными метастазами, могут вызывать гиперкальциемию со сходным механизмом.
Гипоадренокортицизм
Собаки, у которых наблюдается аддисонический кризис, часто имеют слабую гиперкальциемию. Эта биохимическая находка представляет собой чисто академический интерес, так как она оказывает небольшое влияние или вообще его не оказывает на течение и исход болезни Аддисона. Механизм не ясен, но степень гиперкальциемии, по-видимому, параллельна тяжести гиперкалиемии и гиповолемии. Гиперкальциемия исчезает, когда болезнь Аддисона успешно вылечивается.
Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность обычно вызывает повышенную потерю кальция почками с нормо- или гипокальциемией, и повышение уровня ПГ. Гиперкальциемия развивается в редких случаях, особенно в очень застарелых случаях почечной недостаточности, например, при врожденных заболеваниях почек. В большинстве этих случаев уровень общего кальция в сыворотке повышен, но уровень ионизированного кальция в норме или понижен и “гиперкальциемия” не имеет патофизиологической значимости. Повышение уровня общего кальция в таких случаях, возможно, обусловлено увеличенным связыванием кальция в сыворотке удерживающими анионами. Лишь в редких случаях заболевания почек сопровождаются повышением уровня ионизированного кальция. Предположительно паратиреоидная железа длительное время постоянно стимулировалась, что заданное значение кальция для саморегуляции повысилось или паращитовидные железы стали не чувствительными к обратной связи с кальцием и начали секретировать ПГ автономно. Механизм вторичного почечного гиперпаратиреоза будет рассматриваться более детально ниже.
Первичный гиперпаратиреоз
Этот синдром обычно обусловлен единичной аденомой паращитовидной железы (рис. 16.1 и 16.2). Она возникает у собак среднего и старого возраста; половая предрасположенность отсутствует. У кошек заболевание встречается гораздо реже, но все же возникает (Kallet et al., 1991). Интересное клиническое различие между видами в том, что аденома паращитовидной железы у собак не пальпируется, тогда как приблизительно половина их, зафиксированная у кошек, имела вид одностороннего пальпируемого новообразования на шее. Кеесхунды особенно предрасположены к аденомам паращитовидной железы, и на них приходилось 36 % случаев в исследовании 76 собак с первичным гиперпаратиреозом (Feldman, 1995). Несмотря на то что большинство случаев гиперкальциемии ассоциировано с быстрым началом тяжелого заболевания и тяжелыми признаками, включающими полиурию и полидипсию, недержание, мышечную слабость, признаки поражения желудочно-кишечного тракта, угнетение и даже кому, в большинстве случаев первичный гиперпаратиреоз имеет длительное течение слабых или минимальных признаков. Наиболее частой находкой являются полиурия/полидипсия с менее частыми признаками слабости, летаргии, дизурии и отсутствием аппетита. Кальций содержащие камни в мочевых путях были обнаружены у 22 из 72 собак с первичным гиперпаратиреозом, поэтому исследование мочевыводящих путей должно проводиться всегда, когда подозревается этот первичный диагноз. Хирургическое удаление аденомы паращитовидной железы может приводить к полному выздоровлению.
Рис. 16.1 Гистологический срез нормальной паращитовидной железы. Окраска гематоксилин - эозином. Воспроизведено из Veterinary Annual, с разрешения Blackwell Science.
Рис. 16.2 Гистологический срез аденомы паращитовидной железы. Окраска гематоксилин – эозином.
Токсикоз витамином D
Когда домашние растения, такие как Cestrum diurnum (цеструм дневной), были единственным возможным источником высоких концентраций витамина D доступным для домашних животных, дифференциальная диагностика, ограниченная домашними питомцами с извращенным аппетитом, была несложной. Недавнее введение массивных доз витамина D2 в крысиные отравы превратилось в значительную бытовую угрозу. В ранних исследованиях у собак и кошек указывали, что витамин D вызывает сильный токсикоз, с тяжелыми признаками поражения желудочно-кишечного тракта, гематемезис, коллапс и смерть в течение 60-70 часов (Gunther et al., 1988). При естественно возникающих случаях имеется различный спектр тяжести от внезапной смерти до длительных приступов гиперкальциемии и гиперфосфатемии с последующим нарушением функции почек. Витамин D2 очень медленно выводиться из организма, так как он жирорастворимый; следовательно, гиперкальциемия очень стойкая. Длительная интенсивная терапия необходимая, чтобы предотвратить осложнения со стороны почек, дорогая.
Диагностика токсикоза витамином D обычно зависит от длительности воздействия. Анализы на витамин D3 существует, и показывают повышение уровня витамина D при токсикозе, но требуется проведение дальнейших исследований, до того как такие анализы станут широко доступными для практикующих ветеринарных специалистов. Уровень фосфата в сыворотке полезный показатель для дифференцирования причин гиперкальциемии. При токсикозе витамином D, гипоадренокортицизме и хронической почечной недостаточности наблюдаются повышенные уровни фосфора в сыворотке, тогда как при первичном гиперпаратиреозе и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, уровень фосфата в сыворотке чаще всего нормальный или пониженный, если только они не сопровождаются вторичной почечной недостаточностью. К сожалению, фосфат один из наиболее изменчивых биохимических показателей, включенных в биохимический профиль. Его уровень, как правило, повышается, когда пробы липемические, гемолизированы или старятся (например, при перевозке в специализированную лабораторию). Тщательная оценка достоверности повышенных показателей фосфата важна, когда интерпретируется биохимический профиль. Кортикостероиды являются прямыми антагонистами гиперкальциемическому действию витамина D 3 и полезны для специфической терапии токсикоза витамином D.
Разнообразные причины гиперкальциемии
У молодых собак и кошек (< 1 года) наблюдаются более высокие уровни кальция в сыворотке, чем у взрослых. Это небольшое повышение уровня кальция и обычно сопровождается сходными возрастными повышениями уровня щелочной фосфатазы и фосфата. Повышение уровня альбумина в сыворотке вызывает повышение общего кальция в сыворотке, не затрагивая ионизированный кальций. Такие повышения не имеют патофизиологической значимости и должны исключаться до начала любого дальнейшего клинического обследования гиперкальциемии. Концентрация общего кальция может быть скорректирована относительно концентрации альбумина:
Скорректированный Ca (моль/л) = [(Ca (моль/л) х 4) – (альбумин (г/л) х 0,1) + 3,5] х 0,25
Так как сегодня становятся доступными коммерческие анализы на ионизированный кальций, эта довольно грубая математическая коррекция становиться ненужной. Ложная гиперкальциемия может возникнуть при липемии сыворотки или гемолизе, и часто желательно проверять гиперкальциемию на стойкость во второй пробе сыворотки до начала систематического диагностического обследования. Другими не частыми причинами гиперкальциемии являются фаза полиурии острой почечной недостаточности, маленький процент случаев пищевого гиперпаратиреоза, диссеминированный грибковый остиеомиелит и тяжелая гипотермия. Ацидоз понижает связывающее сходство кальция с альбумином и вызывает небольшое повышение уровня ионизированного кальция. Алкалоз оказывает противоположный эффект и вызывает небольшое понижение уровня ионизированного кальция. Эти изменения также могут отражаться в слабых изменениях уровня общего сывороточного кальция.
Обследование гиперкальциемии
Гиперкальциемия обычно обнаруживается тогда, когда анамнез и клинические признаки заставляют ветеринарного специалиста обратиться к сбору базы данных клинического и биохимического анализа крови и анализа мочи. Несколько дифференциальных диагнозов, например, гипоадренокортицизм и токсикоз витамином D, часто могут быть исключены просто путем тщательной оценки существующей информации (рис. 16.3). Проблемы возникают, когда гиперкальциемия осложняется почечной недостаточностью, и когда подозревается скрытая злокачественная опухоль или первичный гиперпаратиреоз. Исследование злокачественных опухолей обычно включает визуализацию (рентгенографию и ультрасонографию) и взятие материала органов и костного мозга для цитологии. Рекомендовано даже хирургическое обследование шеи на наличие аденомы паращитовидной железы. Анализ на ПГ для кошек и собак, ставший недавно доступным, и повышающаяся доступность измерения уровня ионизированного кальция, обеспечивают менее инвазивные диагностические подходы, помогающие в этих сложных случаях.
Рис. 16.3 Алгоритм диагностического обследования гиперкальциемии.
Анамнез и клинические признаки, заставившие ветеринарного специалиста собрать базу данных биохимического и гематологического анализов и анализа мочи.
↓
Оценка общего кальция → Признаки гипоадренокортицизма
↓ Соотношение Na/K< 23
Дополнительные показатели
(см. главу 11)
Гиперальбуминемия?
Д
а
Нет
↓
↓
Подсчитать скорректированный Проверить на свежей → Не
кальций или измерить ионизированный пробе стойкая
к
альций
↓
↓ ↓
Незначимая Значимая Стойкая
г
иперкальциемия
гиперкальциемия
Уровень фосфата Уровень фосфата
нормальный
или низкий повышен
П
ровести
повторный
Азотемия? Воздействие
ф изикальный осмотр витамина D?
Почечная остеодистрофия? нет да
О
пухоли
не обнаружены?
Нет да
Положительное
Р
ентгенография
грудной
исследование на
и брюшной полости витамин D3
О
пухоли
не обнаружено? Повышены измерение
нормальные Токсикоз
уровня витамином
ионизированного D
кальция
И змерьте ПГ высокий-нормальный/повышенный врожденное
Азотемия
нет азотемии Или
хрон.
Первичный
гиперпаратиреоз
заболевание
Н изкий-нормальный/низкий почек
Ультрасонография
аденомы не
Паращитовидных обнаружено
Продолжать исследовать желез Первичное заболевание
На наличие злокачественных почек, первичный
Новообразований: гиперпаратиреоз,
Визуализация, аспирация гиперкальциемия,
Костного мозга, мониторинг, обусловленная
Анализы ПГ-СБ злокачественными
новообразованиями с
вторичным
повреждением
почек, все еще
остается
возможной
Анализы на паратгормон (ПГ)
ПГ находится в кровообращении как смесь очень маленьких количеств (пмоль/л) интактного гормона с очень коротким периодом полураспада (<4 минут), который является биологически активным и большого количества С-концевых фрагментов молекулы (тг/л), которые не являются биологически активными, и имеют в 10-20 раз больший период полураспада. Концентрация С-концевых фрагментов меняется очень медленно в ответ на изменения в уровне ионизированного кальция, тогда как изменения в уровне интактного гормона почти мгновенные. Кроме того, С-концевые фрагменты выделяются почками и аккумулируются при почечной недостаточности. В первых радиоиммуноанализах на ПГ использовались антитела к С-концевому фрагменту или средней молекуле. В них имелась перекрестная реакция с неактивными фрагментами, и поэтому они не позволяли более точно оценить функциональную активность паращитовидной железы. Разработка метода двойных антител, при которых связываются оба конца молекулы, то есть интактный ПГ захватывается в сэндвич из двух антител, позволила точно выделять активную часть ПГ без влияния С-концевого фрагмента. Первым из этих гуманитарных анализов на ПГ утвержденный для собак был иммунорадиометрический анализ (Torrance и Nachreiner, 1989a). Этот анализ был впоследствии также утвержден для кошек (Barber et al., 1993). Анализ лучше интерпретируется в сочетании с измерением либо ионизированного, либо общего кальция (рис. 16.4) и клинически полезен для различения гиперкальциемии вследствие неявного злокачественного новообразования от первичного гиперпаратиреоза (Torrance и Nachreirer, 1989b). Гиперкальциемия в результате злокачественного новообразования характеризуется повышенной концентрацией кальция с соответственно угнетенным уровнем ПГ (обычно не выявляемым). Первичный гиперпаратиреоз ассоциируется с повышенным уровнем кальция и несоответственно повышенным уровнем ПГ (часто заметно повышенным), указывая на автономную секрецию ПГ и нечувствительность к обратной связи с кальцием. Анализ труднее интерпретировать, если присутствует умеренная или значительная азотемия, так как уменьшенный почечный клиренс будет приводить к повышению концентрации ПГ несмотря на первоначальную причину гиперкальциемии. Однако если концентрация ПГ нормальная или низкая при наличии гиперкальциемии и почечной недостаточности, это все еще будет согласоваться с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными новообразованиями. Повышенные концентрации ПГ в этой ситуации не получило толкования. Анализ на ПГ также полезен для подтверждения первичного гипопаратиреоза, который характеризуется низким уровнем кальция в сыворотке и несоответственно низким уровнем ПГ. Паратгормон достаточно лабильный пептид и работать с пробами необходимо осторожно, чтобы исключить протеолиз и потерю гормонов во время перевозки и хранения. Можно использовать как гепариновые пробы, так и сыворотку. Сыворотка или плазма должны быть сепарированы при комнатной температуре в течение 1-2 часов после получения, а затем охлаждены в холодильнике до анализа, или заморожены до – 10 -20 0C до перевозки в отдельном контейнере или в ледяной бане (см. главу 33).
Рис. 16.4 Графическое сравнение уровня интактного паратгормона (ПГ) с концентрацией общего кальция в сыворотке у собак с первичным гиперпаратиреозом (ГиперПГ), гипопаратиреозом (ГипоПГ), лимфомой (Лимфо), сопровождаемой гиперкальциемией, и в 85 нормальный пробах. Горизонтальные и вертикальные линии показывают нормальные уровни интакного ПГ и концентрацию общего кальция в сыворотке, соответственно. (Перепечатано с разрешения Torrance Nachreiner, 1989b)
PTH (pg/ml) – ПГ пг/мл
Calcium mg/dl – кальций мг/дл
Normal - нормальный
Ионизированный кальций
Ценность этого измерения для определения физиологически значимых изменений уровня кальция в сыворотке уже обсуждалось. Измерение ионизированного кальция лучше, по сравнению с измерением уровня общего кальция в сыворотке для выявления истинных нарушений в обмене кальция. Они не были широко доступны, так как не доставало исследований, изучавших оптимальную работу с пробами крови, чтобы предотвратить ложные изменения в концентрации ионов. С распространением применения ион-чувствительных электродов и некоторыми недавними находками в работе с пробами, измерение ионизированного кальция коммерческими и собственными лабораториями станет обычным (Feldman, 1995). Если хранить в анаэробных условиях, пробы на ионизированный кальций могут храниться при комнатной температуре 72 часа без значительного изменения концентрации ионизированного кальция (Schenck et al., 1995). Кровь должна собираться в вакуумные пробирки, сепарирована центрифугированием, а сыворотка извлекаться в пластиковый шприц, который немедленно закрывается. Все воздушные шарики в сыворотке должны быть удалены путем аккуратного выталкивания, до того как шприц запечатают. Пробирки для отделения сыворотки не должны использоваться, так как силиконовый гель содержит кальций.
ПГ-СБ
Значимость ПГ-СБ при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, уже обсуждалась. Ожидается появление надежных анализов для определения ПГ-СБ (из опухолей кошек и собак), и они будут являться дополнительными диагностическими инструментами для определения наличия скрытых злокачественных новообразований. Однако известно, что уровень ПГ-СБ будет увеличиваться при почечной недостаточности даже при отсутствии нижележащего злокачественного новообразования (Burtis et al., 1990).
Визуализация
Рентгенография грудной, брюшной полости и скелета используется на ранних этапах исследования, чтобы определить, например, переднюю медиастинальную лимфому. Ультрасонография также используется для оценки внутренней структуры органов и для помощи при взятии биопсии и аспиратов. В недавних исследованиях показано, что 80-95 % аденом паращитовидных желез могут быть определены опытным ультрасонографистом с использованием трансдуктора в 10 MHz (Feldman et al., 1997).
Лечение гиперкальциемии
Контролирование гиперкальциемии
Неотложное лечение гиперкальциемии обсуждается в главе 19. Решение о поведении симптоматического лечения гиперкальциемии зависит от клинического состояния и стабильности пациента. Произведение кальция фосфора > 5-6 указывает на значительный риск развития нефрокальциноза и необходимость быстрого вмешательства, чтобы снизить гиперкальциемию. Функция почек должна тщательно исследоваться у любого пациента со стойкой гиперкальциемией. Важно помнить, что использование кортикостероидов для борьбы с гиперкальциемией, до того как установлен нижележащий диагноз, вероятно, повлияет на результаты диагностических исследований. Все случаи гиперкальциемии будут частично отвечать на почечный кальциуретический эффект кортикостероидов. Лимфолитический эффект этих препаратов будет способствовать временному исчезновению всех признаков лимфомы. Когда неоплазма рецидивирует, она будет более устойчивой к другим формам химиотерапии. Кальцитонин лосося может быть очень полезным для быстрой коррекции тяжелой гиперкальциемии, но его действие не продолжительное. Препараты, не описанные в главе 19 – это бифосфонаты. Эти ингибиторы остеокластов широко используются в гуманитарной медицине для лечения остеопороза и для контроля трудноизлечимой гиперкальциемии. Первое поколение бифосфонатов, например, этидронат, имеет ограниченную эффективность. Более современное поколение этих препаратов, например, памидронат и клодронад, имеют большую эффективность у человека. Единственная инфузия памидроната (доза для человека 1 мг/кг внутривенно в течение 3 -24 часов) может контролировать гиперкальциемию неделю или больше, таким образом, давая клиницистам время для выяснения нижележащей причины гиперкальциемии, в то же время сводя к минимуму риск развития нефрокальциноза. Клодронад (доза для человека 25 мг/кг внутривенно в 500 мл физиологического раствора в течение 4 часов) лучше всасывается в желудочно-кишечном тракте, чем предыдущий бифосфонат, и поэтому может использоваться как при острых (внутривенные вливания), так и более хронических (введение внутрь) случаях гиперкальциемии. Оба препарата ассоциированы со значительным риском развития гипокальциемии. Использование этих препаратов в ветеринарии очень ограничено, но автор знает исследование, в котором нормокальциемия была восстановлена у пяти из шести собак с гиперкальциемией в течение 72 часов внутривенной инфузии клодроната (G. Petrie, личное общение).
Специфическое лечение
Лечение лимфомы, миеломы и других злокачественных новообразований описано в других источниках. Аденокарцинома из апокриновых клеток анальных мешочков плохо отвечает на химиотерапию, но, даже в случае метастатического заболевания, хирургическое уменьшение или удаление опухолевой ткани до известной степени будет смягчать гиперкальциемию и продлевать жизнь. Когда опухоль неоперабельная, также рассматривается длительное использование нового поколения бифосфонатов или кортикостероидов. Первичный гиперпаратиреоз обычно ассоциируется с единичной аденомой паращитовидной железы на шее. Она хорошо определяема при операции либо на вентральной поверхности щитовидной железы или внутри слоя железы, видимая с дорсальной стороны (рис. 16.5 и 16.6). Удаление опухоли обычно достаточно простое. В тех случаях, когда затронута внутренняя паращитовидная железа, может потребоваться удаление всей части щитовидной/паращитовидной железы на стороне поражения. Имеется несколько описаний неожиданных находок (Feldman и Nelson, 1996). Изредка у собаки наблюдается гиперплазия всех четырех желез, не относящаяся к вторичным причинам гиперпаратиреоза. Известно, что аденомы паращитовидной железы рецидивируют, особенно у кеесхундов. Источником избытка ПГ может быть эктопическая паратиреоидная ткань, локализованная в средостении. Кроме того, гиперпаратиреоз резко исчез у двух собак после нарушения аденомы. У этих собак наблюдалась гипокальциемия вслед за длительным течением гиперкальциемии.
Гистопатология паратиреоидной опухоли должна быть интерпретирована внимательно, так как морфологические признаки клеток могут не соответствовать их поведению. В целом, единичное новообразование в паращитоводиной железе, сопровождаемое атрофией других паращитовидных желез, описывается как аденома, тогда как увеличение всех четырех паращитовидных желез описывается как гиперплазия, даже если клеточная морфология одинаковая в обоих случаях. Карциномы паращитовидной железы определяются по поведенческим и морфологическим характеристикам. Карциномы обладают более инвазивным ростом, вязкой структурой и могут пальпироваться у собак. В одной серии случаев два новообразования, которые при гистопатологии были описаны как карциномы, имели крупный внешний вид и полное поведение аденом (Feldman b Nelson, 1996). Карциномы паращитовидной железы редко встречаются у кошек и собак.
Гипокальциемия часто возникает вслед за удалением единичной аденомы паращитовидной железы вследствие атрофии оставшейся паращитовидной железы вызванной гиперкальциемией. Риск клинически значимой послеоперационной гипокальциемии повышается в зависимости от уровня повышения уровня кальция. Дооперационные показатели кальция < 3,5 ммоль/л маловероятно ассоциированы со значительной послеоперационной гипокальциемией. Такие пациенты должны быть госпитализированы с клеточным отдыхом (минимальной активностью), а уровень кальция в сыворотке должен тщательно отслеживаться, по крайней мере, 5 дней после операции. Дооперационные показатели кальция > 3,5 ммоль/л ассоциированы со значительным риском развития послеоперационной гиперкальциемии. Чем выше уровень кальция, тем выше риск. В таких случаях препараты витамина D с быстрым началом действия (в течение 24 часов), такие как кальциферол, должны быть под рукой для быстрого послеоперационного вмешательства. В качестве альтернативы препараты витамина D с более медленным действием, такие как дигидротахистерол (начало действия через 3-5 дней), могут вводиться с профилактической целью непосредственно после операции. Время начало гиперкальциемии вслед за операцией не предсказуемо, но в большинстве случаев она развивается в пределах первых 5-6 дней. Отмена дополнительного введения витамина D должна проводиться постепенно, в течение 3-4 месяцев, так как витамин D сам будет оказывать супрессивное влияние на функцию паращитовидных желез и замедлять выздоровление паращитовидных желез. Неотложное лечение гипокальциемии описывается позднее в главе 19.
Оба и кальцитонин и кортикостероиды используются как специфическая терапия токсикоза витамином D: кальцитонин из-за купирования острой гиперкальциемии в короткое время, а кортикостероиды для длительного контроля. Препараты бифосфоната также возможно полезны для длительного контроля токсикоза витамина D. Стратегическое использование этих препаратов может помочь снизить стоимость интенсивной жидкостной терапии и госпитализации.
Рис. 16.5 Хирургическое определение аденомы наружной паращитовидной железы собаки. Воспроизведено из Veterinary Annual с разрешения Blackwell Science.
Рис. 16.6 Тупое препарирование и удаление аденомы наружной паращитовидной железы у собаки. Воспроизведено из Veterinary Annual с разрешения Blackwell Science.
Прогноз при гиперкальциемии
Гиперкальциемия в целом ухудшает прогноз при химиотерапии злокачественной лимфомы и множественной миеломе. Аденокарциному из апокриновых клеток анальных мешочков можно лечить хирургически, но прогноз осторожный, так как эти опухоли быстро дают метастазы. Прогноз при болезни Аддисона хороший, когда она правильно лечиться. Первичный гиперпаратиреоз излечимое заболевание, но осложнения в виде послеоперационной гипокальциемии и повреждения почек могут быть значительными. Токсикоз витамином D имеет осторожный - плохой прогноз. Основным прогностическим признаком при всех случаях гиперкальциемии является наличие или отсутствие сопутствующего повреждения почек. Нефрокальциноз может быть остановлен путем соответствующей терапии, но нанесенные повреждения почкам могут приводить к неуклонному прогрессированию до хронической, конечной стадии почечной недостаточности.
Гипокальциемия
Естественно возникающая гипокальциемия (низкий уровень ионизированного кальция в сыворотке) является редкой находкой у собак и кошек и проявляется специфическим спектром признаков. Дифференциальная диагностика понижения уровня ионизированного кальция ограничена (таблица 16.2). Имеется множество причин небольшого снижения уровня общего кальция в сыворотке, которые редко имеют клиническое значение. Признаки понижения уровня ионизированного кальция в основном нейромускулярные и перемежающиеся, и отражают чрезмерную возбудимость как моторных, так и чувствительных нервов. У собак, как правило, наблюдается скованная походка, фасцикулярное дрожание мышц, тремор, судороги и тонические спазмы конечностей, которые часто усугубляются при физических нагрузках или возбуждении (латентная тетания). Наблюдается повышенная возбудимость и агрессия, и часто нежелание подчиняться командам. Последнее может быть обусловлено тем фактом, что они могут провоцировать болезненные судороги мышц. Эти патологии могут провоцировать большой эпилептический припадок, но припадки так же возникают спонтанно с небольшим предупреждением. Припадки могут имитировать большой эпилептический припадок или могут быть атипичными с сохраненным сознанием и способностью регулировать экскреторные функции. Припадки обычно исчезают спонтанно, но могут быть очень продолжительными. Признаки чувствительности включают интенсивный зуд, трение морды и членовредительство. Также могут присутствовать неспецифичные признаки, такие как рвота, диарея, апатия, отсутствие аппетита и угнетение.
У кошек наблюдаются преимущественно перемежающиеся моторные признаки, сходные с уже описанными, в дополнение к неспецифичным признакам нездоровья у кошек, таким как выпадение третьего века и слюнотечение. Длительно текущие случаи гипокальциемии, например, первичный гипопаратиреоз, вызывают образование лентикулярной катаракты. Это маленькие, от точечных до линейных, белые помутнения в передней и задней кортикальной, подкапсулярной области хрусталика.
Таблица 16.2 Дифференциальная диагностика при пониженном уровне ионизированного кальция у собак и кошек.
