Биохимия пособие Коновалова 2012

Путем N- дезалкилирования идет превращение морфина.

5. Дезаминирование характерно для соединений, имеющих ами-

6. Сульфоокисление. Примеров такого типа превращений явля­ ется окисление транквилизатора хлорпромазина (аминазина), отличаю­ щегося сложным метаболизмом. Одним из его этапов является сульфо­ окисление.

хлороромазнн сульфоксид

2. Реакции восстановления. Кроме реакций окисления метабо­ лизм ксенобиотиков может происходить путем восстановления с уча­ стием флавиновых ферментов с простетической группой ФАД. Так происходит восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амины. Этот путь превращений распространен нешироко. Примером яв­ ляется восстановление пронтозила в сульфаниламид.

561

Or NH2

н 2

стрептоцид

3. Важным путем инактивации препаратов является гидролиз, протекающий также с участием микросомальных ферментов. Ему под­ вергаются сложные эфиры, амиды. Ферменты, осуществляющие гидро­ лиз, есть в печени, почках, слизистой кишечника. Гидролиз является основным путем превращения ипрониазида.

/С Н 3

+ H 2N -N H -C H C

чсн3

Примером такого превращения является и гидролиз ацетилсали­ циловой кислоты:

+ СН3СООН

Метаболизм чужеродных соединений происходит и при участии немикросомальных ферментов путем реакций окисления, восстанов­ ления, дезаминирования.

5 6 2

Например, в митохондриях локализованы аминооксидазы, осу­ ществляющие окислительное дизаминирование аминов по обычной схеме: \

В цитозоле печени, легких, почек имеется фермент алкогольдегидрогеназа, окисляющая спирты в соответствующие альдегиды.

СН3-СН2ОН - 11АД-CH3- c f + НАД-Н + н+

хн

В цитозоле печени имеются также ферменты альдегидоксидазы, ксантиноксидазы, окисляющие альдегиды. Они могут образоваться при дезаминировании аминов, в том числе, серотонина, адреналина, норад­ реналина.

Примером немикросомального восстановления является превра­ щение антабуса, используемого при лечении алкоголизма.

Ферменты лизосом осуществляют биотрансформацию лекарств, в основном, путем гидролиза.

2 фаза биотрансформации - реакции конъюгации. В них фарм­ препараты или их метаболиты соединяются с эндогенными веществами.

В эту фазу может вступить вещество или его метаболит только, если они имеют соответствующие функциональные группы, способные к конъюгации с эндогенными веществами. Конъюгация сопровождается уменьшением липофильности вещества и увеличением полярности, гидрофильности. Изменение физико-химических свойств конъюгатов способствует их быстрой экскреции. Фармакологическая активность у них либо резко ослаблена, либо отсутствует. Реакции конъюгации - ферментативные, идут с затратой энергии. Различные лекарственные вещества конъюгируются с разными соединениями.

Различают два типа реакций конъюгации:

1.активируется конъюгирующее вещество, которое соединяет­ ся с субстратом. Такой тип реакций имеет место во многих тканях, но, главньм образом, протекает в печени.

2.активируется субстрат, и к нему присоединяется конъюги­ рующее вещество. Происходит в печени и почках.

563

вием сульфотрансфераз, локализованных в цитозоле клеток. В реакции участвует активная форма серной кислоты - З-фосфоаденозин-5 - фосфосульфат (ФАФС). Такой конъюгации подвергаются фенолы, сте­ роиды, индол, скатол и другие циклические соединения, имеющие ОНгруппы.

Активная форма сульфата образуется из H2