Первичный гипопаратиреоз:
Иммунное разрушение железы
Идиопатическая атрофия
Повреждение вызванное местно инвазивным болезненным процессом
Ятрогенный (послеоперационный) гипопаратиреоз
Послеродовая тетания (эклампсия)
Хроническая почечная недостаточность
Отравление этиленгликолем
Острая почечная недостаточность
Фосфат содержащие клизмы
Цитрат содержащее переливание крови
Острый панкреатит
Медуллярная карцинома щитовидной железы
Первичный гипопаратиреоз
Это редко встречаемый синдром, который отмечен как у собак, так и у кошек. Он возникает в широком возрастном диапазоне, начиная чуть раньше года до старого возраста, но большинство случаев возникают у молодых животных. Предрасположены карликовый пудель, цвергшнауцер, терьеры, лабрадор ретривер и немецкая овчарка. Патогенез это лимфоплазмацитарная деструкция паращитовидных желез, которая проходит через фазу узловой гиперплазии до того как железа замещается лимфоцитами и фиброзной тканью. Пораженные железы трудно определить, но при биопсии содержаться признаки либо лимфоцитарной инфильтрации, либо замещение железы фиброзной тканью. Последнее описывается как идиопатическая атрофия, но, возможно, является конечной стадией лимфоидной деструкции. Признаки гипокальциемии могут возникать остро, требуя быстрого ветеринарного внимания, или могут присутствовать в менее острой форме многие месяцы, до того как они проявятся. Первым диагнозом специалиста часто является идиопатическая эпилепсия, и большая часть случаев будет лечиться противосудорожными средствами, прежде чем установят точный диагноз. Гипокальциемия должна всегда рассматриваться при дифференциальной диагностике эпилепсии, и легко исключается путем сбора соответствующей базы данных, включая биохимический профиль крови. Первичный гипопаратиреоз характеризуется очень низкими концентрациями кальция (< 1,6 ммоль/л) и нормальными или повышенными концентрациями фосфата. Надежные анализы ПГ будут показывать не соответствующе низкие/нормальные уровни ПГ и этого остаточно, чтобы подтвердить диагноз. Предположительный диагноз на гипопаратиреоз в целом может быть поставлен у любого не лактирующего пациента без азотемии, представленного с соответствующими признаками, тяжелой гипокальциемией и гиперфосфатемией. Роль дефицита магния сомнительная у собак (Feldman, 1995). У человека гипомагнеимия вызывает функциональный гипопаратиреоз за счет угнетения секреции ПГ и стимуляции устойчивости к ПГ. Это вызывает синдром, который имитирует признаки и биохимические находки первичного гипопаратиреоза. Похожий синдром еще не отмечен у собак и кошек, и в большинстве случаев гипопаратиреоза у собак, при которых уровень магния был измерен, его концентрация в сыворотке была нормальной. Другой синдром у человека, который имитирует первичный гипопаратиреоз – это псевдогипопаратиреоз. Это редкий семейный синдром, вызванный устойчивостью периферических тканей к ПГ. Этот синдром на сегодняшний день не был точно установлен у собак или кошек.
Ятрогенный (послеоперационный) гипопаратиреоз
Паращитовидные железы могут быть по неосторожности удалены, повреждены или может быть нарушено их кровоснабжение во время операции на шее. Возникший в результате гипопаратиреоз имеет различную степень тяжести, в зависимости от природы повреждения. У пациентов с тяжелым послеоперационным гипопаратиреозом будут развиваться признаки гипокальциемии, если их не лечить. Другие могут страдать от временного субклинического гипопаратиреоза. Стойкий гипопаратиреоз вслед за операцией на шее встречается редко. Послеоперационный гипопаратиреоз является наиболее часто встречаемой патологией обмена кальция у кошек, так как операционное лечение гипертиреоза используется широко. Модифицированные техники тиреоидэктомии, описанные в главе 15, снизили частоту возникновения послеоперационного гипопаратиреоза, но все еще существует значительный риск развития заболевания (он наблюдается у 20-30 % всех кошек, которым проводят двустороннюю тиреоидэктомию).
Послеродовая тетания (эклампсия)
Это острое начало жизнеопасной гипокальциемии у лактирующих сук или самок кошек. Наиболее часто она встречается у маленьких собак. Гипокальциемия всегда тяжелая и ассоциирована с типичными признаками. В большинстве случаев она возникает в течение первых 3 недель выкармливания потомства, хотя отмечены случаи развития заболевания до родов или с более поздним началом. Патогенез изучен не достаточно. При нормальных условиях механизм гомеостаза кальция компенсирует интенсивную утечку кальция в скелеты плодов и материнское молоко, путем обеспечения интенсивного всасывания кальция из желудочно-кишечного тракта и контролирования минута к минуте колебания утечки кальция из сыворотки, через механизм сохранения почками и резорбции из кости. Запас кальция в материнских костях громадный, и абсолютный дефицит кальция является маловероятным. Предположительно скорость утилизации кальция превышает возможность гомеостатических механизмов поддерживать концентрацию ионизированного кальция в сыворотке. Атрофия паращитовидных желез и временный гипопаратиреоз вследствие несоответствующего дородового дополнительного введения кальция могут играть важную роль. Респираторный алкалоз вследствие тяжелого дыхания во время родов будет понижать уровень ионизированного кальция в сыворотке и может провоцировать развитие эклампсии. Диагноз эклампсия обычно ставиться только на основании анамнеза и клинических признаков, и лечение кальцием начинают немедленно. Измерение уровня кальция в сыворотке редко является необходимым.
Почечная недостаточность
В большинстве случаев хронической почечной недостаточности у собак и кошек будут наблюдаться повышенные уровни фосфата и ПГ в сыворотке при нормальном уровне ионизированного кальция в сыворотке. В некоторых случаях имеется небольшое понижение уровня ионизированного кальция, но оно редко бывает достаточно тяжелым, чтобы иметь клиническое значение, и не вызывает признаков гипокальциемии. Тяжесть состояния при понижении уровня ионизированного кальция может уменьшаться при наличии ацидоза, который будет повышать содержание ионизированной фракции относительно кальция, связанного с альбумином.
Острая постренальная почечная недостаточность, которая возникает у самцов кошек с уретральной обструкцией, вызывает очень быстрое повышение фосфора в сыворотке, который будет связывать кальций, что может вызывать развитие острой гипокальциемии. В таких случаях признаки гипокальциемии могут развиться одновременно с наличием жизнеопасной гиперкалиемии и кислотных нарушений. Острая почечная недостаточность, вызванная отравлением этиленгликолем, может осложняться гипокальциемией, развивавшейся в результате кальциевого хелатообразования метаболитами токсина.
Острый панкреатит
Установлена связь между острым панкреатитом и гипокальциемией, но гипокальциемия, как правило, слабая и имеет малое клиническое значение. Появление признаков гипокальциемии маловероятно. Считается, что механизм гипокальциемии объясняется омылением перипанкреатического жира вслед за утечкой липазы.
Разнообразные причины гипокальциемии
Признаки гипокальциемии вызывались введением фосфатсодержащих клизм обезвоженным кошкам с атонией ободочной кишки. Понижение уровня ионизированного кальция обусловлено связыванием кальция фосфатом, чья концентрация в сыворотке быстро повышается. Похожий эффект наблюдается, когда донорскую кровь, содержащую излишнее количество цитратного антикоагулянта, вводят маленьким собакам или кошкам. Как правило, это возникает тогда, когда объема донорской крови недостаточно для заполнения контейнера для крови, содержащего фиксированное количество цитрата. Цитрат образует хелатное соединение с кальцием, вызывая быстрое снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке у реципиента. Гормонально-активные карциномы C-клеток мозгового слоя щитовидной железы, которые секретируют кальцитонин, очень редко вызывают гипокальциемию у собак и кошек. Алкалоз повышает связывание кальция с альбумином и уменьшает уровень ионизированного кальция в сыворотке. В крайних случаях, например, когда алкалоз вызван введением большого количества бикарбонатов, понижение уровня ионизированного кальция может быть достаточно тяжелым и вызывать признаки гипокальциемии.
Понижение уровня ионизированного кальция является редкой клинической находкой, однако, в биохимических профилях часто наблюдается слабое уменьшение концентрации общего кальция в сыворотке. Синдромы, которые взывают гипоальбуминемию, такие как мальабсорбция, энтеропатия с потерей белка, нефропатия с потерей белка и нарушение печени, будут понижать уровень общего кальция в сыворотке, оставляя неизмененным уровень ионизированного кальция. “Скорректированная” концентрация кальция должна высчитываться до того как гипокальциемию будут исследовать дальше. Артефакты старения пробы могут вызывать ложную гипокальциемию, поэтому низкие уровни кальция должны всегда перепроверяться на свежей пробе. Контаминация проб сыворотки ЭДТА (этилендиаминтетраацетатом) или цитратом вызывает образование хелатных комплексов с кальцием и ложную гипокальциемию.
Исследование гипокальциемии
Гипокальциемия определяется, когда клинические признаки и анамнез ведут к дальнейшим исследованиям с определением биохимического профиля. Причина гипокальциемии обычно может быть установлена путем тщательного рассмотрения соответствующей минимальной базы данных биохимического, гематологического анализов и анализа мочи (рис. 16.7). Все обязательные параметры помогают постановке диагноза, но особенно важны такие показатели, как альбумин, мочевина, креатинин, фосфат, амилаза, липаза, удельный вес мочи и полный анализ крови. Значительная гипокальциемия вызывает брадикардию и специфические ЭКГ находки, которые могут быть полезны как для диагностики, так и для отслеживания ответа на лечение. Удлинение интервала S-T коррелирует с тяжестью гипокальциемии. К дополнительным находкам относят глубокие широкие зубцы T, удлинение интервала Q-T и высокие зубцы R. Анализ на интактный ПГ полезен для подтверждения наличия первичного гипопаратиреоза.
Рис. 16.7 Диагностическое исследование гипокальциемии. Значимость гипомагнеимии и псевдогипопаратиреоза у собак и кошек не неясна.
Признаки Анамнез и клинические
гипокальциемии признаки ведут к сбору
у лактирующей самки? базы данных биохимического
гематологического
анализов
Э
клампсия,
и
анализа мочи
лечить немедленно
Понижение уровня Нормальный
общего кальция уровень
Да гипоальбуминемия общего
кальция
Подсчитать
уровень
скорректированного нет Исследовать другие
кальция или
причины
измерить
уровень
перемещающихся
ионизированного
кальция
моторных и
чувствительных
Н езначительная Кальций Кальций признаков
гипокальциемия <1,6 ммоль/л > 1,6ммоль/л поражения ПНС и
ЦНС,
например,
Провести гипогликемию и
повторный печеночную
анализ на свежей энцефалопатию
пробе
И
сключить
после- Стойкая?
Признаки
о
перационный
поражения
гипопаратиреоз, желудочно-
переливание кишечного
цитратной крови и Азотемия и тракта,
фосфатные клизмы изостенурический повышение
удельный вес мочи уровня амилазы и
липазы?
Азотемия Азотемия Арегенеративная Панкреатит
высокий отсутствует анемия
уровень высокий Хроническая
фосфата уровень почечная
фосфатов
недостаточность
Острая почечная
недостаточность
Острая почечная недостаточность Измерение уровня ПГ
о травление этиленгликолем
Низкий Высокий
определить Псевдопаратиреоз
уровень
магния
Г
ипомагнеимия
низкий нормальный Первичный
гипопаратиреоз
Лечение гипокальциемии
Лечение описано в главе 19. Лечебные препараты ПГ недоступны, и поэтому лечение первичного гипопаратиреоза проводиться пожизненным назначением препаратов витамина D. Хотя прогноз лечения первичного гипопаратиреоза в целом считается хорошим, необходимость в пожизненной медикаментозной терапии и тяжесть признаков, ассоциированных с отсутствием назначения препаратов, могут приводить в уныние владельцев в долгосрочном плане. Необходим тщательный мониторинг лечения, так как введение витамина D быстро ведет к развитию гиперкальциемии и гиперфосфатемии с сопутствующим необратим повреждением почек.
Нормокальциемия с избыточной резорбцией кости
Почечный вторичный гиперпаратиреоз
Синдром вносит вклад в сложный патогенез хронической почечной недостаточности, и является предметом значительных научно-исследовательских работ у кошек и собак. Вопросы патогенеза почечного вторичного гиперпаратиреоза (ПВГПТ), его вклад в неуклонное прогрессирование хронической почечной недостаточности, и роль ПГ как уремического токсина все еще обсуждаются. Наиболее явное проявление ПВГПТ – это почечная остеодистрофия. Стойкие высокие концентрации ПГ и прогрессирующее уменьшение способности клеток почечных канальцев продуцировать кальцитриол приводят к избыточной резорбции кальция из костей и уменьшению поглощения кальция из желудочно-кишечного тракта. Это вызывает прогрессирующую деминерализацию кости, что особенно заметно в костях головы. Нижняя и верхняя челюсти становятся мягкими и разбухшими с потерей зубов (рис. 16.8 и 16.9). Также могут отмечаться генерализованная скелетная боль и искривление длинных костей, иногда с патологическими переломами. У человека на длительном диализе этот синдром представляет собой особенную угрозу, но собаки и кошки с приобретенной почечной недостаточностью редко живут достаточно долго, чтобы у них развились значительные признаки поражения скелета. Почечная остеодистрофия возникает преимущественно у молодых, растущих кошек и собак с длительнотекущим врожденным или ювинильным заболеванием почек.
Доказательства из гуманитарной области предполагают, что ПВГПТ ответственен за прогрессирование почечной недостаточности из-за токсического влияния ПГ на клетки почек (Massry, 1989). Эти эффекты проявляются межклеточной аккумуляцией кальция, за которой следует разрушение и гибель клеток. Паратиреоидный гормон рассматривается, как сильный уремический токсин, ответственный за развитие неврологических признаков, непереносимость глюкозы, анемию, дисфункцию лейкоцитов и ацидоз. Сочетаясь с проблемами остеодистрофии и кальцификации мягких тканей, эти побочные эффекты ПГ являются вескими аргументами для терапевтического контроля ПВГПТ.
Данные, касающиеся собак и кошек менее убедительные. Нефроэктомические модели хронической почечной недостаточности у собак показали, что почечная недостаточность остается стабильной до тех пор, пока не проводится крайнее уменьшение почечной массы, такой как нефрэктомия 15/16 (Bovee, 1992; Finco et al., 1992). Только после этого развивается прогрессирующая почечная недостаточность. Полное удаление ПГ путем паратиреоидэктомии до провоцирования почечной недостаточности путем нефроэктомии, приводил к не доказуемому благотворному эффекту либо на уремический синдром, либо на прогрессирование почечной недостаточности у собак (Finco et al., 1994). Хотя рациональность тщательного контроля ПВГПТ при хронической почечной недостаточности у собак и кошек вызывает споры, имеются надежные доказательства, чтобы предположить, что контроль гиперфосфатемии оказывает положительное влияние (Finco et al., 1992). Механизм этого эффекта до конца не понятен, но, по-видимому, он опосредуется не просто путем вторичного уменьшения ПВГПТ.
Две основные системы обратной связи взаимодействуют при патогенезе ПВГПТ. Первая инициируется нарушением экскреции фосфора почками, что приводит к гиперфосфатемии. Это вызывает уменьшение уровня ионизированного кальция в сыворотке, что стимулирует секрецию ПГ. Кальций фосфат откладывается в мягких тканях и больше кальция резорбируется из костей. Паращитовидные железы подвергаются гиперплазии, а постоянная стимуляция секреции ПГ вызывает развитие ПВГПТ. В то же время уменьшенная популяция жизнеспособных клеток почечных канальцев синтезирует меньше кальцитриола. Уменьшение кальцитриола оказывает прямой обратный эффект на паращитовидную железу, вызывая повышение секреции ПГ. Повышенные уровни ПГ способствуют активности 1α-гидролазы в клетках почечных канальцев и способствует увеличенному синтезу кальцитриола. Этот механизм обратной связи, когда имеется потеря почечной массы, достаточен для предотвращения повышения концентрации кальцитриола в ответ на ПГ. Уменьшенные уровни кальцитриола затем ведут к уменьшенной абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта, и цикл резорбции кости остается неизменным. Различные авторы делали разные заявления, касающиеся относительной важности гиперфосфатемии и дефицита витамина D в патогенезе ПВГПТ у собак и кошек (Feldman, 1995; Barber и Elliot, 1998). Сторонники лечения витамином D заявляют, что уменьшение уровня кальцитриола предшествует повышению уровня фосфата, и последнее развивается только на поздних стадиях ПВГПТ. Гиперфосфатемия сама по себе угнетает продукцию кальцитриола за счет ее супрессивного действия на 1α-гидролазу. Недавние данные, полученные у кошек с естественно возникшей хронической недостаточностью, позволяют предположить, что значительное понижение уровня витамина D возникает только на конечной стадии почечной недостаточности и ему предшествует повышение уровня фосфора (Barber и Elliot, 1998). В этом исследовании только концентрация фосфора значительно коррелировала с таковой ПГ. Контроль только гиперфосфатемии обеспечивал адекватный контроль ПВГПТ, и лечение кальцитриолом считалось не нужным.
Рис. 16.8 Почечная остеодистрофия у собаки с длительнотекущей хронической почечной недостаточностью: ”резиновая челюсть”. Воспроизведено из Veterinary Annual, с разрешения Blackwell Science.
Рис. 16.9 Почечная остеодистрофия у собаки с длительнотекущей хронической почечной недостаточностью: на рентгеновском снимке наблюдается заметная деминерализация кости челюсти.
Лечение ПВГПТ
Сегодня строгие показания для лечения ПВГПТ у собак и кошек существуют только в редких случаях почечной остеодистрофии. Однако ограничение фосфора, по-видимому, оказывает благоприятное воздействие во всех случаях хронической почечной недостаточности. Случайно, ограничение фосфора, по-видимому, также является эффективным методом контроля ПВГПТ. Степень ПВГПТ должна фиксироваться анализами ПГ. Затем используется ступенчатый подход вмешательства и мониторинга, чтобы восстановить нормальную концентрацию ПГ.
Ограничение фосфатов
Потребление фосфатов уменьшается путем сочетания диет с ограниченным содержанием фосфатов с слоями связывающие фосфор. Источники фосфора в рационе это протеины, аминокислоты, костная мука и добавки. Биодоспупность фосфора зависит от источника протеина. Различные уровни ограничения протеинов доступны в коммерческих ветеринарных диетах, в которых процент сухого слоя фосфата колеблется от 0,5 до 0,13 %. Выбор диеты зависит от индивидуального пациента и тяжести гиперфосфатемии и уремии. У большинства пациентов этот уровень ограничения фосфата не приведет к нормофосфатемии, и тогда также потребуется введение связывающих фосфор веществ. Доступны связывающие фосфор слоя, содержащие алюминий и кальций, и они должны вводиться с кормом. Алюминиевые соли (карбонат, гидроокись и ацетат) предпочтительны, так как кальций-содержащие связывающие слоя могут вызывать гиперкальциемию, особенно если назначаются в сочетании с кальцитриолом. Беспокойство по поводу токсичности алюминия у человека, не была обнаружена значимой у трех собак (Finco et zal., 1985). Доза должна подбираться индивидуально для каждого пациента путем мониторинга, и подходящей стартовой дозой является 100 мг/кг/день. Наиболее частым фактором, лимитирующим дозу связывающих веществ, является их плохие вкусовые качества.
Цель терапии - поддержать нормофосфатемию. Необходимо осуществлять регулярный мониторинг, и пробы для измерения уровня фосфата в сыворотке должны браться в одно и то же время дня, после 12-часого голодания, чтобы свести к минимуму суточные колебания и колебания, связанные с кормлением. Одновременно должна измеряться концентрация интактного ПГ в плазме, чтобы убедиться, успешно ли контролировало ограничение фосфора ПВГПТ. В некоторых случаях для достижения нормофосфатемии может потребоваться несколько недель.
Лечение витамином D
Кальцитриол можно использовать, если уровень фосфата нормализован, а уровень ПГ все еще остается повышенным. Рекомендованные дозы от 1,5 до 6,5 нг/кг/день. Гиперкальциемия является основным ограничивающим фактором для использования витамина D при почечной недостаточности. Использование низких доз снижает вероятность гиперкальциемии, а выбор кальцитриола гарантирует, что, если возникнет гиперкальциемия, ее можно будет быстро устранить (в течение 4 дней) путем отмены препарата. Это большое преимущество по сравнению с аналогами витамина D (эргокальциферолом), которые вызывают стойкую гиперкальциемию в течение нескольких недель. Низкие дозы кальцитриола вызывают проблемы с их выписыванием, так как дозировка кальцитриола в капсулах, выпускаемых для человека, слишком большая (250-500 нг). Эту проблему можно решить, заказывая требуемый препарат у фармацевта. В качестве альтернативы, маленькие объемы препарата могут быть аспирированны из капсул для человека и смешаны с оливковым маслом или инъецированы с желатиновые капсулы. Кальцитриол быстро всасывается через кожу, поэтому обращаться с препаратом нужно осторожно. Возможной альтернативой кальцитриолу является α-кальцитриол, который должен пройти метаболическое превращение в печени до кальцитриола, чтобы оказывать терапевтический эффект. Этот препарат доступен в Объединенном Королевстве в суспензии с содержанием в 1 мл 200 нг действующего слоя. После начала лечения кальцитрилом повторное измерение уровня фосфата должно быть проведено через 1 неделю, а затем через месяц. Повторное исследование концентрации ПГ через 1, 3 и 6 месяцев является оптимальным.
Впервые диагностированный синдром вторичного гиперпаратиреоза у кошек
В недавних исследованиях установлены два ранее неописанных состояния гиперпаратиреоза у кошек.
В группе из 30 больных гипертиреозом кошек обнаружено, что они имели значительно ниже концентрации ионизированного кальция в крови и креатинина в плазме и значительно выше концентрации фосфата и паратиреоидного гормона в плазме, чем контрольные животные того же возраста. Гиперпаратиреоз возник у 77 % больных гипертиреозом кошек. Этиология и значимость этой находки до сих пор не установлена, но сопутствующий гиперпаратиреоз мог иметь важное следствие как на прочность костей, так и функцию почек у больных гипертиреозом кошек (Barber и Elliot, 1996).
Недавно была описана группа из пяти кошек, у которых наблюдалась остеопения (Barber et al., 1997). У трех из этих кошек наблюдалась “резиновая челюсть”. При обследовании ни у одной из этих кошек не было признаков гиперкальциемии, заболевания почек, дефицита витамина D или рациона предполагающего пищевой вторичный гиперпаратиреоз. Все они имели сильно повышенный уровень ПГ, а трое имели гиперплазию паращитовидной железы, выявленную при гистопатологическом обследовании. Две кошки были родственными. Синдром был назван атипичный гиперпаратиреоз, но требуется проведение дальнейших исследований, чтобы раскрыть его патогенез.
Пищевой вторичный гиперпаратиреоз (ПВГ)
Это заболевание характеризуется избыточной резорбцией кости и остеопенией, которая вызывается постоянным скармливанием рационов с избыточным содержанием фосфатов или неадекватным содержанием кальция. Обычно это рационы, состоящее только из мяса или требухи с соотношением кальций/фосфат 1:16 -1:35, намного большим, чем рекомендованное соотношение 1,2:1 для собак и 1:1 для кошек. Нарушение кальциево-фосфатного соотношения вызывает понижение уровня ионизированного кальция, что стимулирует секрецию ПГ. Компенсаторные механизмы, вызываемые гиперпаратиреозом, не могут сохранить кальциевый гомеостаз из-за постоянного введения несбалансированного рациона, и в результате возникает деминерализация скелета. К клиническим признакам относят боль в костях, патологические переломы, отказ двигаться, хромота, опухание реберно-хрящевых соединений и метафизов и деформацию конечностей. Коллапс аксиального скелета может приводить к появлению неврологических признаков. Заболевание обычно поражает молодых, растущих животных, но также иногда может наблюдаться у взрослых. У последних могут наблюдаться менее бросающиеся в глаза признаки, включая генерализованную остеопению, боль в костях и потерю зубов.
Обследование
База данных обычно неспецифична. Уровень общего кальция в крови будет нормальным или слегка пониженным. Уровень фосфатов и щелочной фосфатазы в сыворотке, вероятно, повышены, но это часто встречаемые находки у нормально растущих собак и кошек и поэтому должны интерпретироваться осторожно. Рентгенографические находки включают уменьшенную плотность кости, истонченный кортикальный слой, патологические переломы и потерю альвеолярной кости. Метафизы длинных костей могут быть грибообразной формы, а в смежной области к зоне роста может присутствовать область относительной рентгеноплотности, представляя область первичной минерализации. Эти изменения лучше оценивать на дистальной части лучевой или локтевой кости. Диагноз ставят на основании анамнеза, клинических признаков и рентгеновских изменений.
Лечение
Необходим абсолютный отдых в клетке в течение нескольких недель. Рацион должен быть изменен на сбалансированный рацион хорошего качества. Дополнительно в кормление вводят кальций, чтобы добиться соотношения кальций/фосфат 2:1 в первые 2-3 месяца лечения, после чего дополнительное ведение кальция прекращают. Тяжело больным пациентам можно внутривенно вводить кальция глюконат (1,0-1,5 мл/кг, 10 % кальция глюконата путем медленного внутривенного вливания в течение 10—20 минут), чтобы уменьшить боль в костях и хромоту. Это мало помогает скорректировать дефицит кальция. Минерализация скелета восстанавливается медленно в течение нескольких месяцев, и этот процесс можно периодически отслеживать с помощью рентгенограмм в качестве грубой оценки минерализации скелета. Могут быть использованы нестероидные противовоспалительные средства, если только случай не осложнен тяжелыми патологическими переломами и деформациями скелета.
Литература
Глава семнадцатая
Гипогликемия
Кеннет У. Симпсон и Одри К. Кук
Введение
Гипогликемия относительно не часто встречаемая, но потенциально жизнеопасная проблема в практике мелких домашних животных. Список дифференциальной диагностики достаточно короткий, а причина часто становиться видна после просмотра общих сведений о пациенте, физикального осмотра, анамнеза и начальных исследований (полного анализа крови, биохимического профиля крови и анализа мочи). Эта глава представляет собой обзор этиологии, патофизиологии, диагностики гипогликемии у собак и кошек. Детально описано лечение инсулиомы. Читатель отсылается к другим источникам для детального обсуждения лечения гипоадренокортицизма (см. главу 11), сепсиса (Kiby, 1995) и заболевания печени (Johnson, 1995; Madison, 1995).
Этиология и патофизиология
Гомеостаз глюкозы в крови является сложным балансом между утилизацией, мобилизацией и сохранением энергии, и достигается путем гормональной регуляции промежуточного обмена. В целом, возникновение гипогликемии можно объяснить уменьшенной продукцией глюкозы, повышенной утилизацией глюкозы или сочетанием этих двух процессов (таблица 17.1). Слабость, коллапс, припадки и нарушенное сознание являются наиболее частыми признаками, ассоциированными с гипогликемией. Диагноз гипогликемия ставиться путем выявления субнормальной концентрации глюкозы в крови.
Таблица 17.1 Главные причины гипогликемии натощак.
Причина |
Комментарии |
Сниженная продукция глюкозы Эндокринные причины
Печеночные причины |
Гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона – первичная и вторичная) Пангипопитуитризм (дефицит кортизола и гормона роста) Портосистемынй шунт
Потеря гепатоцитов
Нарушенный метаболизм в гепатоцитах
Тип 1 = дефицит глюкозо-6-фосфатазы подозревается у молодых собак той пород Тип 2 = дефицит лизосомальной α-1,4 глюкозидазы у молодых лапландских собак Тип 111 = дефицит амило-1,6-глюкозидазы у молодых немецких овчарок |
Повышенная утилизация глюкозы Избыток инсулина/инсулиноподобных факторов
Потребление глюкозы |
Инсулиома Экстрапанкреатические неоплазмы Экзогенная передозировка инсулина
Сепсис Нагрузка большой опухолью Полицитемия |
Разные |
Гипогликемия охотничьих собак |
Ошибочные |
Задержанное разделение сыворотка/плазма Лабораторная ошибка |
Уменьшенная продукция глюкозы
Во время небольшого голодания уровень глюкозы в крови поддерживается за счет расщепления запасов гликогена в печени (глюкогенолиза). Уменьшенная продукция глюкозы может быть результатом дефицита гормонов, субстрата или ферментов.
Неадекватное высвобождение гормонов антагонистов инсулина, особенно кортизола и гормона роста (ГР) может приводить к гипогликемии. Однако в целом у пациентов с этими нарушениями уровни сахара в крови чуть ниже нормальных, и в клинической картине будут доминировать другие признаки дефицита гормонов, например, карликовость при пангипопитуитризме, гиперкалиемия и гипонатриемия при гипоадренокортицизме.
Заболевание печени и недостаточное питание являются важными причинами гипогликемии, развившейся в результате дефицита субстрата. У собак с врожденными портальными сосудистыми патологиями и острой или хронической печеночной недостаточностью часто наблюдается гипогликемия, так как имеется недостаточное количество функционирующей печеночной массы. Кроме того, нарушенная функция печени и уменьшенный портальный кровоток приводит к нарушению катаболизма инсулина, что может усугублять гипогликемию.
Дефицит ферментов менее распространенная причина снижения продукции глюкозы. Собаки с болезнью гликогенового накопления не способны высвобождать гликоген вследствие дефицита определенных ферментов, участвующих в процессе гликогенолиза (см. рис. 17.1). Гликоген в больших количествах накапливается в печени и других тканях, в результате вызывая гепатомегалию и органную дисфункцию. Другие возможные дефициты ферментов, которые могут приводить к гипогликемии – это нарушение фосфоэнолпируват карбоксикиназы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и пируват карбоксилазы – ферментов, участвующих в гликонеогенезе.
Рис. 17.1 Ультразвуковые изображения неоплазм поджелудочной железы. а) Продолговатое, приблизительно 4 см, гипоэхогенное новообразование наблюдается вблизи портальной вены (PV-ПВ) и каудальной части печени при косом ультразвуковом изображении. Гистологический диагноз был инсулиома. б) Фокальное, приблизительно 1 см гипоэхогенное поражение наблюдается в правой доле поджелудочной железы вблизи двенадцатиперстной кишки при сагиттальном ультразвуковом изображении. Маленький размер и отсутствие четких краев поражения привели к ультросонографическомму диагнозу “возможный панкреатический узел”. При лапаротомии в этом районе была обнаружена опухоль такого же размера. Гистологический диагноз был инсулиома. Воспроизведено из Lamb et al., (1995) с разрешения The Veterinary Record.
Liver - печень
Mass – новообразование
Duodenum- двенадцатиперстная кишка
Повышенная утилизация глюкозы
Многие гормоны участвуют в регуляции уровня глюкозы в крови, посредством модификации ферментных путей или изменения потребления глюкозы тканями-мишенями. Наиболее частой эндокринной причиной гипогликемии является избыточное высвобождение инсулина инсулиомой (рис. 17.1). Исулиомы – это злокачественные опухоли из β-клеток поджелудочной железы, которые продуцируют и секретируют инсулин или проинсулин (Kruth et al., 1988; Mehlhaff et al., 1985; Leifer et al., 1986; Caywood et al., 1988; Dunn et al., 1992; Nelson, 1995). Хотя иммуногистохимические исследования показали, что эти опухоли могут продуцировать большое количество других пептидных гомонов (Hawkins et al., 1987), все же клинические признаки, наблюдаемые у пациентов с инсулиомой, отражают избыточную и несоответствующую секрецию инсулина. Гиперинсулинемия вытесняет глюкозу из циркуляции в клетки, в то же время ингибируя мобилизацию энергетических запасов, таких как аминокислоты, триглицериды или гликоген. Может возникать сильная гипогликемия. Так как глюкоза является основным субстратом для производства энергии в центральной нервной системе (ЦНС), наиболее явным проявлением неадекватного уровня циркулирующей глюкозы является неврологическая дисфункция. Кора головного мозга имеет самые высокие потребности в энергии и поэтому поражается первой (депрессия, угнетение). Неопластические β-клетки могут спонтанно секретировать инсулин в автономной манере или высвобождать избыточное количество инсулина в ответ на обычную стимуляцию (то есть после приема корма; рис. 17.2, собака 1). Эти эпизоды неврологических нарушений, как правило, временные (часто дело минут), так как снижение концентрации глюкозы в крови инициирует высвобождение гормонов с противоположным действием (катехоламинов, глюкогона, кортизола). Стимуляция симпатоадреналовой системы характеризуется незначительными признаками, такими как мышечный тремор, беспокойство и голод, которые могут на деле предшествовать коллапсу.
Другие опухоли также могут вызывать гипогликемию (Leifer et al., 1981; Beaudry et al., 1995). Эти опухоли из неостровковых клеток часто имеют печеночное происхождение (например, гепатоцеллюлярная карцинома, гепатома), хотя описано большое количество различных типов (например, кишечная лейомиома, меланома, аденокарцинома слюнных желез, гемангиосаркома). Первоначально, гипогликемию связывали с избыточным потреблением глюкозы опухолью, но в результате исследований у человека было высказано предположение, что гипогликемия связана с производством инсулиноподобных субстанций. Высокий уровень обмена глюкозы, повышеная утилизация периферической глюкозы и изобилие гликогена в печени, отмеченные у человека с гипогликемией ассоциированной с опухолями, можно объяснить секрецией инсулиноподобных субстанций неопластической тканью. Исследования показали, что активность инсулиноподобных факторов роста (IGF) может изменяться у этих индивидуумов, с последующим проявлением избытка инсулина несмотря на низкие уровни циркулирующего инсулина (Phillips и Robertson, 1993; Zapf, 1994). Инсулиноподобные факторы роста 1 (IGF-1) и 2 (IGF-2) являются белками со структурным сходством с инсулином и релаксином. У нормальных индивидуумов продукция IGF – печенью стимулируется ГР, тогда как синтез IGF-2 практически независим от уровня ГР. Хотя циркулирующие уровни IGF значительно выше, чем таковые инсулина, все же их связывание со специальными связывающими белками сохраняет их биоактивность низкой. Было определено два разных подкласса связывающих белков (IGFBP), основываясь на их размере (40-50 кД или 150-200 кД), с различным сходством с IGF. Синтез большего IGFBP комплекса зависим от ГР; он имеет более длительный период полураспада и не может проходить через стенки эндотелия. В сыворотке пациентов с гипогликемией вследствие внепанкреатической опухоли содержатся повышенные уровни больших (про) IGF-2, которые исчезают после успешного удаления опухоли. Избыточная секреция больших IGF-2 ведет к угнетению ГР. Как следствие нарушается образование ГР-зависимого 150 кД комплекса IGFBP, который в норме несет 70-80 % общего IGF-2 сыворотки крови и сильно ограничивает их биоактивность. Уменьшенное образование 150 кД комплексов ведет к изменению IGF-2 в 50 кД IGFBP комплекс, приводя к 30 кратному укорочению периода полураспада IGF-2, повышая обмен и усиливая биодоступность. Инсулиновые ткани-мишени, таким образом, подвергаются сильному воздействию инсулиноподобного потенциала, который постоянно обеспечивается секретирующимся в избытке большим IGF-2 и вызывает повышенное потребление глюкозы скелетной мускулатурой, угнетение продукции глюкозы печенью, мобилизации жира из жировой ткани и выраженную гипогликемию. Повышенные уровни большого IGF-2 отмечены у собак с гипогликемией связанной с опухолью из неостровковых клеток (Boari et al., 1992).
Сепсис является относительно частой причиной гипогликемии у собак и может вызывать гипогликемию за счет воздействия эндотоксина. Эндотоксин повышает периферическое потребление глюкозы и ограничивает возможность печени справляться с повышенными потребностями в глюкозе (Wolf et al., 1977).
Необходимо проявлять осторожность и выявлять ложные причины гипогликемии, такие как задержанный анализ плазмы из не содержащих фторид пробирок для проб или пробы от пациентов с относительной или абсолютной полицитемией. Необходимо помнить о возможности лабораторных ошибок, и они должны подозреваться, когда зафиксирована гипогликемия при отсутствии соответствующих клинических находок. Чтобы подтвердить гипогликемию, должен быть проведен анализ второй правильно собранной и обработанной пробы.
Рис. 17.2 Концентрация глюкозы и инсулина в плазме после подкожного введения октреотида или плацебо. Собакам скармливали корм с ограниченным содержанием жира через 2 часа после подкожного введения. Не было заметной разницы в концентрации инсулина в ответ на плацебо и октреотид. Собака 1 показала повышенную секрецию инсулина в ответ на кормление. Перепечатано из Simpson et a. (1995) с разрешения Journal of Small Animal Practice (BVA Publication). (Переводной коэффициент для инсулина мкМЕ/мл в пммоль/л х 7,18).
По вертикали (слева)– глюкоза (моль/л)
По вертикали (справа) –инсулин (мкМЕ/мл)
По горизонтали – время (часы)
Синяя линия- уровень инсулина после введения плацебо
Красная линия – уровень инсулина после введения октреотида
Темно-зеленая линия – уровень глюкозы после введения плацебо
Черная линия – уровень глюкозы после введения октреотида
Dog1- собака 1
Dog 2 собака 2
Dog 3 собака 3
Injection - инъекция
Food - кормление
Диагностический подход
Когда гипогликемия (уровень глюкозы обычно <3,5 ммоль/л) подтверждена, ее причина определяется путем внимательного анализа общих сведений о пациенте и анамнеза, тщательного физикального осмотра, результатов лабораторных экспресс-анализов и стандартных клиникопатологических исследований. Дополнительные исследования, такие как определение уровня инсулина, оценка функции печени, стимуляция адренокортикотропным (АКТГ) гормоном, культура крови, рентгенография, ультрасонография и хирургическая биопсия проводятся на основании клинических находок и результатов первых исследований. Когда гипогликемия натощак не установлена, но подозревается гипогликемия, как причина клинических нарушений, должно быть проведено повторное измерение уровня глюкозы после 8-часого голодания.
Общие сведения
Общие сведения о пациенте помогают различать возможные причины гипогликемии. У молодых животных гипогликемия вероятней всего развивается в результате голодания, врожденного заболевании печени, например, портосистемных сосудистых аномалий (ПССА), сепсиса (особенно при парвовирусной инфекции) или болезни гликогенового накопления, тогда как у животных среднего – старого возраста наиболее вероятно развитие инсулиомы, неоплазии из неостровковых клеток, приобретенных заболеваний печени, гипоадренокортицизма и сепсиса.
Клинические признаки и физикальные находки
Слабость, коллапс, припадки и нарушенное сознание (угнетение, кома) являются наиболее часто встречаемыми признаками характерными для гипогликемии. Также могут присутствовать фасцикулярные подергивания мышц, неестественное поведение, летаргия и полифагия. Кроме этих признаков, у собак с инсулиомой может наблюдаться стойкая атаксия, слабость или вынужденное лежащее положение, несвязанные с концентрацией циркулирующей глюкозы в крови (таблица 17.2). Как на передних, так и на задних конечностях могут отмечаться признаки дисфункции нижнего двигательного нейрона, такие как пониженные спинальные рефлексы, которые связаны с наличием периферической нейропатии. Возможные причины нейропатии включают постоянные неврологические повреждения вследствие стойкой гипогликемии или высвобождения неустановленного нейротоксина из опухоли.
Клинические признаки и физикальные находки, которые связаны не только с гипогликемией, такие как маленький рост, диарея, рвота, желудочно-кишечные кровотечения, желтуха, гиперемия, петехии, брадикардия, увеличение почек (реномегалия), увеличение размеров печени (гепатомегалия), новообразования в брюшной полости и гипертермия, помогают выявить локализацию причины гипогликемии. Собаки с инсулиомой обычно имеют несколько физикальных и биохимических патологий, тогда как сепсис обычно ассоциируется с лихорадкой, слизистыми оболочками кирпичного цвета и тахикардией типичной для гипердинамичного шока. Сепсис особенно должен подозреваться у пациентов, которые проходили курс химиотерапии или у которых удалена селезенка, наблюдается гастроэнтерит, особенно, когда он ассоциирован с паравовирусной инфекцией или желудочно-кишечными кровотечениями, и у пациентов с нарушенной функцией печени или эндокардитом. ПССА может ассоциироваться с маленьким или плохим ростом и реномегалией. Приобретенные заболевания печени или конечная их стадия могут ассоциироваться с желтухой или асцитом. Болезнь гликогенового накопления встречается редко, но наиболее часто отмечается у молодых собак с гепатомегалией. Гипоадренокортицизм обычно проявляется признаками заболевания желудочно-кишечного тракта, дегидратацией и брадикардией. Опухоли из неостровковых клеток, вызывающие гипогликемию, часто имеют локализованные признаки, такие как новообразования или выпот в брюшной полости.
Таблица 17.2 Клинические и клиникопатологические находки у собак с инсулиомой.
Анамнез и обследование |
Находки |
Общие сведения о пациенте |
Средний возраст (в среднем в возрасте 8-10 лет) Половая предрасположенность отсутствует Любые породы: стандартный пудель, боксер, фокстерьер, немецкая овчарка, ирландский сеттер могут быть предрасположены |
Основные жалобы |
Перемежающаяся слабость, коллапс Атаксия, последующая слабость Припадки |
Незначительные жалобы |
Фасцикулярные мышечные подергивания Полифагия, набор веса Полиурия, полидипсия |
Физикальный осмотр |
Часто ничего особенного Может быть ожирение Может быть заметна периферическая нейропатия – дефицит проприорецепции, атрофия мышц. |
Стандартные лабораторные исследования: Полный анализ крови
Биохимический профиль крови
Анализ мочи |
Обычно ничего особенного Может наблюдаться “стрессовая лейкограмма” Лимфоцитоз или эозинофилия должны повысить подозрение на гипоадренокортицизм
Гипогликемия: уровень глюкозы в крови может быть нормальным при случайных следованиях, проба крови пациента должна быть повторно обследована после 8-часового голодания Никаких других специфических находок не описано Необходимо измерить уровень электролитов, чтобы исключить гипоадренокортицизм
Обыкновенный |
Лабораторные исследования
Должен быть проведен экспресс-анализ на гематокрит, общий белок, глюкозу, мочевину и электролиты (Na+, K+, Ca2+), пока дожидаются результатов более обширного клиникопатологического обследования. Эти исследования дадут возможность подтвердить гипогликемию и помочь отличить гипогликемию от других причин, характеризующихся слабостью, коллапсом или припадками, например, от гипо/гиперкальциемии. Они также дают возможность установить пациента с гипоадренокортицизмом, электролитными нарушениями, заболеваниями почек и анемией, и помогают назначить соответствующую начальную терапию. Стимулирующая проба с АКТГ должна проводиться у животных с подозрением на гипоадренокортицизм. Когда присутствует печеночная энцефалопатия, или она подозревается, должны быть определены концентрации аммиака или общих желчных кислот в крови. Когда зафиксирована гипогликемия, особенно у пациентов с несколькими клиническими патологиями, должна быть проверена техника сбора проб и, если необходимо, данные подтверждены путем исследования свежей пробы плазмы.
Лабораторные находки, помимо гипогликемии, не часто встречаются у собак с инсулиомой. Повышенное количество лейкоцитов со сдвигом влево или нейтропения могут указывать на сепсис. Уменьшение среднего объема эритроцитов, среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, креатинина, азота мочевины в крови, общего белка и холестерина, изостенурия с кристаллами аммония биурата или без них и слабое повышение активности печеночных ферментов являются частыми находками при ПССА. У пациентов с приобретенным заболеванием печени может наблюдаться повышенная активность печеночных ферментов, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия. При опухолях из неостровковых клеток, вызывающих гипогликемию, могут наблюдаться изменения связные с разрушением органа-мишени, например, повышенная активность печеночных ферментов или гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной карциноме. Лабораторные находки при гипоадренокортицизме включают гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, азотемию, лимфоцитоз, эозинофилию и различную степень анемии. Определение уровня кортизола в плазме до и после стимуляции АКТГ подтверждает или исключает наличие гипоадренокортицизма. Могут быть получены культуры крови и мочи, чтобы подтвердить сепсис. Функцию печени можно оценить, измерив уровень желчных кислот, а нарушение печени и неоплазмы из неостровковых клеток выявляют путем сочетания визуализации и биопсии.
Диагностика инсулиомы
Предварительный диагноз на инсулиому и опухоли из неостровковых клеток часто подозревается после осмотра пациента и просмотра результатов стандартных клинико-патологических исследований. Диагноз подтверждают при выявлении секреции инсулина несмотря на имеющуюся гипогликемию, наряду с признаками наличия новообразований в поджеледочной железе. Гистологическое исследование и иммуноцитохимическое окрашивание на инсулин обеспечивает точную диагностику.
Измерение уровня инсулина
Проба крови для измерения уровня инсулина должна собираться во время периода гипогликемии. У многих собак с инсулиомой концентрация инсулина в сыворотке будет в пределах референтных величин (часто отмечаемых как 5-20 мкМЕ/мл, но уточните в лаборатории). Нормальная концентрация инсулина несмотря на гипогликемию, является несоответствующей и указывает на избыточное высвобождение инсулина.
Ориентировочные показатели для интерпретации концентрация инсулина натощак:
Инсулин > 20 мкМЕ/мл (>144 пмоль/л) – абсолютная гиперинсулинемия, соответствующая инсулиоме
Инсулин 10-20 мкМЕ/мл (72-144 пмоль/л) – относительная гиперинсулинемия, соответствующая инсулиоме
Инсулин 5-10 мкМЕ/мл (36-72 пмоль/л) – возможно имеется инсулиома
Инсулин < 5 мкМЕ/мл (< 36 пмоль/л) – не соответствует инсулиоме.
Было рекомендовано несколько формул для определения соответствующей концентрации инсулина и глюкозы. Обратите внимание, что в формуле для вычисления соотношения инсулин:глюкоза чаще используется обычные, а не международные единицы. Коэффициент перевода из мкМЕ/мл в пмоль/л равен 7,18; коэффициент для перевода пмоль/л в мкМЕ/мл равен 0,139. Описаны соотношение инсулина к глюкозе (СИГ) и скорректированное соотношение инсулин:глюкоза (ССИГ). Эти формулы могут быть использованы, когда абсолютной гиперинсулинемии нет, а результаты измерения базального инсулина сомнительные. СИГ (МЕ/моль) сравнивает концентрацию инсулина (мкМЕ/Л) с таковой глюкозы (моль/л). СИГ 4,2 МЕ/моль или выше указывает на наличие инсулиомы (Dunn et al., 1992). ССИГ основывается на предположении, что уровни инсулина должны быть равны нулю, если уровень глюкозы в крови падает ниже 30 мг/дл. ССИГ вычисляется следующим образом:
инсулин в плазме (мкМЕ/мл) х 100
ССИГ = ----------------------------------------------------------
глюкоза в плазме (мг/дл) – 30
Коэффициент перевода для глюкозы из моль/л в мг/дл равен 18,02. Если глюкоза ≤30 мг/дл, то делитель равен 1.
ССИГ больше чем 30 соответствует инсулиоме, хотя аномальные соотношения отмечены у собак с другими причинами гипогликемии. Некоторые исследователи считают ССИГ более полезным, чем СИГ, хотя это сомнительно (Kruth et al., 1982; Mehlhaff et al., 1985; Feldman et al., 1986; Leifer et al., et al., 1986; Caywood et al., 1988; Dunn et al., 1992; Nelson, 1995).
Концентрация инсулина и глюкозы 23 собак с подтвержденной инсулиомой суммирована в таблице 17.3. Абсолютная гиперинсулинемия (> 20 мМЕ/Л) и гипогликемия (< 3,5 ммоль/л) присутствовали у 16/23 собак. СИГ был > 4,2 МЕ/моль у всех 23 собак. В этих случаях не было необходимости вычислять ССИГ. Может потребоваться повторное определение концентрации глюкозы и инсулина в плазме, чтобы документально подтвердить сомнительные случаи.
Таблица 17.3 Концентрация инсулина и глюкозы у 23 собак с инсулиомой, которые лечились в учебном госпитале при Королевском ветеринарном колледже, Университета Лондона и Кембриджа. (СИГ – соотношение инсулин:глюкоза; СС – стерилизованные самки, с-самки, сам-самец). Данные взяты из Dunn et al., (1992), Simpson et al. (1995) и Lamb et al. (1995). (Коэффициент перевода мкМЕ/мл в пмоль/л равен 7,18).
Порода |
Возраст |
Пол |
Базальный инсулин (мкМЕ/мл) |
Базальная глюкоза (моль/л) |
СИГ (МЕ/моль) |
Немецкая овчарка Бордер колли Спрингер спаниель Доберман Немецкая овчарка Помесь Помесь Золотистый ретривер Немецкая овчарка Спрингер спаниель Помесь Ротвейлер Джек Рассел терьер Спрингер спаниель Спрингер спаниель Ирландский сеттер Спрингер спаниель Боксер Помесь Золотистый ретривер Ирландкий сеттер Золотистый ретривер Короткошерстный пойнтер
|
10 7 7 7 7 9 8 9 9 11 9 6 8 9 7 9 11 10 8 7 9 9 9 |
СС С СС Сам СС СС СС Сам Сам Сам СС С СС Сам Сам Сам С С С СС СС Сам Сам
|
18 33 38 77 120 18 13,4 31 25 9.7 30 96 36 21,7 69 39 19,6 15,7 28,7 21,7 58 41 34 |
3 2,7 2,6 3,3 1,2 3,3 1,7 2,3 2,6 2,2 2,1 3,8 2,1 1,4 1,1 3 1,8 3,7 1,6 1,6 2,1 1,9 3,2
|
6 12,2 14,6 23,3 100 5,5 7,9 13,5 9,6 4,4 14,3 25,3 17,1 15,5 62,7 13 10,9 4,2 17,9 13,6 27,6 21,6 10,6 |
Средние значение ± отклонение |
8,6 ± 1,3 |
|
38,8 ± 27,8 |
2,4 ± 0,8 |
19,6 ± 21,2 |
Контроль (n=7) |
|
|
8,0 ± 2,3 |
5,1 ± 0,8 |
1,6 ± 0,6 |
Стимулирующие пробы
Много веществ, которые, как известно, стимулируют секрецию инсулина, такие как глюкагон, внутривенно введенная глюкоза и адреналин, использовались для провокационных тестов, разработанных для выявления неопластической островковой ткани (Kruth et al., 1982; Leifer et al., 1986; Dunn et al., 1992). Возможная польза от этих проб установлена не достаточно, а риск осложнений (возможная тяжелая гипогликемия) ограничила оценку и использование данных.
Рентгенография и ультрасонография брюшной полости
Большинство инсулиом имеют маленький размер (< 4 см в диаметре) и предоперационная идентификация их затруднительна (Saunders, 1991; Lamb et al., 1995). Рентгенография брюшной полости обычно приносит мало пользы, хотя гепатомегалия или уменьшенная серозная детализация может присутствовать при метастатических заболеваниях. Так как опытный ультрасонографист определяет инсулиому только в 8 из 30 и 9 ил 13 доказанных случаев (см. рис. 17.1) отрицательные результаты сканирования не исключают наличия опухоли (Lamb et al., 1995; Nelson, 1995). Наименьшая инсулиома, определенная в одной группе, составляла 7 мм в диаметре. Ультразвуковое исследование паренхимы печени и региональных лимфоузлов полезно, так как это частые места локализации метастазов, но оно может быть не чувствительной. Эндоскопическая ультрасонография и проводимая во время операции ультрасонография в будущем могут дать возможность более точно определять первичные опухоли поджелудочной железы и их метастазы (Galiber et al., Glover et al., 1992; King et al., 1994). Сцинтиграфические исследования с меченными аналогами соматостатина позволили определять инсулиому и ее метастазы у 50-60 % человека с инсулиомой (Reubi, 1994; Krenning et al., 1994). Определение местоположения инсулиомы этими аналогами отражает наличие соматостатиновых рецептов на инсулиоме. Наличие или отсутствие рецепторов вариабельно и считается ответственно за различия в определении. Присутствие соматостатиновых рецепторов на инсулиомах также имеет важное терапевтическое следствие, так как эти аналоги могут уменьшать секрецию инсулина.
Диагностическая лапаротомия
Операция позволяет визуализировать поджелудочную железу и идентифицировать некоторые макроскопические метастазы и дает возможность удалить или уменьшить размер опухоли. Операцию можно проводить под ультрасонографическим контролем, чтобы выявлять опухоли поджелудочной железы и их метастазы.
Начальное лечение
Восстановление концентрации глюкозы в крови должно быстро купировать припадки у больных гипогликемией пациентов. Внутривенное введение декстрозы должно проводиться маленькими объемами, медленно. Большие болюсные внутривенные вливания декстрозы могут инициировать массивное высвобождение инсулина из инсулиом, приводя обратно к гипогликемии и тяжелым припадкам (Nelson, 1995).
Введите 1 мл/кг 50 % декстрозы внутривенно в течение 5-10 минут, и если необходимо введение повторяют.
Введите витамины B внутривенно (24-100 мг для собак, 25 мг для кошек; тиамин является коэнзимом для утилизации глюкозы ЦНС).
Поддерживайте внутривенное вливание (2,5-5 % глюкозой или декстрозой).
Нанесите сироп глюкозы на десны, если пациент дома или если венозный доступ затруднен.
Способствуйте тому, чтобы пациент как можно быстрее поел.
У пациентов, у которых отсутствуют припадки, частое кормление маленькими количествами корма (3-6 небольших кормления готового корма, содержащего повышенные количества белка, жира и сложных углеводов) может облегчить клинические признаки. Когда признаки гипогликемии остаются несмотря на кормление, внутривенно можно ввести глюкозу в виде 2,5 % раствора наполовину разбавленную солевым раствором, 5 % раствор в воде или добавленный к сбалансированным растворам электролитов, которые вводят, чтобы скорректировать электролитные нарушения. Концентрации глюкозы должны отслеживаться в ответ на лечение. Большинство пациентов с гипогликемией не связанной с опухолями быстро отвечают на кормление или внутривенное введение глюкозы, а концентрация глюкозы в плазме нормализуется. Пациенты с инсулиомой и гипогликемий, обусловленной опухолью из неостровковых клеток, могут плохо отвечать на кормление или глюкозу. Концентрация глюкозы в крови у собак с инсулиомой часто остается субнормальной несмотря на продолжающееся вливание растворов, содержащих 5 % глюкозу. У некоторых пациентов с инсулиомой могут высвобождаться избыточные количества инсулина в ответ на кормление или глюкозу, что может приводить к повторному развитию гипогликемии и припадкам. У этих пациентов концентрация глюкозы в крови должна поддерживаться на уровне, который способствует исчезновению клинических признаков (обычно около 2,5 ммоль/л).
Если подозревается наличие печеночной энцефалопатии, или она подтверждена (высокий уровень аммиака), то можно сделать клизму с лактулозой или неомицином. Пациенты с подозреваемой печеночной энцефалопатией вначале могут поддерживаться внутривенным введением 0,9 % NaCl с 20-30 ммоль/л KCl/л. У этих пациентов должны выявляться и лечиться алкалоз и гипокалиемия, так как они могут потенцировать энцефалопатию. Пациенты с приобретенным хроническим заболеванием печени обычно поддерживаются 0,45 % NaCl, чтобы исключить задержку Na+.
Когда клинические признаки соответствуют сепсису, должны быть получены культуры крови и мочи, назначены антибиотики широкого спектра действия (например, цефалоспорин с энрофлоксацином или амикацином) и препараты, защищающие слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вместе с агрессивной жидкостной терапией и мониторингом пациента до тех пор, пока выясняется локализация первичной опухоли. Концентрация глюкозы в плазме должна поддерживаться в пределах 5,5 -11 ммоль/л.
Пациенты с подозреваемым гипоадренокортицизмом обычно лечатся внутривенным введением глюкокортикоидов и 0,9 % NaCl, с глюкозой, если имеется гипогликемия.
Лечение инсулиомы
Пациенты с инсулиомой могут лечиться медикаментозным, оперативным путем или их сочетанием (Kruth et al., 1982; Mehlhaff et al., 1985; Leifer et al., 1986; Caywood et al., 1988; Meleo, 1990; Dunn et al., 1993; Nelson, 1995; Simpson et al., 1995). Хотя шанс полного хирургического удаления опухоли низкий, многие пациенты получают пользу от удаления части опухоли и могут жить длительные время без признаков заболевания. Пожилые собаки, или собаки с дооперационными признаками сильного распространения метастазов являются плохими кандидатами на операцию и с самого начала их лучше лечить медикаментозным путем.
Оперативное лечение
Удаление опухоли является лечением выбора собак с единичным новообразованием в поджелудочной железе. Приблизительно 50 % собак с единичным новообразованием в поджелудочной железе выживали 18 месяцев после операции, 20 % 24 месяца (Caywood et al., 1988). Смерть после 24 месяцев, вероятно, обусловлена неадекватной резекцией поджелудочной железы или наличием не установленных метастазов. Когда выявляются метастазы, среднее время выживания колеблется от около 6 месяцев у собак с отдаленными метастазами до 18 месяцев, у собак с локализованным заболеванием (поджелудочная железа и региональные лимфоузлы). Улучшение прогноза поэтому определяется наличием или отсутствием метастазов. Среднее время выживания у пациентов, проходящих медикаментозное лечение, отмечено как 12 месяцев с начала появления признаков гипогликемии. Кандидаты на операцию должны быть доставлены в госпиталь, где имеются возможности для интенсивного ухода, так как эти случаи трудные для лечения в обычной практике.
Дооперационное лечение
Лечение пациентов, у которых наблюдаются припадки, описано выше. У стабильных пациентов эпизоды гипогликемии обычно могут быть исключены отдыхом в клетке и частым, каждые 3-6 часов, кормлением кормами, состоящими из сложных углеводов с хорошими вкусовыми качествами. Может быть начато лечение кортикостероидами (0,5 мг/кг преднизолона внутрь два раза в день), если припадки стойкие. Внутривенное введение 5 % декстрозы, добавленной в сбалансированный раствор электролитов, может быть начато за 12 часов до операции, чтобы поддержать уровень глюкозы в крови в пределах 2,5 ммоль/л.
Мероприятия во время операции
Цель операции – удалить первичную опухоль и все видимые метастазы. Первичная опухоль может быть локализована в любом месте поджелудочной железы, и ее может быть трудно распознать. Если она не найдена несмотря на аккуратную пальпацию, может быть удалена одна часть поджелудочной железы в надежде удаления микроскопических неоплазм. Использование внутривенного введения метиленовой сини, чтобы идентифицировать опухолевые ткани, по опыту автору не очень помогало, и избегается, из-за возможных побочных эффектов. Ультрасонография, проводимая во время операции, потенциально полезная, но требует углубленного исследования. Метастазы часто находят в близлежащих лимфоузлах и печени; необходим тщательный осмотр брюшной полости, чтобы выявить и удалить все подозрительные поражения. Во время операции должны вводиться глюкозо-содержащие растворы в объмах в пять раз превышающих поддерживающие.
Послеоперационное лечение
У пациента после операции может наблюдаться гипер-, гипо- или эугликемия. Стойкая гипогликемия указывает на неадекватное удаление опухоли и ухудшает прогноз. Хотя в это время поддерживаются нормальные или высокие уровни глюкозы, большинство этих собак, в конце концов, погибает от метастатического заболевания, с рецидивом их первоначальных признаков. Панкреатит является значимым осложнением операции на поджелудочной железе. И пациенты должны лечиться соответственно:
* Все пациенты: Не кормить, по крайней мере, 48 часов, с жидкостной терапией в объеме в два раза выше поддерживающего. Уровень электролитов и глюкозы должен определяться, по крайней мере, два раза в день, и если необходимо обеспечивают обезболивание. Через 2-3 дня пациенту постепенно начинают давать корм.
* Пациенты с гипергликемией: Может быть начата инсулинотерапия, если гипергликемия тяжелая или длиться более чем 3 дня. Пациента необходимо как можно чаще осматривать повторно (каждые 7-14 дней) до прекращения сахарного диабета или возращения эпизодов гипогликемии.
* Пациенты со стойкой гипогликемией: Внутривенно можно вводить 5% декстрозы, чтобы поддержать концентрацию глюкозы в крови в пределах 2,5 ммоль/л, а затем постепенно ее уменьшать объем по мере того, как вводиться корм. Медикаментозное лечение может быть начато через 3-4 дня после операции.
* Введение до и после операции аналога соматостатина октреотида может быть также показано у пациентов, перенесшим резекцию поджелудочной железы, вследствие его возможного благоприятного влияния на высвобождение инсулина и панкреатит (Konturek et al., 1988; McKay et al., 1993).
Медикаментозное лечение
Либо из-за неоперабельной опухоли, либо наличия метастазов, большинству собак с инсулиомами потребуется медикаментозное лечение. Цель медикаментозного лечения не вернуть уровень глюкозы в крови до нормальных значений, а просто уменьшить клинические признаки гипогликемии. Большинство клиницистов добавляют препараты последовательно, и часто встречается комбинированное лекарственное лечение.
Глюкокортикоиды (преднизолон 0,5 -2 мг/кг два раза в день)
Глюкокортикоиды в целом являются первыми препаратами, которые используются у пациентов, у которых одно лишь изменение рациона не уменьшает признаки гипогликемии. Стероиды повышают концентрацию глюкозы в крови путем стимулирования гликогенолиза в печени и ингибируя обусловленную инсулином периферическую утилизацию глюкозы. Должна использоваться наименьшая эффективная доза, так как часто встречаются признаки ятрогенного гиперадренокортицизма и могут способствовать назначению диазоксида.
Диазоксид (5-30 мг/кг два раза в день): Диазоксид ингибирует высвобождение инсулина из островковых клеток поджелудочной железы путем блокирования внутриклеточного высвобождения Ca2+. Диазоксид также стимулирует симпатическую нервную систему и мозговое вещество надпочечников, с последующим гликогенолизом и глюконеогенезом в печени и уменьшенным потреблением глюкозы.
Хотя большинство собак показывают клиническое улучшение при применении этого препарата, все же побочные эффекты могут представлять собой проблему; были отмечены рвота, анорексия, диарея, дискразия крови и панкреатит. Также может возникнуть гипергликемия, в таком случае дозу уменьшают. Сопутствующие заболевания печени могут приводить к побочным эффектам при низких дозах препарата.
Желательно начинать с самой минимальной дозы и постепенно повышать дозировку, если это необходимо. Диазоксид является диуретиком, относящимся к производным бензотиадиазидов, и его гипергликемический эффект может усиливаться при одновременном назначении тиазидных диуретиков (например, гидрохлортиозида).
Пропранолол (0,1 -0,4 мг/кг три раза в день): Пропранолол ингибирует высвобождение инсулина из островковых клеток посредством β-адренергической блокады. Пропранолол также оказывает некоторое периферическое инсулин-антагонистическое действие, нарушая сродство рецепторов к инсулину. Побочные эффекты обычно обусловлены его отрицательным инотропным и хронотропным эффектом (например, гипотензия) или нарушением функции воздушных путей (например, бронхоспазм). Он не так широко используется у собак с инсулиомой, так как его эффективность низкая.
Октреотид (10-40 мкг или 2-16 мкг/кг подкожно три раза в день): Октреотид является длительно действующим синтетическим аналогом соматостатина, который быстро всасывается после подкожного введения (см. рис. 17.2). Октреотид ингибирует синтез и секрецию инсулина нормальными островковыми клетками, и показал эффективность в снижении гипогликемии у некоторых человека с инсулиомой (Maton et al., 1989; Timmer et al., 1991; Buchanan, 1993; von Yben et al., 1994). Хотя в эпизодических сообщениях предполагается, что соматостатин уменьшает признаки гипогликемии у собак (Lothrop, 1989; Meleo, 1990), исследование с использованием в качестве контроля плацебо не показало никакого улучшения клинических признаков или уровня глюкозы и инсулина в крови у трех собак с инсулиомой (см. рис. 17.2) (Simpson et al., 1995). Однако в недавних сообщениях, в которых описывается ответ шести собак с инсулиомой на внутривенное введение октреотида, доказано снижение уровня инсулина в сыворотке через 10, 20 и 30 минут после его введения (Nelson, 1995). Эта противоречивость в результатах, вероятно, обусловлена присутствием различного числа соматостатиновых рецепторов на неопластических островковых клетках. Установление соматостатиновых рецепторов в инсулиомах либо in vivo (сцинтиграфически), либо in vitro (в биопсийных образцах) будем надеяться даст возможность селективному их применению в будущем. На сегодня, дороговизна, необходимость парентерального введения и плохая эффективность ограничили применение аналогов соматостатина.
Прогноз
Длительный прогноз у собак с инсулиомой неблагоприятный, и большинство пациентов умрут от этого заболевания. Операция является рекомендованным способом лечения для пациентов с единичным новообразованием, 80 % которых возможно умрут в течение 4 месяцев. Когда выявлены метастазы, медиана времени выживания колеблется от 6 месяцев для собак с отдаленными метастазами до 18 месяцев для собак с локализованной болезнью (поджелудочная железа и региональные лимфоузлы). Некоторые особи остаются свободными от заболевания или поддерживаются медикаментозным путем длительный период после хирургического удаления. Среднее время выживания пациентов, которые лечатся медикаментозным путем, отмечено как 12 месяцев с начала появления признаков гипогликемии.
Лечение гипогликемии обусловленной опухолью из неостровковых клеток
Хирургической удаление нижележащей опухоли является лечением выбора при гипогликемии, обусловленной опухолью из неостровковых клеток, используя периоперационные мероприятия, описанные для пациентов с инсулиомой, чтобы контролировать гипогликемию. Если полное хирургическое удаление невозможно, симптомы гипогликемии могут быть уменьшены частым кормлением и пероральными глюкокортикоидами. Прогноз зависит от типа опухоли. Гепатоцеллюлярные карциномы являются наиболее часто встречаемой причиной гипогликемии, обусловленной опухолью из неостровковых клеток, и несут неблагоприятный прогноз. Однако длительный исход может быть хорошим у пациентов с доброкачественными опухолями.
Литература
Глава восемнадцатая
Нарушения водно-электролитного баланса
Джон К. Данн
Введение
Вода в организме делится на внеклеточную и внутриклеточную жидкость. Внеклеточная жидкость размещена внутри сосудистого русла и интерстициального пространства. Распределение жидкости между сосудистым руслом и интерстициальным пространством контролируется интракапиллярным гидростатическим давлением и онкотическим давлением плазмы. Переход воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство и наоборот регулируется преимущественно изменениями осмоляльности внеклеточной жидкости. Если ее осмоляльность высокая, тогда вода выходит из клеток и клетки “сморщиваются’; в противоположность низкая осмоляльность внеклеточной жидкости ведет к набуханию и конечному лизису клеток.
Нормальный водный баланс
Потребление воды должно компенсировать ежедневные потери, которые происходят через кожу, желудочно-кишечный тракт, респираторные пути и почки. Баланс между потреблением воды (50-60 мл/кг/день) и ее потерей в норме очень точный, так что ежедневное колебание в потере веса составляет менее 1 %. Количество потери воды с фекалиями у нормальных животных незначительное (приблизительно 5 мл/кг/день) по сравнению с объемом потери воды с мочой (приблизительно 15 мл/кг/день). Обязательные потери мочи необходимы для выведения конечных продуктов белкового обмена кормов (мочевины, сульфатных и фосфатных ионов). Различия в степени высвобождения вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ), секретируемого в нейрогипофизе, гарантирует, что производиться минимальный объем максимально концентрированной мочи.
Кошки получают больший процент своей дневной потребности в воде из своего корма. Объем выпиваемой воды зависит от типа рациона (кошки на сухом рационе пьют больше воды; Seefeldt и Chapman, 1979) и частоты кормления (кошки, кормящиеся периодически, пьют меньше воды, чем те которые кормятся постоянно; Finco et al., 1986).
Водный баланс тесно связан с осмоляльностью внеклеточной жидкости, и так как осмоляльность внеклеточной жидкости почти полностью определяется концентрацией ионов натрия, он также неразрывно связан с регуляцией натрия. Два основных механизма для уравновешивания потерь воды с ее потреблением - это механизм жажды и почечный контроль выведения солей и воды. Нарушения в водном балансе могут возникать в результате нарушения механизма жажды и/или нарушения концентрационной способности почек. Большинство нарушений водного баланса являются результатом нарушенной способности почек сохранять воду. При нормальных условиях нарушение концентрационной способности почек, которое приводит к полиурии, вызывает компенсаторные изменения в механизме жажды и у животного развивается полидипсия. Отсюда полидипсия, в большинстве случаев, может рассматриваться как компенсаторный механизм, поддерживающий общий уровень жидкости в организме в нормальных пределах.
Уменьшение объема
Уменьшение объема внеклеточной жидкости может включать одновременную потерю как ионов натрия, так и воды (в этом случае объем внутриклеточной жидкости может быть сохранен), или потерю чистой воды, когда уменьшение жидкости распределяется на всю воду организма. Уменьшение объема может быть вызвано уменьшением потребления воды или почечной или непочечной потерей воды и осмотически активных веществ.
Состояние гидратации животного обычно выражается в виде процента от веса тела и оценивается по тургору кожи. Тургор кожи обеспечивает только грубую оценку состояния гидратации; у худых животных степень дегидратации может быть преувеличена и, наоборот, у полных животных с большим подкожным отложением жира степень дегидратации может быть преуменьшена. Общий объем эритроцитов (ООЭ) и концентрацию общего белка в плазме также можно использовать для определения степени гидратации; 20 % уменьшение внеклеточной жидкости приводит к 20 % повышению ООЭ и концентрации общего белка в плазме. Другие клинические и лабораторные параметры, используемые для оценки степени гидратации животных, приведены в таблице 18.1.
Самые первые признаки дегидратации становятся очевидными, когда вес тела снижается на 5-8 %. Эти признаки все ухудшаются до 15 % уменьшения веса тела. На этой стадии у животного будут наблюдаться признаки характерные для гиповолемического шока (таблица 18.2). Тяжесть наблюдаемых клинических признаков зависит от типа потерянной жидкости (например, кровь, растворенные слоя или чистая вода), степени потери воды и места потери воды (например, только из внеклеточной жидкости или из внеклеточной и внутриклеточной жидкости).
При жидкостной терапии необходимо учитывать дефицит жидкости и ежедневные поддерживающие потребности, чтобы компенсировать потери с мочой и незаметные потери, описанные выше. Должны быть учтены дополнительные потери, которые могут возникать при рвоте и диарее, ожогах или полостном выпоте в организме и добавлены к общим ежедневным потребностям в жидкости. Измерение выделения мочи необходимо в случаях, когда постоянное быстрое введения жидкостей, вероятно, приведет к гипергидратации и отеку легких, например, у животных с олигонурической фазой почечной недостаточности или застойной сердечной недостаточностью (ЗСН).
Таблица 18.1 Клинические и лабораторные параметры, используемые для оценки степени гидратации.
Кожная складка остается, после того как ее подняли, так как кожа теряет нормальный тургор
Слизистые оболочки становятся сухими и кровенаполненными
Запавшие в орбиту глаза
Повышенный средний объем эритроцитов и концентрация общего белка в плазме
Повышенная концентрация натрия и хлоридов в плазме
Повышенная концентрация мочевины и креатинина в плазме с концентрированной мочой (если почки функционируют нормально)
Повышенная осмоляльность плазмы и мочи (если почки функционируют нормально)
Таблица 18.2 Клинические признаки уменьшения объема (гиповолемический шок)
Слабый учащенный пульс
Сухие, бледные слизистые оболочки
Удлиненное время наполнения капилляров
Впалые глаза
Сниженный тургор кожи
Холодные дистальные отделы конечностей
Уменьшенная продукция мочи
Признаки микрокардии (при рентгенографии грудной полости)
Увеличение объема
Увеличение объема внеклеточной жидкости возникает, когда потребление натрия и воды превышает их экскрецию с почками. Причинами являются чрезмерное введение жидкостей, содержащих натрий, особенно животным с олигурией при почечной недостаточности или ЗСН, или гипопротеинемия (при тяжелом хроническом заболевании печени, нефротическом синдроме или энтеропатии с потерей белка). Внеклеточная жидкость переходит из плазмы в интерстициальное пространство; это приводит к уменьшению эффективного артериального объема крови и уменьшает перфузию тканей. Уменьшенная перфузия тканей ведет к активации ренин-ангиотензивной системы (РАС), задержке натрия и увеличению интерстициального объема, что клинически проявляется появлением отеков. Другие клинические признаки, ассоциированные с гиперволемией, перечислены в таблице 18.3.
Таблица 18.3 Клинические признаки объемной перегрузки жидкостью (гиперволемии)
Увеличение частоты дыхания/кашель
Рвота
Подкожный отек/асцит
Хемоз/экзофтальм
Повышенное производство мочи.
Регулирование баланса воды и натрия
Механизм жажды
Для возмещения физиологической потери воды через почки и непочечных потерь воды необходим ненарушенный механизм жажды. Нейроны центра жажды отвечают на повышение осмоляльности внеклеточной жидкости и понижение эффективного объема крови. Жажда может быть вызвана 2 % повышением осмоляльности плазмы, что возбуждает осморецепторы гипоталамуса, или уменьшением на 8-10 % объема крови, что приводит к раздражению периферических волюморецепторов, локализованных в основных сосудах.
Почечный контроль баланса воды и натрия
Основным механизмом для предотвращения избыточной потери жидкости является сохранение воды почками, который зависит от синтеза и высвобождения АДГ из задней доли гипофиза. Способность почек концентрировать мочу зависит от трех факторов: количества циркулирующего АДГ, реактивности дистальных канальцев и собирательных трубок на АДГ, и степень гипертонии мозгового слоя почек. В ответ на АДГ вода реабсорбируется согласно концентрационному градиенту, установленному в мозговом веществе почек противоточно-поворотно-множительной системой, включающей петли Генле и прямые сосуды почки. Высокие концентрации натрия хлорида и мочевины в мозговом веществе почек сохраняет этот концентрационный градиент, таким образом, усиливая антидиуретический эффект гормона.
Секреция АДГ
АДГ секретируется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, которые расположены рядом с нейронами центра жажды. Гормон накапливается и выделяется из нервных окончаний нейрогипофиза (задней доли гипофиза), воздействует на клетки дистальных канальцев и нарушает проницаемость собирательных трубок для воды путем специфического рецепторного механизма. Продукция и высвобождение АДГ контролируется осморецепторами в гипоталамусе, которые реагирует на изменение осмоляльности плазмы, и волюморецепторами, расположенными в левом предсердии, каротидном синусе и дуге аорты, которые отвечают на изменения сосудистого давления и объем. Считается, что осморецепторы, которые контролируют жажду, отличаются от тех, которые контролируют секрецию АДГ.
Нормальный физиологический ответ на понижение осмоляльности плазмы – это понижение секреции АДГ, таким образом, моча становиться более разбавленной. Реабсорбция воды в собирательных трубках снижается, и вода теряет в избытке растворенные слоя до тех пор, пока осмоляльность не вернется к нормальной. При сильном уменьшении объема внеклеточные рецепторы осмоляльности восстанавливаются на нижнем пороге, таким образом, ответ АДГ усиливается до тех пор, пока не восстановится объем внеклеточной жидкости, то есть объем плазмы поддерживается за счет осмоляльности и может развиться гипотоническая гипонатриемия (Senior, 1995). Доставка растворенных веществ в дистальные канальцы почек также может быть нарушена при гиповолемии, при которой потери воды могут быть сильнее ограничены.
Функция канальцев почек
Клубочковый фильтрат изостенурический, то есть имеет удельный вес равный таковому плазмы (1,008-1,012). Приблизительно 70 % профильтровавшегося натрия активно реабсорбируется в проксимальных отделах канальцах путем процесса, который зависит от активности натрий/калиевого АТФазного насоса в эпителиальных клетках почечных канальцев. Реабсорбция натрия и других осмотически активных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты, калий, хлориды и бикарбонаты, устанавливает осмотический градиент для пассивной реабсорбции воды.
Из толстого восходящего сегмента петли Генле вместе с хлоридом всасывается до 25 % профильтровавшигося натрия, который вносит значительный вклад в поддержание гипертонии мозгового слоя почек. Эта часть нефрона непроницаема для воды, и это означает, что клубочковый фильтрат активно разбавляется, таким образом, при входе в дистальные канальцы он гипотоничен плазме.
В дистальных канальцах менее чем 10 % профильтровавшегося натрия и воды реабсорбируется, в то время как калий активно секретируется в просвет канальца под действием альдостерона (смотрите ниже). При наличии АДГ вода с мочевиной всасывается из собирательных трубок и некоторых сегментов дистальных канальцев, что приводит к продукции концентрированной мочи. Изменения в осмоляльности мочи, которые возникают в различных частях нефрона, показаны на рис. 18.1
Рис. 18.1 Изменения в осмоляльности мочи и движение ионов и других разбавленных веществ в различных частях нефрона. Утолщенная стенка восходящего сегмента петли Генле указывает на относительную непроницаемость канальциевого эпителия для воды. При наличии АДГ жидкость в собирательных трубках становиться гипертоничной, тогда как при отсутствии этого гормона, жидкость в дистальном канальце и собирательных трубках остается гипотоничной. Альдостерон способствует резорбции Na+ и секреции H+ и K+ в дистальном извитом канальце. Помимо Na+ и Cl-, мочевина ответственна за высокие концентрации растворенных веществ в интерстиции мозгового слоя почек. Мочевина диффундирует через внутреннюю мозговую собирательную трубку в мозговом веществе (под влиянием АДГ) в интерстиций до того как диффундировать в тонкий сегмент восходящей петли Генле. Этот механизм рециркуляции мочевины важен для поддержания гипертонии мозгового слоя почек. Потеря этого концентрационного градиента мозгового слоя (вымывание активных веществ из мозгового слоя почек) приводит к субмаксимальной концентрации мочи ( в измененной редакции у Cannon, 1977).
Proximal Tubule – проксимальный каналец
Distal tubule – дистальный каналец
Cortex – корковое вещество почек
Medulla – мозговое вещество почек
Loop of Henle – петля Генле
Iso – изо(тоничная)
Hypo – гипо(тоничная)
More hypo более гипо(тоничная)
Hyper – гипер(тоничная)
Collecting duct – собирательная трубка
Альдостерон
Альдостерон продуцируется в клубочковой зоне коры надпочечников, и воздействует на эпителиальные клетки дистальных канальцев, где он стимулирует реабсорбцию натрия и экскрецию калия и ионов водорода. Альдостерон секретируется в ответ на повышение концентрации калия в плазме путем прямого воздействия калия на кору надпочечников.
Изменения концентрации натрия в плазме влияет на высвобождение альдостерона посредством РАС (рис. 18.2). Уменьшение концентрации натрия вызывает снижение объема циркулирующей крови, что приводит к уменьшенной перфузии в почках. Снижение перфузии в почках определяется специальными миоэпителиальными клетками юкстагломерулярного аппарата, которые секретирует ренин. Поэтому любые состояния, которые ведут к снижению объема внеклеточной жидкости и/или приводят к падению кровяного давления, например, тяжелая дегидратация, шок, кровотечение или ЗСН, также будут приводить к высвобождению ренина в системное кровообращение.
Ренин высвобождает ангиотензин 1 из ангиотензионогена, α2 глобулина плазмы, продуцируемого в печени. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) превращает ангиотензин 1 в ангиотензин 11. Ангиотензин 11 является мощным вазоконстриктором, который повышает периферическое сосудистое сопротивление. Он оказывает прямое отрицательное влияние на секрецию ренина и стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников, таким образом, возмещая дефицит объема внеклеточной жидкости и повышая кровяное давление.
Рис. 18.2 Водный и натриевый баланс. ВКЖ – внеклеточная жидкость, АДГ – антидиуретический гормон
↓ Воды в ВКЖ ↓Na+ в ВКЖ
( уменьшение воды) (вместе с водой)
↑ осмоляльности ВКЖ ↓ объема ВКЖ
С упраоптические/ Центр ↓сердечного выброса
П
аравентрикулярные
жажды
Я
дра
↑ Секреции АДГ жажда ↓кровяного ↓почечной ↑реабсорбции
и
его высвобождения
давления перфузии Na+
воды
(в проксима-
льных
↑ реабсорбции ↑потребления ↑ секреции ренина Канальцах)
в оды (в дистальных воды
к
анальцах/
с
обирательных
ангиотензиноген
ангиотензин 1
т рубках) ангиотен-
зин прев-
ращающий
↑ Воды во ВКЖ фермент
↓ осмоляльности ВКЖ
↑ секреции
Ангиотензина 11
↑ секреции
Альдостерона
↑ реабсорбции
Na+ (в дисталь-
ных канальцах)
↑ Na+ и воды
во ВКЖ
Натрийуретические факторы
Н
атрийуретические
факторы или гормоны могут краткосрочно
влиять на обмен натрия. Один такой
гормон, известный как предсердный
натрийуретический фактор (ПНФ),
высвобождается из клеток миокарда
предсердий и желудочков в ответ на
хроническую водную перегрузку у животных
с декомпенсированной ЗСН. ПНФ влияет
непосредственно на почки, повышая
экскрецию натрия, и также оказывает
гипотензивный эффект путем угнетения
ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС).
Нарушения секреции и высвобождения АДГ
АДГ играет основную роль в регуляции водного баланса. АДГ высвобождается преимущественно в ответ на повышение осмотического давления плазмы и уменьшение объема крови и кровяного давления. Морская болезнь, гипогликемия, активация РААС, боль, возбуждение и физические нагрузки также могут приводить к высвобождению АДГ.
Несахарный диабет
Несахарный диабет характеризуется полидипсией и продуцированием больших объемов гипостенурической мочи. Несахарный диабет существует в двух формах. Центральная форма (ЦНД) вызывается нарушенным синтезом или высвобождением АДГ из задней доли гипофиза, тогда как нефрогенный несахарный диабет (ННД) характеризуется неспособностью дистальных канальцев почек и собирательных трубок отвечать на АДГ.
Центральный несахарный диабет
Центральный несахарный диабет вызывается либо абсолютным, либо относительным дефицитом АДГ. У собак ЦНД обычно классифицируется как идиопатический, хотя он может возникать вторично по отношению к травме головы или большой опухоли гипофиза или гипоталамуса. Врожденный ЦНД у собак очень редкое заболевание. У кошек приобретенная (идиопатическая) и врожденная формы ЦНД, включая частичный или абсолютный дефицит АДГ, возникают не часто.
Анамнез и клинические признаки: Животные с ЦНД имеют в анамнезе тяжелую полидипсию и полиурию. У этого заболевания отсутствует породная, возрастная или половая предрасположенность. Полидипсия может быть такой заметной, что пораженные животные постоянно ищут воду и могут пить любую доступную жидкость, включая свою собственную мочу. В результате они могут становиться беспокойными, у них пропадает аппетит и снижается масса тела. Животные с несахарным диабетом часто имеют в анамнезе никтурию и недержании мочи. Клинический осмотр часто ничего не выявляет. Признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС) (нарушение зрения, координации, бесцельное блуждание и припадки) могут проявляться, если несахарный диабет ассоциирован с большой распространенней опухолью гипофиза или гипоталамуса.
Лабораторные нарушения: Результаты стандартных гематологических и биохимических исследований животных с ЦНД часто находятся в пределах нормальных границ. Если животное было лишено воды или крайне обезвожено, то общий объем эритроцитов, общий белок плазмы и уровень мочевины, креатинина, натрия и хлоридов может быть увеличен. Удельный вес мочи обычно< 1,005; частичный дефицит АДГ может приводить к продукции мочи в изостенурических пределах.
Нефрогенный несахарный диабет
Стимуляция специфических V2 рецепторов в эпителиальных клетках почечных канальцев АДГ приводит к образованию внутриклеточного cAMP (циклического аденозинмонофосфата), который повышает количество водных каналов в эпителиальных клетках внутрипросветных мембран канальцев. Это приводит к абсорбции свободной воды и образованию концентрированной мочи. Нефрогенный несахарный диабет развивается в результате дефекта V2 рецепторов, который ведет к снижению ответа почечных канальцев на АДГ. Врожденный (первичный) ННД встречается редко; большинство случаев является приобретенными и возникают вторично по отношению к большому количеству почечных, метаболических и электролитных нарушений (см. главу 1). Нечувствительность V2 рецепторов к АДГ может быть частичной или полной.
Диагностика несахарного диабета
Цель диагностических исследований несахарного диабета двоякая. Во-первых, это необходимость исключить другие причины полиурии и полидипсии (см. главу 1). В большинстве случаев этого легко достичь, основываясь на результаты стандартных гематологических и биохимических анализов, но могут быть показаны дополнительные диагностические исследования для выявления скрытых заболеваний печени или гиперадренокортицизма.
Исключив большую часть синтетических и метаболических причин полиурии и полидипсии, диагностические исследования должны быть направлены на дифференциацию центральной и нефрогенной формы несахарного диабета от первичной (психогенной) полидипсии, ассоциированной с вымыванием активных веществ из мозгового слоя почек. В этом отношении может быть полезным измерение осмоляльности плазмы. У собак с первичной полидипсией, как правило, наблюдаются более низкие показатели осмоляльности плазмы, чем у животных с несахарным диабетом вследствие хронической объемной перегрузки. Было обнаружено, что измерение уровня АДГ в плазме полезно у человека для различения ЦНД, ННД и первичной полидипсии. Анализы на АДГ все еще не имеют практического применения у животных из-за их ограниченной доступности и непомерно высокой стоимости.
Проба с лишением воды: Цель пробы с лишением воды установить высвобождается ли АДГ в ответ на обезвоживание. До ее проведения в плазме должны быть определены концентрация мочевины, креатинина и кальция. Лишение воды противопоказано у животных, у которых наблюдается азотемия или гиперкальциемия, или признаки обезвоживания. Стандартный протокол проведения пробы с лишением воды описан в таблице 18.4. Пробу прекращают, когда животное потеряло 5 % веса или удельный вес мочи превышает 1,030. Неспособность концентрировать мочу свыше 1,010 наталкивает на мысль о ЦНД или ННД. Данные между 1,020 и 1,030 указывают на субмаксимальную концентрацию мочи и должны рассматриваться как сомнительные. Сомнительные результаты могут быть получены у животных с частичным дефицитом АДГ, или когда затянувшаяся полидипсия приводит к потере концентрационного градиента в мозговом веществе почек (вымывание активных веществ из мозгового слоя почек).
У кошек с несахарным диабетом может развиться сильное обезвоживание и потеря более чем 5 % от веса менее чем за 10 часов после резкого лишения воды, и поэтому за ними требуется следить особо тщательно. Удельный вес мочи 1,025 представляет собой адекватный ответ на лишение воды у кошек.
Модифицированная проба с лишением воды или частичное лишение воды показана, когда подозревается вымывание активных веществ из мозгового слоя почек, например, когда получены сомнительные результаты, при использовании протокола описанного выше или вслед за введением АДГ. Модифицированная проба включает постепенное уменьшение дневного потребления воды (10-15 % за день) в течение 3-дней. В первый день должно быть выпоено не более половины нормальной дневной потребности, то есть потребление воды не должно превышать 100 мл/кг веса тела; этот объем должен предоставляться за 6-8 поений в течение 24 часов. Состояние гидратации и удельный вес мочи должен отслеживаться ежедневно. Проба полезна для дифференцирования ЦНД или ННД от первичной полидипсии, ассоциированной с вымыванием активных веществ из мозгового слоя почек. Неспособность адекватно концентрировать мочу к концу 3 дня предполагает, что вымывание активных веществ из мозгового слоя почек не является причиной полиурии.
Таблица 18.4 Протокол для проведения стандартной пробы с лишением воды.
Животное выдерживают на голодной диете 12 часов.
Катетеризируют и опорожняют мочевой пузырь.
Измеряют удельный вес мочи.
Измеряют вес животного.
Измеряют осмоляльность мочи и плазмы, средний объем эритроцитов, концентрацию общего белка в плазме и мочевины в крови.
Убирают всю воду.
Катетеризируют мочевой пузырь каждые 1 или 2 часа, и проводят повторное исследование показателей перечисленных выше.
Проба чувствительности к АДГ (вазопрессину): Проба чувствительности к АДГ показана у животных, которые не могут адекватно концентрировать мочу в ответ на лишение воды. АДГ может вводиться вслед за стандартной или модифицированной пробой с лишением воды. Мочевой пузырь катетеризируют и опорожняют. До введения АДГ должны быть измерены удельный вес мочи, и, если возможно, осмоляльность мочи и плазмы. Десмопрессин (1-дезамино-8-D аргининвазопрессин, DDAVP), синтетический аналог АДГ, может быть введен подкожно, внутримышечно или внутривенно (2 мкг/г для собак <15 кг и кошек; 4 мкг для собак > 15 кг). В качестве альтернативы в конъюнктивальный мешок может быть инстилировано 20 мкг DDAVP в виде интраназальных капель (приблизительно четыре капли препарата, содержащего в 1 мл 100 мг действующего слоя). После чего мочевой пузырь катетеризируют, а удельный вес мочи и осмоляльность мочи и плазмы измеряют каждые 30-60 минут в течение 2-4 часов. Повышение удельного веса мочи > 1,025 (или в большинстве случаев 1,030) или повышение более чем на 10 % осмоляльности мочи соотноситься с диагнозом ЦНД или частичным ННД. Положительный ответ на АДГ не имеет значения, если только не было доказано, что животное не может концентрировать мочу в ответ на лишение воды. Неспособность концентрировать мочу в ответ на DDAVP (то есть повышение осмоляльности мочи < 10 %) предполагает ННД или первичную полидипсию с вымыванием активных веществ из мозгового слоя почек.
Проба АДГ: Животные, которые отвечает сомнительно на АДГ могут показать положительный ответ, если АДГ вводится более длительный период. Интраназальные капли могут вводиться через конъюнктивальный мешок (1-4 капли два раза в день 5-7 дней). Понижение потребления воды более чем на 50 % в течение первого дня предполагает с высокой точностью наличие ЦНД или частичного ННД (Nichols и Thompson, 1995). Вымывание активных веществ из мозгового слоя почек может снижать ответ на АДГ у некоторых собак, у которых наблюдается тяжелая полидипсия. Продолжительное ведение АДГ в таких случаях может приводить к постепенному улучшению концентрационной способности, так как полиурия уменьшается, а концентрационный градиент мозгового слоя почек восстанавливается.
Проба Хики-Хэра: Из опыта автора имеется несколько показаний для проведения пробы Хики-Хэра, так как большинство полиурических состояний, даже те которые осложнены вымыванием активных веществ из мозгового слоя почек, могут быть быстро дифференцированы на основании модифицированной пробы на лишение воды, когда она используется в сочетании с пробой чувствительности к АДГ. Пробу Хики-Хэра проводят для оценки способности оси гипоталамус-гипофиз-почки снижать объем мочи в ответ на повышение осмоляльности плазмы. Поэтому ее основное предназначение это выявлять полиурию, при которой вымывание активных веществ из мозгового слоя почек является предполагаемым осложнением. Проба включает введение гипертонического солевого раствора животному с водной перегрузкой. Протокол проведения представлен в таблице 18.5.
У нормальных собак и собак с первичной полидипсией объем мочи постепенно уменьшается, так как удельный вес мочи и ее осмоляльность повышаются. Отсутствие такого ответа предполагает наличие ЦНД или ННД. Возможный вред от этой пробы, который ограничил ее широкое использование, это перегрузка натрием, которая может приводить к появлению симптомов со стороны ЦНС.
Таблица 18.5 Протокол пробы Хика-Хэра
Ввести 20 мл/кг воды через желудочный зонд.
Катетеризировать и опорожнить мочевой пузырь.
Ввести 2,5 % раствор натрия хлорида внутривенно со скоростью 2,5/кг/мин в течение 45 минут.
Измерять объем мочи, ее удельный вес и осмоляльность каждые 15 минут после начала инфузии.
Лечение несахарного диабета
ЦНД или частичный ННД: Синтетический аналог АДГ (DDAVP) доступен в виде препарата для внутривенного и подкожного введения (4 мкг/мл), а также в виде капель для носа (100 мкг/мл; 2,5 мл). Доза DDAVP значительно варьирует от животного к животному, а также зависит от используемого препарата и пути введения. Многие собаки и кошки плохо переносят интраназальное введение. При длительном лечении DDAVP может вводиться подкожно (0,5-2 мкг один или два раза в день) или закапываться в конъюнктивальный мешок в виде капель для носа (1-4 капли один или два раза в день). Продолжительность действия после подкожного или конъюнктивального введения значительно варьирует (8-24 часов); в большинстве случаев максимальный эффект АДГ наступает через 6 – 10 часов. DDAVP недавно стал доступен в форме таблеток (0,1 или 0,2 мг). Пероральное введение DDAVP для лечения несахарного диабета у собак и кошек все еще оценивается. Дозу 10 мкг/кг, которую давали до кормления два раза в день, успешно использовали для лечения одной собаки с ЦНД (IK Ramsey, личное общение).
Побочные эффекты лечения DDAVP встречаются редко. Иногда возникают водная интоксикация и гипонатриемия, если во время начальной стадии лечения поглощаются большие объемы воды.
Тиазидные диуретики использовали для лечения как центральной, так и нефрогенной формы несахарного диабета, и могут помочь уменьшить потребление воды до 50 % (см. ЦНД ниже).
Хлорпропамид является пероральным гипогликемизирующим производным сульфонилмочевины, который использовали с различной степенью успеха в дозе 10-40 мг/кг/день для лечения ЦНД у собак, вызванного частичным дефицитом АДГ (Feldman и Nelson, 1996). Препарат потенцирует влияние АДГ на почечные канальцы и поэтому требуется некоторое количество эндогенного АДГ. Необходимы регулярные кормления, чтобы избежать проблем, ассоциированных с гипогликемией.
Нефрогенный несахарный диабет: Тиазидные диуретики, такие как хлортиазид и гидрохлортиазид (дихлотиазид), являются основными при лечении ННД. Потребление воды в некоторых случаях может быть уменьшено до 30-50 %. Тиазидные диуретики снижают общий уровень натрия в организме за счет угнетения реабсорбции натрия в восходящей петле Генле. Снижение уровня натрия в плазме и осмоляльности угнетает центр жажды, таким образом, уменьшая потребление воды. Это в свою очередь ведет к уменьшению объема внеклеточной жидкости, снижению клубочковой фильтрации и повышению реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах, что в результате уменьшает поставку натрия в дистальные канальцы. Конечным результатом становится уменьшение объема мочи. Предполагаемые дозы гидрохлортиазида и хлортиазида составляют 2,5 -5 мг/кг два раза в день и 10-20 мг/кг два раза в день соответственно. Потребление соли должно быть ограничено, чтобы потенцировать действие этих препаратов. Побочные эффекты встречаются редко.
Нарушения обмена натрия
Гипонатриемия
Нормальная концентрация натрия в плазме варьирует приблизительно от 142 до 155 ммоль/л. Гипонатриемия, которая в большинстве случаев является отражением гипоосмолярности плазмы, относительно редкая патология в практике мелких домашних животных. Она может развиться в результате нарушений либо в механизме жажды, либо оси гипоталамус-гипофиз-почки, и может классифицироваться как гипотоническая (гипоосмолярная), гипертоническая (гиперосмолярная) или изотоническая (эуосмолярная). Причины гипонатриемии перечислены в таблице 18.6.
Таблица 18.6 Причины гипонатриемии.
Гипотоническая гипонатриемия Гипоадренокортицизм Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона Первичная полидипсия Постобструкционный диурез Застойная сердечная недостаточность Тяжелое заболевание печени Нефротический синдром Период олигурии при почечной недостаточности Желудочно-кишечные кровотечения Лечение диуретиками
|
Гипертоническая гипонатриемия Сахарный диабет Введение маннитола |
Изотоничкая гипонатриемия (псевдогипонатриемия) Гиперлипемия Гиперглобулинемия |
Гипотоническая (гипоосмолярная) гипонатриемия
Патофизиологический механизм гипотонической гипонатриемии включает уменьшение объема плазмы, несоответствующую секрецию АДГ и первичную полидипсию.
Уменьшение объема циркулирующей плазмы: Уменьшение объема эффективной циркулирующей плазмы может быть вызвано истинным уменьшением объема (в результате потери крови, растворенных веществ или воды) или состоянием гиперволемии, таким как ЗСН и нефротический синдром, когда имеется перераспределение жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство, приводящее к снижению перфузии тканей. Истинное уменьшение объема может быть вызвано кровотечением, рвотой и диарей и тяжелыми ожогами. Вода и растворенные слоя также могут теряться в больших количествах через почки. В большинстве случаев потеря растворенных веществ возникает в жидкостях, которые либо изотонические, либо гипотонические, так что концентрация натрия в плазме не понижается. Например, у большинства животных с неолигурическим заболеванием почек поддерживается нормальная концентрация натрия в плазме, пока вода не задерживается, а растворенные слоя не теряются другими путями, например, с рвотой и диарей. Гипонатриемия может развиться, если потери через почки, которые возникают, например, при постобструкционном диурезе у кошек, замещаются гипотоническими (например, не содержащими натрий) жидкостями, и/или если нарушена способность почек выводить свободную воду. Избыточная потеря через почки растворенных веществ и воды может также возникать после операции (считается, что боль и стресс усиливают продукцию АДГ независимую от осмоляльности внеклеточной жидкости) и в результате очень усердного лечения диуретиками.
Гипонатриемия является частым признаком гипоадренокортицизма. Дефицит альдостерона приводит к избыточной потери натрия с почками, что ведет к уменьшению объема, высвобождению АДГ и стимуляции центра жажды. В большинстве случаев гипонатриемия ассоциирована с гиперкалиемий. Гиповолемия стимулирует высвобождение АДГ при пониженной осмоляльности внеклеточной жидкости, и продолжающаяся секреция АДГ усиливается отсутствием глюкокортикоидов.
При состоянии гиперволемии, таком как ЗСН, вода может задерживаться избытком натрия, приводя к гипонатриемии несмотря на нормальное или повышенное общее содержание натрия в организме.
Синдром несоответствующей секреции АДГ: Синдром несоответствующей секреции АДГ (СНСАДГ) относительно редкое нарушение, когда секреция АДГ возникает в отсутствие осмотических и объемных стимулов, которые в норме требуются для высвобождения АДГ. Задержка потребленной воды ведет к угнетению секреции альдостерона, потере натрия с мочой и гипонатриемии. У пораженных животных отсутствуют гиповолемия или клинические признаки обезвоживания (у них обычно наблюдается нормоволемия). Несмотря на гипонатриемию, значительное количество натрия выводиться с мочой. Функция почек, надпочечников и щитовидной железы нормальная. Ограничение жидкости корректирует как гипотоническую гипонатриемию, так и натрийурез. СНСАДГ отмечен у собак с дирофиляриозом и опухолями гипоталамуса (Scott-Moncriff, 1995); у человека СНСАДГ ассоциирован со злокачественными опухолями, некоторые из которых, как считается, секретируют АДГ-подобные слоя. Определенные препараты, включая циклофосфамид, винкристин, барбитураты и нестероидные противовоспалительные средства, как известно, нарушают экскрецию воды у человека либо путем стимуляции высвобождения АДГ, либо потенцированием его действия на уровне рецепторов.
Первичная полидипсия: Первичная полидипсия, иногда рассматриваемая как психогенная полидипсия, чаще всего возникает у молодых собак. Потребление воды часто заметно повышено, хотя у пораженных животных сохраняется способность концентрировать мочу. Концентрация натрия в плазме и осмоляльность могут быть понижены, если потребление воды превышает способность почек выводить свободную воду. Этиология заболевания не ясна. Оно может представлять собой нарушение поведения, инициируемого стимулами окружающей остановки и эмоциональными стимулами. Дифференцирование первичной полидипсии от центральной и нефрогенной формы несахарного диабета обсуждалось выше.
Гипертоническая (гиперосмолярная) гипонатриемия
Когда растворенные слоя, такие как глюкоза, аккумулируются в больших количествах во внеклеточной жидкости, как возникает при неконтролируемом сахарном диабете, жидкость выходит из клеток, что уменьшает концентрацию натрия во внеклеточной жидкости. Поэтому уменьшение концентрации натрия во внеклеточной жидкости является результатом нарушенного распределения воды между внутриклеточной и внеклеточной жидкостями и не представляет собой нарушение в общей воде организма, то есть является дильюционной гипонатриемией. Похожая ситуация может возникнуть после введения гипертонических растворов, таких как маннитол. Гипонатриемия, как следует ожидать, может исчезать спонтанно, если концентрация растворенных веществ во внеклеточной жидкости уменьшится.
Изотоническая (эуосмолярная) гипонатриемия
При нормальных условиях концентрация растворенных веществ в маленькой неводной фракции плазмы значительно не влияет на измерения осмотически активных веществ, таких как натрий, которые содержаться в водной фракции. Однако, если концентрация растворенных веществ в неводной фазе плазмы (или сыворотке) значительно повышается, концентрация растворенных веществ в водной фазе ложно уменьшается. Отсюда тяжелая гиперлипидемия или гипергаммаглобулинемия приводит к сдвигу водной фазы и ошибочно низкой концентрации натрия в плазме (псевдонатриемии), хотя концентрация натрия в водной фазе и осмоляльность плазмы не изменены. Такие ошибки можно избежать при использовании ионспецифичных электродов, которые измеряют концентрацию натрия в плазме только в ее водной фазе.
Исследование гипонатриемии
Анамнез и клинические признаки: Гипонатриемия взывает слабость, угнетение, рвоту, фасцикулярные подергивания мышц, припадки и кому. Увеличение внутриклеточной жидкости приводит к появлению симптомов со стороны ЦНС вследствие опухания головного мозга; эти признаки становятся более заметными, если гипонатриемия развивается быстро. Также могут присутствовать клинические признаки, отражающие нижележащие состояния, вызывающие гипонатриемию.
Лабораторное исследование при гипонатриемии: Помимо анамнеза и клинических признаков, исследование гипонатриемии должно включать визуальное обследование плазмы (сыворотки) на наличие липемии, измерение концентрации общего белка плазмы и полный стандартных гематологический и биохимический анализ крови. Во многих случаях причина гипонатриемии становится быстро очевидной. Должна быть проведена стимулирующая проба с АКТГ, чтобы исключить гипоадренокортицизм. Омоляльность плазмы и мочи должна быть определена немедленно, если содержание натрия в плазме < 135 ммоль/л. В случаях СНСАДГ осмоляльность плазмы будет низкой, а осмоляльность мочи будет неожиданно высокой. Диагностический подход к диагностике гипонатриемии представлен на рис. 18.3.
Рис. 18.3 диагностический подход к диагностике гипонатриемии.
Гипонатриемия
Значительная, если Na+ < 135 ммоль/л
Измерение уровня общих белков в плазме,
Калия, осмоляльноти плазмы и мочи Омоляльность плазмы
Нормальная
Липеми-
ческая
плазма
↑Уровня белков Гиперлипидимия
(глобулинов)
Осмоляльность
плазмы
Нормоволемия Гиперволемия с Псевдогипонатриемия
Неадекватной
Тканевой
Перфузией
О смоляльность Омоляльность Гиповолемия Гиперкалиемия с
П лазмы нормальная мочи > ровной кривой
и ли слегка осмоляльности ответа на АКТГ
п ониженная с крови
максимально Гипоадренокортицизм
разведенной мочой * Заболевание почек
с потерей натрия
* Потери через
желудочно-кишечный
тракт
* Первичная * СНСАДГ* *Потери в третье пространство,
(психогенная) * Гипотиреоз например, плевральный выпот
Полидипсия (микседематозная * Потери через кожу, например,
Кома) сильные ожоги
*Введение диуретиков
*Застойная сердечная недостаточность
* Нефротический синдром
*Печеночная недостаточность
* Период олигурии при почечной недостаточности
СНСАДГ* = Синдром несоответсвующей секреции АДГ
Лечение гипонатриемии
Должен вводиться изотонический солевой раствор, если очевидно уменьшение объема и, или уровень натрия в плазме > 120 ммоль/л. Если гипонатриемия особенно тяжелая (уровень натрия в плазме < 120 ммоль/л) и имеются симптомы со стороны ЦНС, должны вводиться гипертонический солевой раствор (например, 2,5% раствор натрия хлорида) и фуросемид (2-4 мг/кг два раза в день). Осмоляльность плазмы должна быть скорректирована в течение 24-48 часов; быстрая коррекция может вызвать сморщивание клеток мозга. Может потребоваться длительное ограничение воды, чтобы лечить случаи СНСАДГ и первичной полидипсии. Ограничение соли в кормах и диуретики показаны, если гипонатриемия ассоциирована с отеком или асцитом (например, при ЗСН).
Гипернатриемия
Гипернатриемия может быть вызвана тремя механизмами: потерей гипотонической жидкости (например, при диарее), потерей чистой воды (например, при несахарном диабете) и увеличением поступления соли (например, при повышенном потребление соли). По существу гипернатриемия может быть классифицирована как гиповолемическая, нормоволемическая или гиперволемическая (таблица 18.7). Необходимо отметить, что повышение концентрации натрия в плазме не указывает на повышение запасов общего натрия в организме; количество общего уровня натрия в организме может быть пониженным, нормальным или повышенным в зависимости от нижележащего патогенеза.
Таблица 18.7 Причины гипернатриемии.
Гипернатриемия вследствие потери гипотонической жидкости (гиповолемическая гипернатриемия) Рвота/диарея Осмотический диурез (например, сахарный диабет, введение маннитола) Постобструкционный диурез |
Гипернатриемия вследствие потери чистой воды (нормоволемическа гипернатриемия) Несахарный диабет (особенно если лишить воды) Адипсия, ассоциированная с поражением центральной нервной системы, например, большая опухоль гипоталамуса Адипсия у молодых самок цвергшнауцеров |
Гипернатриемия вследствие избыточного поступления натрия/перегрузки натрием (гиперволемическая гипернатриемия) Избыточное внутривенное введение натрия хлорида, например, собакам с олигурией при почечной недостаточности Эссенциальная гипернатриемия Первичный гиперальдостеронизм |
Потеря гипотонической жидкости (гиповолемическая гипернатриемия)
Потеря гипотонической жидкости вследствие диареи, часто с сопутствующим расстройством потребления воды, является наиболее частой причиной гипернатриемии у собак и кошек. Вода теряется при избытке натрия, приводя к снижению объема внеклеточной жидкости и снижению общего уровня натрия в организме. У животных наблюдаются клинические признаки обезвоживания, но у почек сохраняется способность концентрировать мочу. Осмотический диурез, который возникает при сахарном диабете, введении маннитола или после устранения уретральной обструкции у кошек также может приводить к гипотонической потери жидкости.
Потеря чистой воды (нормоволемическая гипернатриемия)
Несахарный диабет приводит к потере чистой воды без потери электролитов, таких как натрий. Уменьшение объема плазмы возникает только тогда, когда ограничено потребление воды. При таких условиях вода переходит из клеток во внеклеточную жидкость. Первоначально, тургор кожи нормальный, но продолжающееся лишение воды приводит к клиническим признакам обезвоживания. Постоянный диурез приводит к тяжелой гипернатриемии, уменьшению объема плазмы, азотемии вследствие ишемии почек и, в конце концов, к выключению функции почек. Осмоляльность плазмы повышается, хотя осмоляльность мочи заметно понижается.
У животных с признаками поражения ЦНС, например, при больших опухолях, поражающих гипоталамус, может развиться адипсия. Адипсия вследствие нарушенного механизма жажды отмечена у цвергшануцеров (Crawford et al., 1984).
Избыточное поступление натрия (гиперволемическая гипернатриемия)
Гипернатриемия вследствие избыточного поступления натрия обычно является ятрогенной, например, при внутривенном введении избыточного объема раствора натрия хлорида собакам с острой олигурией при почечной недостаточности. Общий уровень натрия в организме и объем внеклеточной жидкости повышается и в моче имеется большое содержание натрия.
Эссенциальная гипернатриемия, редкое состояние у собак и кошек, вызывается неспособностью осморецепторов отвечать на повышение осмоляльности сыворотки (ответ АДГ на уменьшение объема нормальный). Состояние характеризуется постепенным началом гипернатриемии. Пораженные животные обычно не пьют, но имеют нормальный тургор кожи, осмоляльность плазмы повышается и концентрационные способности почек сохраняются. Признаки поражения ЦНС обычно не проявляются до тех пор, пока уровень натрия в плазме не превышает 175 ммоль/л. Первичный гиперальдостеронизм является редкой причиной гипернатриемии у собак и кошек (см. главу 24).
Исследования при диагностике гипернатриемии
Анамнез и клинические признаки: Клинические признаки гипернатриемии обычно не видны до тех пор, пока уровень натрия в плазме превышает 175 ммоль/кг, а осмоляльность плазмы > 350 мОсм/кг. К ним относят угнетение, слабость, анорексию, рвоту, повышенную жажду (не всегда и зависит от причины), дезориентацию и различные другие признаки поражения ЦНС. Гиперосмоляльность плазмы вызывает уменьшение объема внутриклеточной жидкости. Перемещение воды из внутриклеточного во внеклеточное пространство приводит к дегидратации клеток. Когда осмоляльность плазмы повышается постепенно, клетки мозга аккумулируют слоя известные как “идиогеные осмоли” в попытке сохранить объем клеток. Признаки поражения ЦНС наиболее вероятно разовьются, если осмоляльность плазмы повышается быстро, так как имеется недостаточно времени, чтобы эти “идиогеные осмоли” образовались и предотвратили сморщивание клеток мозга. Сморщивание клеток мозга вызывает разрыв мелких менингеальных сосудов, и подпаутинные и подкорковые кровоизлияния. Признаки поражения ЦНС включают раздражительность, мышечные подергивания, спастичность и припадки. Кома и смерть наступает, когда осмоляльность плазмы превышает 400 мОсм/кг.
Когда гипернатриемия ассоциируется с потерей гипотонической жидкости и низким содержанием общего натрия в организме, признаки гиповолемии могут стать заметными. Если гиповолемия достаточно тяжелая, то она может приводить к ишемии почек, острому канальцевому некрозу и, в конечном итоге, к почечной недостаточности.
Лабораторные исследования при диагностике гипернатриемии: В большинстве случаев повышение уровня натрия в плазме сопровождается повышением уровня хлоридов. Должна быть определена осмоляльность плазмы и мочи (нормальная осмоляльность плазмы варьирует от 290 до 310 мОсм/кг), что может быть полезным в установлении причины гипернатриемии. Диагностический подход к диагностике гипернатриемии представлен на рис. 18.4
Рис. 18.4 Диагностический подход к диагностике гипернатриемии.
Гипернатриемия
Значительная, если Na+ > 160 ммоль/л (собаки) или
170 ммоль/л (кошки).
Измерение уровня хлоридов, мочевины и креатинина
и осмоляльности плазмы/мочи.
Осмоляльность плазмы ↑
Нет обезвоживания Слабое/умеренное
Обезвоживание
Перегрузка потеря чистой концентриро- моча изостенуричная
натрием воды ванная или слегка
концентрированная
моча пониженная
концентри- осмоляльность
р
ованная
мочи
*Ятрогенный, * Несахарный диабет *Потери через *Хроническая
например, (может быть желудочно- почечная
избытончое обезвоживание, если кишечный недоста-
внутривенное имеется ограничение тракт точность
введение воды) * Лишение воды * Осмотический
натрия хлорида * Адипсия (поражение диурез,
собакам с центральной например,
олигурией нервной при сахарном
при почечной системы) диабете,
недостаточности * Адипсия введении
* Эссенциальная цвергшнауцеров маннитола
гипернатриемия *Постобструк-
первичный гипер- ционный
альдостеронизм диурез
Лечение гипернатриемии
Лечение гипернатриемии должно быть направлено на первичную нижележащую причину. Животным, у которых имеется гипернатриемия, а также наблюдаются признаки гиповолемии (то есть имеют низкий уровень общего натрия в организме), должны вводиться изотонические растворы натрия до тех пор, пока дефицит объема внеклеточной жидкости не будет устранен. После чего может быть введен 0,45 % солевой раствор после 5 % раствора декстрозы. Гипернатриемия вследствие потери чистой воды должна лечиться пероральным возмещением воды или введением жидкостей без натрия, например, 5 % раствором декстрозы. Гипернатриемия, вызванная избыточным поступлением натрия должна лечиться 5 % раствором декстрозы и фуросемидом, чтобы стимулировать выведение натрия с мочой. Лечение эссенциальной гипернатриемии включает добавление ежедневной потребности воды к корму, чтобы компенсировать адипсию. Кормления должны быть разделены на три –четыре приема.
У животных с хронической гипернатриемией, осмоляльность плазмы должна снижаться постепенно в течение 48 часов, так как идиогенные осмоли, которые аккумулируются в клетках мозга, чтобы предотвратить обезвоживание клеток мозга, исчезают очень медленно. Если жидкости вводятся очень быстро, может развиться отек мозга, что может приводить к появлению припадков, фасцикулярным мышечным подергиваниям и коме.
Литература
Глава девятнадцатая
Неотложные эндокринные состояния
Марк Э. Питерсон
Введение
Существует шесть эндокринных нарушений у собак и кошек, которые могут требовать неотложной помощи. К ним относят:
Острую недостаточность коры надпочечников.
Диабетический кетоацидоз.
Гиперосмолярный диабетический синдром.
Гипогликемию.
Гиперкальциемию.
Гипокальциемию.
Острая недостаточность коры надпочечников
Недостаточность коры надпочечников или гипоадренокортицизм развивается в результате дефицита продукции корой надпочечников глюкокортикоидов и/или минералокортикоидов. Нарушение функции коры надпочечников и развитие гипоадренокортицизма может возникать в результате либо деструкции коры надпочечников (то есть при первичной недостаточности коры надпочечников, или болезни Аддисона), либо при дефиците продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом (то есть при вторичной недостаточности коры надпочечников). Однако из-за того, что у собак и кошек с вторичной недостаточностью коры надпочечников нарушения электролитного баланса в сыворотке не развиваются, огромное количество животных, у которых развился тяжелый аддисонический кризис, имеют первичную форму гипоадренокортицизма, то есть болезнь Аддисона.
У животных с первичной недостаточностью коры надпочечников, деструкция надпочечников может быть результатом разнообразных причин. Идиопатическая атрофия коры надпочечников, которая встречается в большинстве случаев первичного гипоадренокортицизма у собак и кошек, вероятно, является результатом аутоиммунной деструкции коры надпочечников. К менее частым причинам первичной недостаточности коры надпочечников относят деструкцию коры надпочечников гранулематозным заболеванием, метастазы опухоли в надпочечниках и ятрогеную деструкцию коры надпочечников адренокортиколитическими препаратами, o,p,-DDD (митотаном).
Основные клинические проявления первичного гипоадренокортицизма соотносятся с дефицитом как альдостерона, так и кортизола (Schaer и Taboada, 1992). Отсутствие альдостерона приводит к нарушенной способности сохранять натрий и выводить калий. Дефицит общего натрия в оргазме приводит к снижению циркулирующего объема крови, с последующим развитием гипотензии, уменьшением сердечного выброса и перфузии в почках. Наиболее заметным проявлением гиперкалиемии является ее влияние на сердце, включая снижение возбудимости миокарда сердца, удлинение рефрактерного периода миокарда и замедление проводимости. Отсутствие кортизола приводит к часто встречаемым признакам поражения желудочно-кишечного тракта: анорексии, рвоте, абдоминальной боли и потере веса.
Диагностика
Предварительный диагноз на острую недостаточность коры надпочечников может быть поставлен на основании анамнеза и результатов физикального осмотра. Прогрессирующее снижение веса, периодическая рвота или диарея, летаргия, как правило, наблюдаются несколько недель или месяцев до того как достичь острого гипотензивного статуса коллапса. Однако адиссонический кризис может возникать более остро, ассоциируясь или нет со стрессом, инициируя неотложное состояние.
При физикальном осмотре остро декомпенсированные кошки или собаки, страдающие болезнью Аддисона, обычно имеют либо пониженную или нормальную температуру и могут быть обезвожены (Peterson et al., 1989; Kintzer и Peterson, 1994; Melin и Peterson, 1996). Животные часто угнетены, и у них наблюдается общая мышечная слабость. Частота дыхательных движений может быть нормальной или учащенной, последнее обусловлено шоком и компенсацией метаболического ацидоза. Слизистые оболочки обычно розовые, но время наполнения капилляров удлиненное. При аускультации сердца могут быть выявлены нормальный синусовый ритм или брадиаритмии. Качество пульса слабое, а частота его варьирует от нормальной до медленной.
Электрокардиограмма (ЭКГ) является полезным инструментом для выявления различных электрофизиологических патологий в сердце, ассоциированных с гиперкалиемией. К наиболее частым нарушениям относят: уменьшение амплитуды зубца P, высокое положительное или отрицательное отклонение зубца T, уширение комплекса QRS, брадикардию, синовентрикулярный комплекс и предсердную остановку.
Точная диагностика болезни Аддисона базируется на результатах биохимических исследований. К характерным находкам относят гиперкалиемию и гипонатриемию (соотношение Na/K < 23/1). К дополнительным сопутствующим нарушениям относят слабую – умеренную гипохлоремию, азотемию, гиперфосфатемию и метаболический ацидоз. Приблизительно в 20 % случаев имеется слабая гиперкальциемия, но гипогликемия встречается редко.
Хотя описанные анамнестические, клиникопатологические и электрокардиографические нарушения предполагают острый гипоадренокортицизм и составляют основу для клинического диагноза и требуют немедленного лечения, достоверный диагноз зависит от доказательства отсутствия или минимального ответа коры надпочечников на введение синтетического АКТГ. Чтобы исключить ненужную задержку лечения ради проведения диагностического исследования, рекомендована следующая последовательность действий сразу же после приема собаки или кошки:
Взять кровь для получения гемограммы, проведения биохимического анализа и определения базального уровня кортизола и провести исходный анализ мочи.
Начать внутривенное введение жидкости.
Немедленно ввести синтетический АКТГ. Собакам внутривенно или внутримышечно вводят общую дозу 0,25 мг и 0,125 мг внутривенно кошкам.
Получить вторую пробу крови для определения уровня кортизола через один час.
При этой методике пациент получает пользу от быстрого лечения, пока проводятся подтверждающие диагностические исследования. Часто до проведения стимулирующей пробы с АКТГ вводят дексаметазон, так как он оказывает небольшое влияние на измерение концентрации эндогенного кортизола или совсем его не оказывает. Однако важно понимать, что многие глюкокортикоидные препараты, включая гидрокортизон, преднизолон и преднизон, имеют перекрестную реакцию с большинством анализов на кортизол, ложно повышая уровень эндогенного кортизола при его определении, и не должны вводиться до тех пор, пока стимулирующая проба с АКТГ не будет закончена. В качестве альтернативы стимулирующую пробу с АКТГ можно провести в течение нескольких дней, после того как собака или кошка стабилизированы. Если вводятся гидрокортизон, преднизон или преднизолон, они должны быть замещены дексаметазоном, как глюкокортикоидом замещения, а проведение пробы отложено на 2-3 дня, чтобы гарантировать получение точных результатов.
Лечение
Всякий раз, когда вероятен диагноз адиссонического кризиса, лечение должно быть начато без промедления. Целью лечения является:
Восстановление внутрисосудистого объема.
Введение глюкокортикоидов.
Устранение гипонатриемии и гиперкалиемии.
Распознавание и устранение любых жизнеопасных аритмий сердца.
Восстановление внутрисосудистого объема
Так как смерть при острой недостаточности коры надпочечников обычно связана с сосудистым коллапсом и шоком, быстрая коррекция гиповолемии является первостепенной задачей при купировании состояния. Должен быть установлен постоянный внутривенный катетер в яремную или подкожную вену плеча или предплечья и введен 0,9 % раствор соли с первоначальной скоростью 20-40 мл/кг/ч в течение первых 1-2 часов. Если у животного ярко выраженная гипотензия, скорость вливания солевого раствора в этот период повышают до 40-80 мл/кг/ч. Необходимо проявить осторожность, если жидкость вводится с очень высокой скоростью (то есть 90 мл/кг/ч) животным с сильным уменьшением объема и бардикардией, так как может развиться отек легких. После того как объем восстановлен, скорость инфузии должна быть уменьшена до поддерживающей скорости, приблизительно 2-3 мл/кг/ч (50-70 мл/кг/день). Введение жидкостей прекращают, когда гидратация, продукция мочи, концентрация электролитов и креатинина в сыворотке восстановлены до нормальных показателей (обычно через 48-72 часа после лечения).
Дополнительное введение глюкокортикоидов
Дефицит глюкокортикоидов первоначально лучше корректируется путем внутривенного введения быстродействующих глюкокортикоидов. Дополнительное введение минералокортикоидов не является строго обязательным, но некоторые препараты обладают значительной минералокортикоидной активностью (например, гидрокортизон) и могут усиливать резорбцию натрия в дистальных канальцах почек и экскрецию калия. Для использования в критической ситуации доступен большой выбор глюкокортикоидов, включая:
Раствор дексаметазона: однократное внутривенное введение в дозе 0.5-2,0 мг/кг.
Дексаметазона натрия фосфат: однократное внутривенное введение в дозе 0,5-2,0 мг/кг.
Метилпреднизолон натрий: однократное внутривенное введение в дозе 1-2 мг/кг.
Гидрокортизона натрия фосфат и гидрокортизона натрия сукцинат: 5-10 мг/кг, вводимые внутривенно каждые 6 часов или в виде постоянного внутривенного вливания со скоростью 0,625 мг/кг/ч.
Если необходимо начальные дозы дексаметазона или метилпреднизолона натрия сукцината могут быть введены повторно через 2-6 часа. По мере улучшения состояния животного продолжают ежедневное парентеральное дополнительное введение глюкокортикоидов, но дозу постепенно уменьшают в течение последующих 3-5 дней до тех пор, пока пероральные препараты не будут хорошо переноситься без риска появления рвоты. Обычно используются преднизолон или преднизон в начальной дозе 0,2-0,5 мг/кг/день (см. главу 11).
Лечение гипонатриемии и гиперкалиемии
Вышеописанный протокол лечения безопасный и надежный способ быстро снизить концентрацию калия в сыворотке. Хотя дополнительное введение минералокортикоидов не является строго обязательным в острой фазе лечения, оно формирует основу длительной терапии первичного гипоадренокортицизма. Поэтому лечение фторгидкортизона ацетатом в дозе 0,02 мг/кг/день должно быть начато сразу же, после того как животное стабилизировано. Дезоксикортикостерона пивалат, минералокортикоидный препарат для инъекций, в Объединенном Королевстве недоступен.
Лечение жизнеопасных аритмий сердца
Концентрация калия в сыворотке выше 7,0 ммоль/л вызывает прогрессирующее снижение возбудимости и скорости проведения миокарда. ЭКГ признаки жизнеопасного миокардиального токсикоза включают широкий комплекс QRS, синовентрикулярные комплексы, предсердную остановку и другие брадиаритмии. Быстрого внутривенного введения жидкостей достаточно для снижения концентрации калия в сыворотке в течение 1-2 часов у большинства собак с гипоадренокортицизмом. Однако если гиперкалиемический миокардиальный токсикоз опасен для жизни, может быть показано лечение по одному из следующих четырех проколов:
Введение 10 % глюкозы внутривенно (4-10 мл/кг внутривенно) в течение 30-60 минут.
Введение 10 % раствора кальция глюконата (0,5-1,0 мл/кг внутривенно) медленно в течение 10-20 минут, наряду с постоянным ЭКГ мониторингом. Кальций глюконат оказывает прямое антагонистическое действие миокардиальному токсическому эффекту гиперкалиемии, но не понижает концентрацию калия в сыворотке.
Введение натрия бикарбоната (1-2 ммоль/кг внутривенно) в течение 5- 15 минут, чтобы снизить концентрацию калия в сыворотке.
Введение нейтрального кристаллинового инсулина (0,25 МЕ/кг внутривенно), чтобы снизить концентрацию калия в сыворотке. Чтобы избежать возможного гипогликемического побочного эффекта инсулина, так же проводиться болюсное вливание декстрозы в дозе 2-3 г на единицу введенного инсулина. Половина декстрозы должна быть введена как внутривенный болюс, а остальная половина добавлена к внутривенной жидкости, вводимой последующие 6-8 часов.
Эти неотложные меры для лечения миокардиального токсикоза обычно требуется только один раз и их не требуется повторять.
Диабетический кетоацидоз
Сахарный диабет – нарушение, характеризующееся абсолютным или относительным отсутствием гормона поджелудочной железы, инсулина. Дефицит инсулина наряду с аномально высокой секрецией глюкагона, которая часто развивается у животных вторично по отношению к диабету, ответственен за гипергликемию натощак при этом нарушении. У животных с небольшим дефицитом инсулина нарушенный перенос поглощенных питательных веществ в ткани взывает слабую – умеренную гипергликемию. Сильный дефицит инсулина не только мешает потреблению поглощенного “топлива’ тканями, но также приводит к заметной перепродукции глюкозы и избыточной мобилизации белков и запасов жира организма. При явном отсутствии инсулина повышенная поставка жирных кислот в печень приводит к продукции кетоновых тел (например, β-гидроксибутирата, ацетоацетата и ацетона), ответственных за клинический статус кетоацидоза (Schaer и Taboada, 1992).
Диагностика
Диабетический кетоацидоз должен подозреваться, когда в анамнезе отмечается полидипсия, полиурия, потеря массы тела и полифагия, длящаяся несколько недель или месяцев, которые прогрессируют до появления признаков летаргии, анорексии и рвоты в течение нескольких дней до обследования. Однако у некоторых собак и кошек имеется острое начало полидипсии, полиурии, рвоты, слабости и угнетения. При физикальном осмотре собаки или кошки с кетоацидозом часто обезвожены, ослабленные и угнетенные. Диагноз диабетического кетоацидоза легко подтвердить путем выявления стойкой гипергликемии, глюкозурии и кетонурии.
Лечение
Основными целями лечения диабетического кетоацидоза являются:
Коррекция обезвоживания и дефицита электролитов.
Коррекция ацидоза.
Обеспечение адекватного количества инсулина, чтобы нормализовать промежуточный метаболизм (то есть постепенно уменьшить гипергликемию и остановить кетогенез).
Обеспечить углеводным субстратом, когда требуется во время инсулинотерапии.
Выявить провоцирующие факторы (например, инфекцию).
Жидкостная терапия
Возмещение и поддержание нормального жидкостного баланса крайне важно при лечении диабетического кетоацидоза. Помимо корректирования дегидратации, жидкостная терапия понижает концентрацию глюкозы в плазме путем повышения клубочковой фильтрации и тока мочи и соответственно экскреции глюкозы, даже при отсутствии введения инсулина.
У большинства собак и кошек с умеренным – тяжелым кетоацидозом при физикальном осмотре выявляют различную степень дегидратации. Рассчитанный дефицитный объем жидкости (мл) включает: дефицитный объем животного (вычисляется как % обезвоживания х кг веса тела х 1000); 24-часовой поддерживающий объем (60-65 мл/кг/день); и дополнительные потери, которые возникают вторично по отношению к рвоте и диарее. Если у собаки или кошки сильное обезвоживание, половина от установленного дефицитного объема может быть введена внутривенно в течение первых 2-4 часов госпитализации, оставшийся заместительный и поддерживающий объем вводится в течение последующих 20-22 часов. Во время этого начального периода лечения должны вводиться изотонические жидкости (то есть 0,9 % раствор натрия хлорида или лактатный раствор Рингера) (Chastain и Nichols, 1981; Feldman и Nelson, 1996a).
Электролитная терапия
Концентрация калия и фосфата в сыворотке может быть низкой, нормальной или даже высокой у собак или кошек с нелеченым кетоацидозом. Тем не менее, когда лечение начинается с инсулина, то переход глюкозы в клетки вызывает перемещение как калия, так и фосфата из плазмы в цитозоль (и поэтому снижает концентрацию этих электролитов в сыворотке). Кроме того, коррекция ацидоза также заставляет оба электролита перемещаться во внутриклеточное пространство. Без дополнительного введения электролитов тяжелые гипокалиемия и гипофосфатемия могут возникнуть в течение 2-4 и 12-24 часов лечения соответственно.
Наиболее частыми клиническими признаками, ассоциированными с гипокалиемией являются генерализованная мышечная слабость как у собак, так и кошек и сгибание вниз шеи у кошек. Другие признаки гипокалиемии могут включать желудочно-кишечный стаз с анорексией, рвотой и вздутием живота, дыхательную недостаточность, аритмии и остановку сердца. Гипофосфатемия преимущественно поражает кровеносную и нейромышечную системы у собак и кошек. Признаки острой гипофосфатемии включают гемолитическую анемию, мышечную слабость и рабдомиолиз и пониженную мозговую функцию, приводя к развитию припадков, ступора и комы. Однако у многих животных с тяжелой гипофосфатемией могут отсутствовать любые видимые клинические признаки.
У животных с умеренной – тяжелой гипокалиемией дополнительное введение калия лучше осуществлять путем добавления раствора калия (либо калия хлорида, либо калия фосфата) в парентеральные жидкости (таблица 19.1). В целом дополнительное введение калия лучше начинать через 2 часа после начала жидкостной терапии, когда обезвоживание, по крайней мере, частично скорректировано и продукция мочи адекватная. В идеале количество необходимого для введения калия должно быть основано на точном измерении концентрации калия в сыворотке. Если точное измерение калия в сыворотке невозможно, то первоначально на каждый литр внутривенной жидкости, вводимой с поддерживающей скоростью, должно быть добавлено 40 ммоль калия. Дополнительное введение калия должно проводиться медленно и скорость его введения никогда не должна превышать 0,5 ммоль/кг/ч. Важно ежедневно отслеживать концентрацию калия в сыворотке с тем, чтобы корректировать дозу дополнительно вводимого калия.
Тяжелая гипофосфатемия является показанием для внутривенного введения фосфата. В качестве основного принципа начального дополнительного введения фосфата собакам и кошкам с диабетом рекомендовано введение 0,01-0,03 ммоль/фосфата/кг/ч в течение 6 часов до повторного измерения концентрации фосфата в сыворотке. Хотя для некоторых животных для корректирования гипофосфатемии могут потребоваться более высокие дозировки (0,03-0,06 ммоль/л фосфата/кг/ч в течение 6-12 часов) (Nichols и Crenshaw, 1995). Альтернативный подход это определить количество дополнительного калия необходимого животному (таблица 19.1), а затем дополнительно ввести 50 % в виде калия хлорида и 50 % в виде калия фосфата. Концентрация фосфата в сыворотке должна отслеживаться часто (по крайней мере, один или два раза в день) во время его введения. Побочные эффекты от неумеренного введения фосфата включают ятрогенную гипокальциемию и метастатическую кальцификацию, поэтому необходимо проявить осторожность, чтобы избежать избыточного дополнительного введения фосфата. Заместительная терапия калием и фосфатом обычно прекращается, когда восстановлена нормальная концентрация электролитов и животное способно есть и пить без рвоты.
Таблица 19.1 Дополнительное введение калия при внутривенной жидкостной терапии с поддерживающей скоростью у животных с сахарным диабетом. Скорость введения калия не должна превышать 0,5 ммоль/кг/ч.
Уровень калия в сыворотке (моль/л) |
Количество калия добавляемого на литр жидкости (ммоль) |
>3,5 3,0-3,5 2,5-3,0 2,0-2,5 <2,0 |
20 30 40 60 80 |
Лечение бикарбонатом
Хотя избыточная продукция кетонов может приводить к развитию тяжелого метаболического ацидоза у животных с сахарным диабетом, необходимо проявить осторожность, чтобы избежать необдуманного введения натрия бикарбоната. Быстро вводимый или вводимый в избыточных количествах натрия бикарбонат может вызывать гиперосмолярность внеклеточной жидкости, ацидоз цереброспинальной жидкости, внутричерепные кровоизлияния, метаболический алкалоз, гипокалиемию и нарушение переноса кислорода из гемоглобина в клетки. Поэтому использование натрия бикарбоната должно быть оставлено для собак и кошек с pH крови меньше чем 7,1 или когда концентрация бикарбонатов в плазме (или общий CO2) меньше чем 12 ммоль/л.
Потребности в бикарбонате подсчитываются с помощью формулы:
[вес тела (кг) х 0,4 х 12] - [бикарбонат в плазме пациента (или общий CO2) [0,5]
Разница между концентрацией бикарбоната в сыворотке пациента и критическим значением в 12 ммоль/л представляет собой поддающийся лечению основной дефицит при кетоацидозе. Множитель 0,5 обуславливает половину необходимой дозы бикарбоната для инфузии. Таким способом в течение 6 часов вводятся безопасные дозы. После того как pH повышается выше 7,2 или когда концентрация бикарбоната в плазме (или общий CO2) выше, чем 12 ммоль/л, дополнительное введение натрия бикарбоната должно быть прекращено.
Инсулинотерапия
Нейтральный инсулин преимущественно используется при начальном лечении у собак и кошек с диабетическим кетоацидозом, особенно если присутствует угнетение, обезвоживание, анореския и рвота. В противоположность собак и кошек с кетоацидозом с хорошим аппетитом и отсутствием признаков истощения первоначально необходимо лечить инсулином средней продолжительности или длительного действия, как и кошек с неосложненным диабетом.
Одна из наиболее часто рекомендуемых схем введения инсулина для контроля гипергликемии и кетоацидоза (в то же время снижения возможности ятрогенной гипогликемии и гипогликемии) включает использование низких доз инсулина, вводимого внутримышечно. При такой схеме лечения нейтральный инсулин вводится внутримышечно в ударной дозе 0,2 МЕ/кг, а затем ежечасно в дозе 0,1 МЕ/кг внутримышечно до тех пор, пока концентрация глюкозы в крови не упадет менее чем 15 ммоль/л. После того как это будет достигнуто (обычно в течение 4-8 часов), нейтральный инсулин может вводиться внутримышечно или подкожно каждые 6 часов (первоначальная доза 0,25 -0,5 МЕ/кг). Последующие дозы нейтрального инсулина должны подбираться до 0,5 -1,0 единиц, как требуется для поддержания концентрации глюкозы в крови между 5 и 15 моль/л, и если необходимо начато дополнительное введение глюкозы. После того как собака или кошка едят, и у них не возникает рвота, лечение продолжают инсулином средней продолжительности действия или инсулином длительного действия по той же схеме, которая используется для лечения неосложенного диабета.
Хотя эта ежечасная схема внутримышечного введения работает хорошо у большинства собак и кошек с кетоацидозом, использование низких доз нейтрального инсулина, вводимого подкожно каждые 6 часов, также очень эффективно у большинства пациентов. Эта схема может работать особенно хорошо у ветеринарных врачей, у которых нет условий для оказания интенсивной помощи. При этом методе вслед за 0,5 МЕ/кг нейтрального инсулина, вводимого подкожно, последующие дозы вводят каждые 6 часов, подбирая их, чтобы поддержать концентрацию глюкозы в крови между 5 и 15 нмоль/л.
Мониторинг концентрации глюкозы в крови и ее дополнительное введение
Частый мониторинг первоначального ответа глюкозы в крови на инсулин (каждые 1-2 часа) необходим для успешного лечения диабетического кетацидоза. Когда лабораторное оборудование недоступно для определения глюкозы в крови, достаточно точные результаты могут быть получены с помощью тест-полосок, особенно когда они читаются на автоматизированном анализаторе тест-полосок. Когда концентрация глюкозы в крови достигает 12-15 ммоль/л, тогда должно быть начато капельное введение 2,5 -5 % декстрозы, и жидкостная терапия проводится до тех пор, пока животное не сможет есть без рвоты. Эта декстроза обеспечивает субстрат для экзогенного инсулина и помогает предотвратить гипогликемию при отсутствии потребления корма через рот. Так как концентрация циркулирующей глюкозы падает до того как кетогенез будет устранен, то должна вводиться экзогенная глюкоза, чтобы покрыть нейтральный инсулин, необходимый для коррекции кетоза.
При лечении сахарного диабета использование одного лишь определения глюкозы в моче следует только за серийными измерениями глюкозы в крови по многим причинам. К ним относят индивидуальные вариации в почечном пороге для глюкозы и факт, что измеренные показатели глюкозы в моче отражают циркулирующую глюкозу, которая “выплеснулась” в мочу в течение несколько часов, и поэтому отсутствует корреляция с имеющейся концентрацией глюкозы в крови. Также необходимо помнить, что показатели концентрации кетоновых тел в крови и моче не следует использовать для отслеживания дозы инсулина во время начальной терапии. По мере того как диабетический кетоацидоз улучшается во время начального лечения, имеется сдвиг в продукции кетоновых тел от β-гидроксибутирата до ацетоацетата. В этот момент тест-полоски могут давать больше положительных результатов на кетоновые тела, чем в начале лечения или во время начальной диагностики вследствие их большей чувствительности к определению ацетоацетата, чем β-гидроксибутирата. Это не должно быть принято как руководство к повышению дозы инсулина; такие действия будут неизменно приводить к гипогликемическому кризису.
Последующее лечение
После того как собака, или кошка стабилизированы, едят, и у них отсутствует кетоацидоз, жидкостную терапию и дополнительное введение калия можно прекратить. Введение инсулина должно быть продолжено препаратами средней продолжительности действия или длительно действующими препаратами (0,5-0,5 МЕ/кг один или два раза в день).
Гиперосмолярный некетоацидотический диабетический синдром
Гиперосмолярный некетоацидотический диабетический синдром является не частым, но тяжелым осложнением сахарного диабета у собак и кошек. Он характеризуется тяжелой гипергликемией, гиперосмоляльностью, крайним клиническим обезвоживанием и отсутствием кетоацидоза (Schaer и Taboada, 1992; MacInter, 1995; Feldman и Nelson, 1996a). Животные с гиперосмолярным некетоацидотический диабетом обычно находятся в ступоре или коме на момент осмотра.
До развития гиперосмолярного некетоацидотического диабетического синдрома, обычно наблюдаются классические признаки сахарного диабета (например, полидипсия, полиурия, полифагия и потеря массы тела). Считается, что у животных с некетоацидотическим гиперосмолярным диабетом в определенный момент повышение осмоляльности начинает нарушать функцию центральной нервной системы (ЦНС), вызывая спутанность сознания, уменьшение потребления воды, обезвоживание и азотемию. Считается, что сопутствующие заболевания, такие как сердечная или почечная недостаточность, которые нарушают способность организма удерживать воду и выводить натрий, могут провоцировать развитие гиперосмолярной комы. Экскреция почками не допускает, чтобы концентрация глюкозы превышала 25 ммоль/л, если только скорость клубочковой фильтрации не нарушена почечными или преренальными факторами.
Диагностика
Диагностика гиперосмолярного некетоацидотического диабетического синдрома базируется на типичных клинических признаках диабета, прогрессирующих до неврологических нарушений, ступора или кома. Несколько клиникопатологических нарушений характеризуют этот синдром. У большинства собак и кошек наблюдается тяжелая азотемия, которая по происхождению может быть почечной, а также преренальной. Концентрация глюкозы в крови крайне высокая (> 35 ммоль/л). Осмоляльность сыворотки высокая (> 350 мОсмоль/кг) и может быть определена методом криоскопии осмометром или может быть подсчитана с помощью следующей формулы:
Осмоляльность (мОсмоль/л) = 2(Na+ + K+ сыворотки) + глюкоза (моль/л) + азот мочевины (моль/л).
Лечение
Основными направлениями лечения гиперосмолярного некетоацидотического диабетического синдрома следующие:
Коррекция сильной степени уменьшения объема
Коррекция гиперосмолярного состояния
Обеспечение адекватного количества инсулина, чтобы снизить гипергликемию.
Выявить и скорректировать нижележащие провоцирующие факторы, такие как заболевания или введения препаратов.
В целом схемы парентерального введения жидкости, возмещения электролитов и введение нейтрального инсулина такие же, что и описанные для лечения кетоацидоза. Как и с животными с кетоацидозом, корректировка гиперосмолярности, гипергликемии и обезвоживания должна проводиться постепенно (а не резко). Жидкостная терапия является наиболее важным фактором в лечении гиперосмолярного некетоацидотического диабета. Если имеется сосудистая недостаточность, то должно быть начато введение изотонического солевого раствора. Во всех других случаях может быть рассмотрена начальная жидкостная заместительная терапия гипотоническим (0,45 %) солевым раствором, из-за гиперосмолярного состояния и значительной потери воды в организме (Schaer и Taboada, 1992).
Так как собаки и кошки с гиперосмолярным некетоацидотическим диабетом склонны опасно болеть, прогноз обычно плохой или неблагоприятный. Наиболее частой причинной смерти является почечная недостаточность.
Гипогликемия
Гипогликемия – это больше биохимическая патология, чем заболевание. Большое количество нарушений вызывают гипогликемию у собак и кошек, но не зависимо от причины тяжелая гипогликемия требует неотложного лечебного вмешательства, так как функция нейронов зависит от адекватной поставки циркулирующей глюкозы. Необратимые повреждения ЦНС или смерть могут возникать из-за длительной и сильной гипогликемии.
Проявление гипогликемии обычно не заметно до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не упадет ниже 2,5 ммоль/л. Клинические признаки связаны со скоростью падения уровня глюкозы в крови, достигнутой концентрации глюкозы и продолжительности гипогликемии. Признаки гипогликемии могут быть грубо разделены на две категории:
Адренергические проявления, например, тремор, нервозность, гиперактивность и тахикардия, которые вызваны стимуляцией симпатической нервной системы.
Нейрогликопенические проявления, например, умственное отставание, спутанность сознания, слепота, припадки и кома, которые вызваны недостатком глюкозы в ЦНС. Признаки, ассоциированные с адренергической фазой обычно, но не всегда, предшествуют таковым при нейрогликопенической фазе.
Дифференциальная диагностика
Отмечено большое количество причин гипогликемии, и длительное лечение должно быть специфичным (Leifer и Peterson, 1984; Schaer и Taboada, 1992). Гипогликемия, вызванная инсулином, у больных диабетом животных, получающих экзогенный инсулин, является наиболее частой причиной гипогликемии в ветеринарной практике (см. главу 12). Гормонально-активная опухоль из островковых клеток поджелудочной железы, обычно аденокарцинома из островковых клеток, является относительно частой причиной гипогликемии у собак. Также у кошек редко отмечали инсулиомы. Наличие высокой концентрации инсулина в сыворотке наряду с умеренной – тяжелой гипогликемией с высокой степенью вероятности предполагает диагноз опухоли из островковых клеток.
Гипогликемия также ассоциирована с внепанкреатическими неоплазиями у собак, особенно с гепатоцеллюлярной карциномой и лимфосаркомой. Хотя механизм гипогликемии, вызванной опухолями не ясен, она может развиться в результате продукции инсулиноподобных факторов опухолью, повышенной утилизации глюкозы опухолью или пониженной продукции глюкозы.
Многие другие редкие причины гипогликемии должны всегда рассматриваться в дифференциальной диагностике. Голодание может способствовать клиническому проявлению гипогликемии у щенков и котят, особенно у тех, у которых имеется сильная паразитарная инвазия. Описана гипогликемия у голодающих собак той пород. Она может быть результатом ограниченного накопления гликогена в печени или просто усугублением неонатальной неспособности переносить голодание. Редко клинически видимая гипогликемия развивается у животных вторично по отношению к недостаточности надпочечников (то есть болезни Аддисона). Тяжелое диффузное заболевание печени любой причины может приводить к гипогликемии, так как печень является основным местом гликогенолизиса и глюконеогенеза. Наконец, гипогликемия описана у животных как с экспериментально вызванным, так и естественно возникшим сепсисом. Предположено наличие нескольких механизмов, включая высокую утилизацию глюкозы и низкую ее продукцию.
Лечение
Владельцам собак или кошек, у которых имеется гипогликемическая реакция, можно посоветовать (по телефону) нанести сироп глюкозы или гель 50 % декстрозы на слизистую оболочку щек или ввести раствор глюкозы внутрь, если это возможно. Большинство собак отвечают на это лечение в течение 30-60 секунд. Однако владельцы никогда не должны пытаться заливать сироп в рот животному, у которого наблюдаются конвульсии или коматозное состояние.
После того как животное доставили в госпиталь, первым делом необходимо получить образец венозной крови для измерения уровня глюкозы в крови. Концентрация глюкозы в крови должна быть быстро определена соответствующей тест-полоской, а сыворотка отправлена в лабораторию для определения содержания инсулина и глюкозы, особенно если подозревается наличие инсулин-продуцирующей опухоли. Затем внутривенно должен быть введен болюс 50 % декстрозы, чтобы повлиять на гипогликемию (обычно 0, 1 мл/кг), а чтобы поддержать нормогликемию, продолжают инфузию 5-10 % декстрозы. Затем должны быть выявлены нижележащая причина и провоцирующие факторы.
Гиперкальциемия
В целом гиперкальциемия определяется как концентрация общего кальция в сыворотке натощак >3 ммоль/л. Развитие клинических признаков зависит от величины подъема уровня кальция, быстроты развития гиперкальциемии и ее продолжительности. Концентрация общего кальция в сыворотке между 3,5 и 4,0 ммоль/л может не сопровождаться системными признаками; однако концентрация в сыворотке > 4,5 ммоль/л часто ассоциируется с тяжелыми жизнеопасными признаками (Feldman и Nelson, 1996b). Нарушения в обмене натрия и калия могут усугублять клинические признаки гиперкальциемии, особенно в нервной и мышечной ткани. При продолжительной гиперкальциемии может возникать минерализация мягких тканей.
Признаки гиперкальциемии включают:
Полидипсию и полиурию. Это наиболее часто встречаемые признаки, вследствие прямой стимуляции центра жажды и нарушенной способности почек концентрировать мочу.
Анорексию, рвоту и запоры. Они являются результатом уменьшенной сократимости мышечной стенки желудочно-кишечного тракта.
Генерализованную слабость. Она может развиться вследствие уменьшенной сократимости скелетной мускулатуры вторичной по отношению к пониженной возбудимости нервной системы.
Угнетение, мышечные подергивания и припадки. Эти признаки могут возникать как неврологические проявления.
Сердечные аритмии. Они могут развиться из-за прямого влияния на миокард или вторично к минерализации сердца.
Дифференциальная диагностика
Имеется много заболеваний, которые могут вызывать гиперкальциемию у собак и кошек; они перечислены в таблице 19.2. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями, является наиболее частой причиной стойкой гиперкальциемии у собак и кошек. Другие заболевания, ведущие к гиперкальциемии, являются редкими. Дифференцирование случаев гиперкальциемии более полно обсуждалось в главе 16.
Таблица 19.2 Дифференциальная диагностика гиперкальциемии.
Непатологические состояния Растущие собаки Липемия Гемоконцентрация Гиперпротеинемия Лабораторные ошибки или неправильное обращение с образцами. |
Патологические состояния Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями Лимфома Аденокарцинома апокриновых желез анального мешочка Множественная миелома Опухоли молочной железы Опухоли кости, давшие метастазы Первичный гиперпаратиреоз Гипоадренокортицизм Почечная недостаточность (третичный гиперпаратиреоз) Гипервитаминоз D Интоксикация холекальциферолом (родентицид) Ятрогенный – дополнительное введение в корм Домашние растения (например, Cestrus diurnum, цеструм дневной) Гранулематозное заболевание |
Лечение
Специфическое лечение гиперкальциемии включает устранение нижележащей причины. К сожалению, причина может быть не ясна и должны быть предприняты поддерживающие меры, чтобы снизить концентрацию кальция в сыворотке. Неотложное лечение и поддерживающие меры включают увеличение объема, назначение петлевых диуретиков, натрия бикарбоната, глюкокортикоидов, кальцитонина, пликаицина и бифосфоната.
Увеличение объема
Увеличение объема уменьшает гемоконцентрацию и усиливает выведение кальция почками путем улучшения скорости клубочковой фильтрации и экскреции натрия, что приводит к меньшей резорбции кальция. 0,9% раствор натрия хлорида, вводимый 2-3 раза с поддерживающей скоростью (120-180 мл/кг/день), обычно эффективно стимулирует кальциурез (Feldman и Nelson, 1996b). Часто необходимо дополнительное введение калия, чтобы предотвратить развитие гипокалиемии. За животным необходимо тщательно следить, чтобы выявлять побочные эффекты, например, отек легких, развивающийся в результате внутривенного введения больших объемов жидкости.
Петлевые диуретики
Диуретики, например, фуросемид, повышают экскрецию кальция; однако для лечения гиперкальциемии могут потребоваться высокие дозы (в одном рекомендуемом протоколе предлагается болюсное введение 5 мг/кг, а затем инфузия в дозе 5 мг/кг). Использование диуретиков у обезвоженных животных противопоказано, так как уменьшение объема и дальнейшая гемоконцентрация может ухудшить гиперкальциемию. Тиазидные диуретики, которые уменьшают экскрецию кальция почками, противопоказаны.
Натрия бикарбонат
Показано, что натрий бикарбонат снижает концентрацию общего кальция в сыворотке (Kruger et al., 1986). Для этого его вводят в дозе 1 ммоль/кг в виде медленной внутривенной болюсной инъекции с интервалом 10-15 минут четыре раза (максимальная общая доза 4 ммоль/кг). Хотя степень снижения концентрации кальция небольшая, алкалоз также способствует смещению ионизированного кальция на протеинсвязанный кальций. Натрий бикарбонат оказывает более благоприятный эффект, когда комбинируется с другим лечением.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды, такие как преднизолон (1-2 мг/кг два раза в день) или дексаметазон (0,1-0,2 мг/кг два раза в день), снижают резорбцию кальция из кости и абсорбцию кальция в кишечнике, повышают экскрецию кальция почками и цитотоксичны для злокачественных лимфом. Они вызывают существенное снижение концентрации калия в сыворотке у животных с гиперкальциемией вторичной по отношению к лимфоме, миеломе, гипервитаминозу D и гипоадренокортицизму. Однако использование глюкокортикоидов может осложнить точную диагностику нижележащей причины гиперкальциемии.
Кальцитонин
Кальцитонин (4-6 МЕ/кг два или три раза в день подкожно) может быть назначен как антидот у животных с интоксикацией холекальцеферолом (родентицид). Однако снижение концентрации кальция в сыворотке может быть непродолжительным (несколько часов), поэтому может потребоваться многократное его введение.
Пликамицин (митрамицин)
Пликамицин, прежде называемый митрамицин, является сильным ингибитором резорбции кости остеокластами. Однако пликамицин вызывает много тяжелых побочных эффектов, например, тромбоцитопению, некроз печени, некроз почек и гипокальциемию, что таким образом ограничивает его применение у животных. Его вводят в дозе 25 мкг/кг путем медленного внутривенного вливания в течение 4-6 часов один или два раза в неделю, чтобы контролировать гиперкальциемию (Kruger et al., 1986; Rosol et al., 1994).
Бифосфонат
См. главу 16.
Гипокальциемия
Гипокальциемия характеризуется концентрацией общего кальция в сыворотке < 2 ммоль/л. Тяжесть клинических признаков может не всегда соответствовать степени гипокальциемии. Сопутствующие нарушения кислотно-щелочного баланса и другие электролитные нарушения, которые влияют на концентрацию ионизированного кальция, играют роль в развитии клинических признаков, которые часто эпизодические. К ним относят:
Тремор, подергивания, мышечные спазмы и нарушения походки (скованность и атаксию), развивающиеся в результате повышения возбудимости периферической нервной системы. Иногда может развиться большой эпилептический припадок, так же вследствие повышенной возбудимости ЦНС.
Часто встречаются изменения в поведении (беспокойство, агрессия, тяжелое дыхание, гиперчувствительность на стимулы и дезориентация).
У некоторых животных наблюдается брадикардия, гипертермия, полиурия, полидипсия и рвота.
Дифференциальная диагностика
Известно большое количество причин, взывающих гипокальциемию, многие из которых не имеют клинических признаков, ассоциированных с низкой циркулирующей концентрацией кальция (таблица 19.3). К состояниям, ассоциированных с тяжелой симптоматической гипокальциемией, относят послеродовую тетанию или эклампсию, которая возникает у лакирующих сук и самок кошек в результате потери кальция с молоком и недостаточного потребления кальция с кормом. Это наиболее часта причина тяжелой гипокальциемии у собак, но редко встречается у кошек (Feldman и Nelson, 1996с).
Гипопаратиреоз, другая основная причина симптоматической гипокальциемии, является метаболическим нарушением, характеризующимся гипокальциемий и гиперфосфатемией и либо временной, либо постоянной недостаточностью паратиреоидного гормона (ПГ) (Peterson, 1986). Ятрогенное повреждение или удаление паращитовидной железы во время операции на щитовидной железе (треоидэктомии) является одной из причин гипопаратиреоза. Второй причиной является удаление опухоли паращитовидной железы при лечении первичного гиперпаратиреоза, так как оставшаяся паращитовидная железа атрофирована вследствие гиперсекреции ПГ опухолью. Наконец, спонтанный (идиопатический) гипопаратиреоз является редким нарушением, отмеченным как у собак, так и кошек. Большинство животных с идиопатическим гипопаратиреозом имеют полную деструкцию и атрофию паращитовидной железы, и им требуется пожизненное лечение для поддержания нормокальциемии. Дифференциальная диагностика причин гипокальциемии обсуждалась в главе 16.
Таблица 19.3 Дифференциальная диагностика гипокальциемии.
Причины слабо симптоматичной гипокальциемии Гипоальбуминемия (наиболее частая причина гипокальциемии) Первичное заболевание почек Панкреатит Синдром кишечной мальабсорбции Хелатные агенты, которые связывают кальций (например, ЭДТА, оксалаты и фосфаты) Рабдомиолиз вследствие травмы мягких тканей Пищевой вторичный гиперпаратиреоз |
Причины тяжелой симптоматичной гипокальциемии Послеродовая тетания/эклампсия Гипопаратиреоз Спонтанный (лимфоцитный паратиреоидит) Ятрогенный, вторичный к двусторонней тиреоидэктомии Послеоперационный, вторичный к удалению опухоли паращитовидной железы Интоксикация фосфатной клизмой (реципрокное уменьшение кальция в сыворотке) Слишком быстрое внутривенное введение фосфатов |
Лечение
Лечение гипопаратиреоза включает дополнительное введение кальция и витамина D (Peterson, 1986). Хотя доступно много препаратов кальция для парентерального введения, наибольшее предпочтение, как правило, отдается 10 % кальцию глюконату. Для введения внутрь кальций доступен в виде глюконата, лактата, хлорида, карбоната и солей глюконата. Наиболее частой ошибкой при использовании препаратов кальция является расчет дозы исходя из веса соли, а не количества элементарного кальция. Имеется большая разница в содержании кальция в разных солях, но маленькая разница в эффекте, когда прописывается эквимолярное его количество. Например, содержание элементарного кальция в кальции карбонате (40 %), намного выше, чем в кальции хлориде (27,2 %), кальции лактате (13, 0 %), кальции глюконате (9,2 %) или кальции глубионате (6,4 %).
Доступны три основных препарата витамина D, включая витамин D2 (эргокальциферол), дигидротахистерол и 1,25-дигидроксихолекальцефорол. Все препараты витамина D повышают концентрацию кальция в сыворотке преимущественно за счет увеличения всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Однако существуют важное различие в дозировке каждого препарата, необходимой для достижения нормокальциемии у животных с гиперпаратиреозом, а также во времени достижения максимального действия и продолжительности действия.
Препараты кальция для парентерального введения
Если у животного развилась выраженная гипокальциемия, необходимо немедленное лечение. Неотложное лечение гипокальциемии включает внутривенное введение 10 % кальция глюконата в дозе 1,0-1,5 мл/кг. Препарат должен вводиться в течение 10-20 минут. Инфузия должна быть прекращена, если возникают признаки токсикоза, такие как брадикардия, остановка сердца, рвота или укорочение интервала Q-T.
После того как жизнеопасные признаки гипокальциемии взяты под контроль, кальций может быть добавлен в жидкости для внутривенного вливания, и водиться как медленная инфузия со скоростью 60-90 мг/кг/день элементарного кальция (например, 2,0-2,5 мл/кг 10 % кальция глюконата каждые 6-8 часов). При этой схеме кальций добавляют в 0,9 % раствор натрия хлорида (жидкости, содержащие бикарбонат, лактат или ацетат должны быть исключены вследствие возможного выпадения осадка солей кальция). Концентрация кальция в сыворотке должна определяться один или два раза в день во время этого периода лечения. Скорость введения кальция должна изменяться по мере необходимости, чтобы поддержать нормальную концентрацию кальция в сыворотке, а инфузия должна продолжаться так долго как это необходимо, чтобы предотвратить рецидив гипокальциемии.
Если тщательный мониторинг невозможен, 10 % раствор кальция глюконата можно вводить подкожно в дозе 0,25-0,5 мл/кг три раза день. До введения 10 % раствор кальция глюконата разбавляют физиологическим раствором в соотношении 1:1, чтобы свести к минимуму боль и повреждение тканей, вызываемых гипертоничностью раствора.
Хотя такое парентеральное введение кальция эффективно, признаки гипокальциемии вернуться в течение нескольких часов после прекращения введения кальция, если только не проводить другое лечение. Поэтому пероральное введение кальция и витамина D должно быть начато сразу же после того как животное сможет его переносить.
Препараты кальция для применения внутрь
Поддерживающая терапия гипопаратиреоза включает пероральное дополнительное введение кальция, а также препаратов витамина D. Дополнительное введение кальция рекомендовано в дозе 50-100 мг/кг/день элементарного кальция. Дневную дозу делят на три или четыре приема. Это количество дополнительно вводимого кальция может быть необходимо только в первую – вторую неделю лечения, после чего кальция, содержащегося в корме, иногда бывает достаточно для поддержания концентрации кальция в сыворотке в нормальных пределах.
Витамин D
Из трех доступных препаратов витамина D дигидротахистерол, синтетическая форма витамина D, в целом является наиболее предпочтительным по сравнению с эргокальциферолом (витамином D2), так как он быстрее повышает уровень кальция в сыворотке, а его эффект быстрее исчезает, когда препарат прекращают вводить (если развилась гиперкальциемия). Дигидротахистерол доступен в виде раствора для применения внутрь, содержащего 0. 25 мг/мл препарата витамина D. Начальная его доза составляет 0,03-0,06 мг/кг/день 2-3 дня, затем 0,02-0,03 мг/кг/день 2-3 дня и, наконец, 0,01 мг/кг/день до тех пор, пока не будут показаны другие изменения дозировки. Уровень кальция в сыворотке должен определяться один – два раза в день в период начального лечения, до тех пор, пока концентрация не стабилизируется на низких - нормальных показателях.
Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) активная форма витамина D имеет преимущества перед другими препаратами витамина D, и может быть идеальным дополнительно вводимым витамином D. Время начала действия (1-4 дней) и период полураспада (< 1 дня) короче, чем у дигидротахистерола и эргокальциферола. Короткий период полураспада является преимуществом при лечении животных с передозировкой, так как токсический эффект исчезает быстрее, чем у других препаратов. Несмотря на эти преимущества, препарат дорогой и доступный размер капсул (250 нг и 500 нг), разработанный для человека, плохо подходит для меньшего размера тела большинства собак и кошек. Рекомендованная начальная доза кальцитриола (2,5-6,0 нг/кг/день) должна подбираться на основании частого измерения уровня кальция, чтобы поддержать концентрацию в низких – нормальных пределах. Так как капсулы кальцитриола не могут быть просто разделены, фармацевт должен изготовить новую лекарственную форму этого препарата, которая подходила бы для индивидуального животного.
Основным осложнением, ассоциированным с лечением хронического гипопаратиреоза, является гиперкальциемия, которая развивается вследствие избыточного введения кальция или витамина D. Если во время курса лечения обнаруживают высокие концентрации кальция в сыворотке, то введение кальция и витамина D должно быть временно приостановлено. После того как нормокальциемия восстановлена, введение витамина D возобновляют в низких поддерживающих дозах (приблизительно на 20 % ниже, чем вводимой до этого дозы). Однако, у собак и кошек с гипопаратиреозом, который возможно временный (например, после тиреоидэктомии или удаления опухоли паращитовидной железы), лечение витамином D и кальцием возобновляют только в том случае, если вновь развивается значительная гипокальциемия (< 2, 0 ммоль/л).
Литература
Глава двадцатая
Клиническая эндокринология желудочно-кишечного тракта
Джерг М. Штайнер
Введение
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) считается наибольшим эндокринным органом организма (Holst et al., 1996). Однако известно о нем немного, возможно из-за его сложного строения. Ни один другой эндокринный орган не использует столько регулирующих субстанций, и ни в одном эндокринном органе не имеется такого запутанного разделения между путями связи как в ЖКТ. Обычно механизм сообщения клеток между собой делятся на аутокринный, паракринный, нейрокринный и эндокринный (Walsh Mayer, 1993), но это разделение не полностью ясно в ЖКТ. Почти все регуляторные субстанции, синтезируемые в ЖКТ, являются пептидами, но только некоторые из них функционируют, как эндокринные, а также как нейрокринные, паракриновые и даже аутокринные пептиды.
В 1902 был открыт первый гормон, секретин. С тех пор было установлено большое количество ЖК регуляторных пептидов (Таблица 20.1). Многие из них рассматриваются как истинные гормоны, хотя сегодня только шесть из них соответствуют всем физиологическим критериям гормонов: инсулин, глюкагон, гастрин, секретин, холецистокинин и мотилин (Walsh и Mayer, 1993). В цели главы не входит обсуждать все эти регуляторные пептиды детально, но основные функции наиболее важных гормонов перечислены в таблице 20.2. Для дополнительной информации читатель отсылается к нескольким превосходным статьям по физиологии регуляторных пептидов ЖКТ (Jonson, 1991; Walsh и Mayer, 1993; Zerbe и Washabau, 1995; Holst et al., 1996).
Эндокринные нарушения по большей части ассоциированы с отсутствием или перепродукцией гормонов. На сегодня кроме дефицита инсулина, ассоциированного с сахарным диабетом (см. главы 12 и 13), не описано специфических синдромов у собак, кошек или человека, возникающих при отсутствии регуляторных пептидов ЖКТ. Однако вероятно это всего лишь дело времени, до того как эти синдромы будут отрыты. Нарушения, связанные с перепродукцией регуляторных пептидов ЖКТ хорошо описаны и вызываются нейроэндокринными опухолями (НЭО) ЖТК. Частота заболеваемости НЭО у человека составляет 2-4 случая на миллион населения человека (Modlin и Tang, 1997). Приблизительно 50 % всех НЭО являются карциноидами, 25 % инсулиомами, 10 % гастриномами, 2 % вазоактивными интестинальными полипептидомами (ВИПомы), 2 % глюкагономами, < 1 % соматостатиномами и 5-6 % негормонально-активными опухолями или панкреатическими полипептидомами. Похожие эпидемиологические данные недоступны для мелких домашних животных. Многие из этих НЭО не выявлены у собак и кошек, и сообщения ограничены инсулиномами, гастриномами, карциноидами, глюкагономами и панкреатическими полипептидомами. За исключением инсулиомы (см. главу 17), в данной главе они будут обсуждаться отдельно.
Таблица 20.1 Обзор семей желудочно-кишечных регуляторных пептидов.
Семейство регуляторных пептидов |
Составляющие семейство регуляторных пептидов |
Гастрин-холецистокинин |
Холецистокинин Гастрин |
Секретин/глюкагон/вазоактивные интестинальные полипептиды (ВИП) |
Желудочный ингибиторный пептид Глюкагон Глюкагоно-подобный пептид 1 Глюкагоно-подобный пептид 2 Глицентин Высвобождающий фактор гормона роста Оксинтомодулин Пептид HI/HM Секретин ВИП
|
Панкреатические полипептиды |
Нейропептид Y Панкреатический полипептид Пептид YY |
Тахикинин/бомбезин |
Гастирин-релизинг пептид (ГРП) ГРП декапептид Нейромедин B Нейромедин K Субстанция K Субстанция P |
Опоидные пептиды |
Адренокортикотропный гормон β- Эндорфин β-неоэндорфин Динорфин Лей-энкефалин Лейморфин Меланоцитостимулирующей гормон Мет-энкефалин |
Инсулин |
Инсулин Инсулино-подобный фактор роста 1 |
Эпидермальный фактор роста |
Эпидермальный фактор роста Трансформирующий фактор роста α
|
Соматостатин |
Соматостатин |
Кальцитонин |
Кальцитонин Кальцитонин ген-связанный пептид |
Разные |
Эндотелин Каланин Мотилин Нейротензин Тиротропин высвобождающий гормон |
Таблица 20.2 Основные функции важнейших регуляторных пептидов
Регуляторный пептид |
Место секреции |
Тип клеток |
Стимуляция/ угнетение |
Наиболее важные функции |
Гастрин |
Желудок Двенадцатиперстная кишка |
G |
С. Расширение желудка Переваривание белков и аминокислот Бомезин, гастрин-релизинг пептид ГРП, Ca2+ У. внутрипросветное окисление соматостатин |
Стимуляция секреции соляной кислоты Трофический эффект на секретирующую соляную кислоту слизистую оболочку Стимуляция секреции песиногена |
Холецистокинин |
Двенадцатиперстная Кишка Тощая кишка |
I |
С. Жир, жирные кислоты, белки и аминокислоты Бомбезин, ГРП У. Соматостатин |
Стимуляция секреции ферментов поджелудочной железы Сокращение желчного пузыря Регуляция роста поджелудочной железы |
Секретин
|
Двенадцатиперстная Кишка Тощая кишка |
S |
С. Окисление в двенадцатиперстной кишке |
Стимуляция секреции бикарбонатов поджелудочной железой |
Глюкагон |
Поджелудочная железа |
A |
С. Гипогликемия Высокие концентрации аминокислот или низкие концентрации свободных жирных кислот в плазме У. Гипергликемия |
Стимуляция глигогенолиза Стимуляция глюконеогенеза из лактата, аминокислот и глицерола |
Желудочный игибиторный полипептид (ЖУП) |
Двенадцатиперстная кишка Тощая кишка |
GIP |
С. Все основные классы питательных веществ в кишечнике бомбезин |
Угнетение секреции соляной кислоты Стимуляция секреции поджелудочной железы кишечной жидкости Стимуляция высвобождения инсулина |
Оксинтомодулин
|
Подвздошная кишка Ободочная кишка |
L |
С. Внутрипросветная глюкоза и жиры |
Угнетение секреции соляной кислоты Стимуляция роста слизистой оболочки кишечника |
Вазоактивный интестинальный полипептид |
Весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) |
|
С. Стимуляция блуждающего нерва
|
Расслабление гладкой мускулатуры Вазодилатация Стимуляция секреции поджелудочной железы и кишечника |
Пептид YY |
Подвздошная кишка Ободочная кишка |
L |
С. Внутрипросветные жиры бомбезин |
Угнетение секреции поджелудочной железы Угнетение секреции соляной кислоты Угнетение опорожнения желудка |
Панкереатический полипептид |
Поджелудочная железа |
F |
С. Внутрипросветные белки Стимуляция блуждающего нерва
|
Угнетение секреции ферментов и жидкости поджелудочной железы |
Тахикинины |
Весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) |
|
С. Расширение просвета |
Регуляция моторики ЖКТ Передача болевых импульсов
|
Опоиды |
Весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) |
|
|
Угнетение секреции воды и электролитов кишечника Модуляция моторики ЖКТ |
Инсулин |
Поджелудочная железа |
B |
С. Гипергликемия Глюкагон У. Гипогликемия |
Стимуляция периферического потребления глюкозы Стимуляция синтеза гликогена Стимуляция липогенеза Стимуляция синтеза ДНК, РНК и белков |
Соматостатин
|
Весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) |
D |
С. Внутрипросветные жиры, белки и желчные кислоты |
Угнетение секреторной активности желудка и поджелудочной железы Угнетение абсорбции аминокислот и глюкозы в кишечнике Снижение моторики кишечника |
Мотилин |
Двенадцатиперстная Кишка Тощая кишка |
M |
С. Циклическое высвобождении натощак Внутрипросветные жиры |
Инициирует 111 фазу мигрирующего моторного комплекса |
Нейротензин |
Подвздошная кишка Ободочная кишка |
N |
С. Внутрипросветные жиры бомбезин |
Угнетение секреции соляной кислоты |
Гастринома
Синдром, характеризующийся гиперсекрецией соляной кислоты, быстрым образованием пептической язвы и опухолью из не β-островковых клеток поджелудочной железы, впервые был описан у человека Zollinger и Ellison (1955). Синдром первоначально называли синдромом Золлинджера-Эллисона. Язвенный фактор, секретируемый опухолью, позднее определили как гастрин, и сегодня синдром более правильно называется как гастинома.
Гастринома – редкая опухоль, отмеченная только у 25 собак и трех кошек, по сравнению с инсулиомой, отмеченной приблизительно у 250 собак и трех кошек (Eng et al., 1992; Zerbe, 1992;Green и Gartell, 1997; Hayden и Henson, 1997; Simpson и Dykes, 1997). Гастриномы наиболее часто имеют вид единичных узлов маленького размера (<2 см в диаметре). Хотя они обычно злокачественные, но растут медленно, и обычно продолжительность их роста составляет несколько лет. Когда их впервые описали у человека, большинство из них локализовалось в поджелудочной железе, но сегодня свыше 50 % обнаруживаются в двенадцатиперстной кишке (Solcia et al., 1995). Это возможно связано с улучшенными методами обнаружения, чем с истинным повышением частоты возникновения гастрином в двенадцатиперстной кишке. В противоположность гастриномы не выявлены в двенадцатиперстной кишке собак или кошек, хотя в нескольких случаях опухоли не могли быть точно локализованы.
Гастриномы синтезируют и высвобождают в сосудистое русло супрафизиологические количества гастрина, ведя к гиперсекреции соляной кислоты, гипертрофии слизистой желудка и, в конце концов, ее изъязвлению (Zerbe, 1992). Постоянная гиперхлоргидрия также ведет к понижению pH двенадцатиперстной кишки, что в свою очередь оказывает прямое повреждающее воздействие на слизистую оболочку кишечника и инактивирует пищеварительные ферменты.
Клинические признаки
Гастриномы обычно развиваются у собак среднего и старого возраста и пожилых кошек. Самки предположительно поражаются более часто, чем самцы, но это может быть связано с ограниченным количеством отмеченных случаев.
Наиболее частыми клиническими признаками, наблюдавшимися в 25 случаях, были рвота (92 %), потеря массы тела (88%), анорексия (72%), летаргия (64 %) и диарея (60 %). Кроме того, приблизительно в 25 % случаев были отмечены полидипсия, мелена и абдоминальная боль. И в 10 % случаев гематемезис (рвота с кровью), гематохезия (неизмененная кровь в кале), лихорадка и повышенный аппетит. Были отмечены пальпируемые новообразования в брюшной полости, тахикардия и обстипация каждый в единственном случае.
Диагностика
При стандартном гематологическом обследовании не выявляется никаких специфических изменений, но более чем у 50 % пораженных животных имеется регенеративная анемия, указывающая на кровотечение. Частыми находками при биохимическом анализе являются гипопротеинемия с гипоальбуминемией, гипокалиемия, повышенная активность печеночных ферментов, гипохлоремия и гипергликемия. Более тяжелые изменения могут наблюдаться при осложнениях, таких как обструкция пилоруса вследствие гипертрофии слизистой оболочки, или прободение язвы и перитонит.
На обзорной рентгенограмме брюшной полости специфических находок обычно не выявляют. Контрастная рентгенография верхних отделов ЖКТ редко показана, но может выявить бляшко-подобные дефекты в желудке или двенадцатиперстной кишке, указывая на изъявление. У небольшого количества обследованных собак, ультрасонография брюшной полости не помогла локализовать повреждение, но может быть полезной для выявления метастатической болезни (Lamb et al., 1995). Эндоскопия верхнего отдела ЖКТ позволяет непосредственно визуализировать поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, но не точно диагностирует их нижележащую причину.
Хотя редко, гастриномы должны исключаться у всех пациентов с наличием в анамнезе хронической рвоты, потери веса, анорексии или диареи, у которых не поставлен альтернативных диагноз. Наиболее важным диагностическим инструментом является измерение концентрации гастрина в сыворотке. Видоспецифичные анализы недоступны, но несколько наборов для человека утверждены для использования у собак и также, по-видимому, полезны у кошек (Gabbert et al., 1984). Измерения гастрина собак (референтные пределы; 10-40 нг/л) проводятся в Animal Health Diagnostic Laboratory в Университете штата Мичиган, но требует быстрой сепарации, замораживания (в течение 1 часа после получения пробы) и перевозки в ледяной бане. Согласно диагностическим рекомендациям у человека предварительный диагноз на гастриному ставиться, если концентрация гастрина после 24 часового голодания в 10 раз выше верхней границы референтных величин (Orloff и Debas, 1995). Другие причины гипергастринемии у собак, такие как почечная недостаточность, иммунопролиферативная энтеропатия у басенджи и расширение/заворот желудка (English et al., 1988) исключаются легко. В случаях, когда концентрация гастрина в сыворотке повышается менее заметно, показано проведение провокационной пробы с использованием стимуляции секретином. Через 24 часа голодания, измеряется концентрация гастрина в сыворотке до и через 2, 5, 10, 15 и 20 минут после внутривенного введения чистого секретина в дозе 2 МЕ/кг. Повышение > 200 нг/л или двукратное повышение в любое время считается диагностическим (Simpson и Dykes, 1997). В качестве альтернативы может быть введен кальций в дозе 5 мг/кг/ч с серийным измерением гастрина на 0, 15, 30, 60, 90 и 120 минуту. Двукратное повышение кальция в любое время является диагностическим (Zerbe, 1992). Однако у человека проба нагрузки кальцием является менее чувствительной и в некоторой степени не удобной для пациента (Modlin et al. 1982).
Лечение
До того как начать лечение, должна быть определена стадия опухолевого процесса путем выявления первичного поражения и обнаружения метастатической болезни. У человека ультрасонография брюшной полости, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонасная томография (МРТ) или селективная ангиография малопригодны для определения первичного поражения, но полезны в оценке метастатической болезни (Orloff и Debas, 1995). Эндоскопическая ультрасонография и сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (ССР) показали многообещающие результаты и выявляют первичное поражение приблизительно в 100 % случаев. Эндоскопическая ультрасонография все еще недоступна для использования у мелких домашних животных, но успешное использование ССР недавно было отмечено у собак (Altschul et al/. 1997).
После локализации первичной опухоли и исключения широко распространенных метастатических болезней, показано проведение диагностической лапаротомии. Ее цели:
Подтвердить диагноз и выявить первичную опухоль.
Тщательная оценка метастастатических поражений.
Удаление первичной опухоли.
Удаление единичных метастатических поражений.
Если первичную опухоль трудно определить, то брюшная полость, и особенно двенадцатиперстную кишка, должна быть тщательно происследована на наличие любых подозрительных поражений. Освещение стенки двенадцатиперстной кишки во время операции может быть полезным. Если первичное поражение не может быть выявлено, то должны быть взяты биопсийные образцы поджелудочной железы, лимофузлов и печени до того как закрыть брюшную полость.
Первичные поражения должны быть удалены частичной панкреоэктомией, в то же время сводя к минимуму травму поджелудочной железы (Matthiesen и Mullen, 1990). Опухоль должна быть отправлена на гиспопатологическое исследование и для иммуногистохимического окрашивания на наличие регуляторных пептидов, наиболее часто обнаруживаемых при НЭО. Метастатические поражения, которые имеются в большинстве случаев, должны быть удалены, если это возможно без радикального иссечения. После операции животное не кормят 24-48 часов, а затем постепенно вводят воду и легко усвояемые рационы с низким содержанием жиров.
До операции показана медикаментозная терапия, и в некоторых случаях она может быть прекращена после успешного удаления как первичной опухоли, так и метастатических поражений. Ингибиторы протонных насосов являются основными в лечении человека. Омепразол в дозе 0,7 мг/кг внутрь один раз в день также успешно использовали в лечении собак с гастриномой (Simpson и Dykes,1997). В начале в схему дополнительно вводится сукралфат (1 г на животное внутрь три раза в день). Антагонисты гистамина –2 такие как циметидин и ранитидин или фамотидин в двойной стандартной дозе являются альтернативными препаратами, когда омепразол считается слишком дорогим или неэффективным. Октреотид, длительно действующий аналог соматостатина, показал обнадеживающие результаты в лечении человека. Механизм его действия обусловлен угнетением высвобождения гастрина и прямым снижением секреции соляной кислоты. Октреотид использовали у двух собак с некоторой степенью успеха в дозе 2-20 мкг/кг подкожно три раза в день (Lothrop, 1989; Simpson и Dykes et al., 1997). Эти две собаки прожили 10 и 14 месяцев, соответственно, что дольше, чем отмеченное среднее время выживания 5,5 месяцев у других пораженных животных.
Комбинированная химиотерапии с использованием стрептозотоцина и 5-флюроурацила была умерено успешной у человека с гастриномой с метастазами (Bieligk и Jaffe, 1995). Однако стрептозотоцин обладает высокой нефротоксичностью, и эта схема не может быть рекомендована для использования у собак и кошек без углубленных исследований.
Прогноз
Длительный прогноз для собак и кошек с гастрономой неблагоприятный. Однако при соответствующем врачебном уходе краткосрочный прогноз и качество жизни может быть хорошим. При повышенной осведомленности и улучшенных методах определения локализации и выявления стадии заболевания и усовершенствованных возможностях лечения, время выживания увеличилось.
Глюкагонома
В 1974 была отмечена группа из девяти пациентов-человека с глюкагон-продуцирующей опухолью поджелудочной железы (Prinz et al., 1981). У этих пациентов наблюдались типичные поражения кожи, известные как некролитическая мигрирующая эритема (НМЭ), характеризующаяся заметной эритемой и деструкцией поверхностного эпидермиса с последующим заживлением и развитием в других областях. НМЭ возникала в связи с сахарным диабетом и предрасполагала к развитию тромбоэмболической болезни. Несмотря на увеличенную осведомленность и усовершентсвованные методы диагностики, заболевание остается редким. На сегодня глюкагонома не была достоверно диагностирована у ветеринарных пациентов. Однако отмечены две собаки с характерными поражениями кожи, и у которых позже развился сахарный диабет, и обнаружено положительное окрашивание на панкреатические НЭО (Gross et al., 1990). Похожие поражения кожи, описательно названные поверхностным некролитическим дерматитом (ПНД), также отмечены у нескольких собак с заболеванием печени и/или сахарным диабетом, но без глюкагономы (Walton et al., 1986; Turnwald et al., 1989; Miller et al., 1990; Gross et al., 1993). Более уместно рассматривать глюкогоному как возможный дифференциальный диагноз ПНД у пациентов без заболевания печени, имеющих или нет сахарный диабет.
Для подтверждения диагноза может быть полезной оценка концентрации глюкагона в плазме. Однако ветеринарные лаборатории сегодня не имеют такие анализы, хотя анализы, разработанные для использования у человека, могут быть использованы для собак и кошек. Прежде чем брать пробу, необходимо связаться с лабораторией, чтобы убедиться в правильном сборе пробы и работе с ней, и одновременно должна исследоваться проба от здорового животного. Если анализ на глюкогон недоступен, диагноз ПНД может быть подтвержден дерматогистопатологическим исследованием и диагностической лапароскопией, когда считается нужным. Похожие руководства применимы для определения локализации и хирургического исследования гастрином. Медикаментозное лечение, включающее инсулинотерапию, внутривенное вливание жирных кислот и незаменимых аминокислот, дополнительное введение цинка и лечение октреотидом, показано, если владельцы отказываются от хирургического обследования, в случаях наличия метастазов глюкогономы и в рецидивирующих случаях (Taboada Merchant, 1997). Требуется собрать больше клинической информации, до того как могут быть даны рекомендации по специфическому лечению.
Панкреатическая полипептидома
У человека описаны НЭО кишечника, секретирующие панкреатические полипептиды (Bieligk и Jaffe, 1995; Perry и Vinik, 1996). Хотя они не всегда ассоциированы с четким клиническим синдромом, пораженные люди могут страдать от водянистой диареи или от сыпей. В ветеринарной литературе отмечена только одна собака с предположительным диагнозом панкреатической полипептидомы (Zerbe et al., 1989). У этой собаки наблюдались хроническая рвота, анорексия, потеря массы тела и летаргия. Была диагностирована инсулиома, основываясь на наличии гипогликемии наряду с повышенной концентрацией инсулина в сыворотке. Базальная концентрация гастрина в сыворотке была в семь раз выше верхней границы нормы, но не повысилась после введения секретина и кальция. Концентрация панкреатического полипептида в сыворотке была в 3500 раз выше верхней границы нормы. Множественные опухоли поджелудочной железы, удаленные при диагностической лапаротомии, показали четко положительную реакцию при окрашивании на панкреатические полипептиды и положительную реакцию на инсулин, но никакой реакции, когда окрашивались на гастрин и другие регуляторные пептиды ЖКТ. К сожалению, анализы на панкреатические полипептиды недоступны в коммерческих ветеринарных лабораториях. Кроме того, остается не ясным, была ли связь причины и следствия между крайне высокими показателями и клиническими признаками, наблюдавшимися у этого пациента.
Карциноиды
Желудочно-кишечные карциноиды являются гетерогенной группой опухолей, развивающихся из диффузной нейроэндокринной системы ЖКТ (Klöppel et al., 1996). Отмечено, что у пациентов-человека ЖК карциноиды секретируют различные регуляторные субстанции, такие как гистамин, серотонин, гастрин, соматостатин, тахикинин, пептиды YY, панкреатические полипептиды, кальцитонин, холецистокинин, мотилин и бомбезин. Желудочные карциноиды у человека часто секретируют большое количество гистамина и ведут к развитию синдрома, характеризующегося гиперемией, гипотензией, слезотечением, отеком кожи и бронхоконтрикцией. Карциноиды тонкого кишечника секретируют серотонин и ведут к появлению гиперемии, диареи и бронхоконстрикции (Nilson, 1996).
Желудочно-кишечные карциноиды также отмечены у собак и кошек (Gilea et al., 1974; Carakostas, 1982; Patnaik et al., 1980; Sykes и Cooper, 1982; Coughlin, 1992). Хотя у некоторых из этих пациентов наблюдались признаки хронической рвоты или диареи, ни у одного их них не наблюдались признаки гиперемии, гипотензии или бронхоконстрикции. Это может отражать отсутствие синтеза регуляторных субстанций карциноидами ЖК собак и кошек, секрецию различных регуляторных субстанций по сравнению с карциноидами у человека или, что менее вероятно, относительную резистентность собак и кошек к повышенным концентрациями гистамина и серотонина в плазме. Тщательное исследование дальнейших случаев, включая измерение выводимых метаболитов гистамина и серотонина в моче, иммуногистохимическое поведение и ультраструктуру опухолевых клеток необходимо, чтобы достичь лучшего понимания этого заболевания у собак и кошек.
Другие НЭО желудочно-кишечного тракта
Несколько других кишечных НЭО определено у человека, но все еще не выявлены у собак и кошек.
ВИПома является НЭО, секретирующей большое количество вазоактивных интестинальных полипептидов (Bieligk и Jaffe, 1995). Клинический синдром включает водянистую диарею, гипокалиемию, гипохлоремию и ацидоз. Диагноз устанавливается по заметно повышенной концентрации ВИП в плазме. Лечение направлено на хирургическое иссечение.
Соматостатинома является редкой НЭО, вызывающей сахарный диабет, образование камней в желчном пузыре и стеаторею (Bieligk и Jaffe, 1995). Диагноз соматостатинома базируется на заметном повышении концентрации соматостатина в плазме, а лечение оперативное.
Диагностическое использование регуляторных пептидов ЖК
Как упоминалось выше, секретин может быть использован в стимулирующей пробе для диагностики гастриномы собак, а радиоактивно помеченный соматостатин может быть использован для определения локализации кишечных НЭО, особенно гастрином.
У человека описано использование регуляторных пептидов ЖК при других диагностических исследованиях (Walsh и Mayer, 1993). Пентагастрин, синтетический аналог гастрина, может быть использован для оценки способности секретировать соляную кислоту у пациентов с подозреваемой гипохлоргидрией или ахлоргидрией. Более того, секретин может быть использован для оценки способности секретировать бикарбонат экзокринной поджелудочной железой или повышать кровоток в экзокринной поджелудочной железе, чтобы усилить панкреатическую ангиографию. Наконец, глюкагон использовали как расслабляющее ЖКТ средство, чтобы облегчать проведение диагностических процедур, таких как колоноскопию, гастродуоденоскопию, или ретроградную холангиопанкреотографию.
В будущем диагностическое использование регуляторных пептидов ЖК у ветеринарных пациентов также будет расширяться.
Терапевтическое использование регуляторных пептидов ЖК
За исключением инсулинотерапии у собак и кошек с сахарным диабетом, степень терапевтического использования регуляторных пептидов ЖК у ветеринарных пациентов ограничена. Использование октреотида, длительно действующего аналога соматостатина, показало хорошие начальные результаты при медикаментозном лечении пациентов с гастриномой собак и может также подтверждать пользу других НЭО ЖК при медикаментозном лечении (Lothrop, 1989; Altschul et al., 1997).
Эритромицин, антибиотик из группы макролидов, может вызывать высвобождение мотилина, и использовался у собак в антимикробно неэффективной дозе (1,0 мг/кг внутрь три раза в день), в качестве прокинетического средства (Walsh Mayer, 1993; Zerbe и Washabau, 1995).
Другие более экзотические применения, такие как лечение ахлоргидрии аналогам гастрина, или лечение импотенции у мужчин ВИП, постоянно исследуются у человека и, будем надеяться, в будущем приведут к применению у ветеринарных пациентов.
Литература
Глава двадцать первая
Клиническая эндокринология почек
Скотт А. Браун
Введение
На работу почек оказывает влияние ряд циркулирующих гормонов (таблица 21.1), включая альдостерон, ангиотензин 11, предсердный натрийуретический пептид, глюкокортикоиды, паратгормон, тиреоидные гормоны и вазопрессин. Кроме того, на почки влияют другие цитокины, которые в целом классифицируются как паракринные или аутокринные факторы, так как они продуцируются и действуют местно, не переносясь кровотоком. Эта последняя группа включает эйкозаноиды, эндотелин, эндотелиальный расслабляющий фактор и пептидные факторы роста. Более того, почки являются эндокринным органом, продуцирующим компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС), эритропоэтин и 1,25 дигидроксихолекальциферол. Эти гормоны играют важную роль в контроле системного артериального давления, объема внеклеточной жидкости, гематокрита и гомеостаза кальция.
Эта глава посвящена функции почек, как эндокринных органов, с детальным описанием РАС и эритропоэтина. Краткое обсуждение эндотелиального расслабляющего фактора и факторов роста будет дальше. Для более полного обсуждения роли 1,25 дигидроксихолекальциферола в гомеостазе кальция и вазопрессина смотрите главы 16 и 18 соответственно.
Рис. 21.1 Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Фермент ренин, почечного происхождения, отщепляет концевой фрагмент из 10 аминокислот (ангиотензин 1) от молекулы ангиотензиногена, пептидной молекулы плазмы. Под действием превращающего фермента, который локализован повсеместно, отщепляются две аминокислоты, таким образом, приводя к образованию активного гормона, ангиотензина 11. Ангиотензин 11 вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия (и воды), высвобождение альдостерона и пролиферацию различных клеток. РАС играет важную роль в патофизиологии застойной сердечной недостаточности, системной гипертензии и прогрессирующей почечной недостаточности.
Ангиотензиноген
(субстрат ренина)
ренин
ангиотензин 1
ангиотензинпревращающий фермент
ангиотензин 11
Вазоконстрикция
Сохранение натрия в проксимальных канальцах
Высвобождение альдостерона из коры надпочечников
Митогенный эффект на различные клетки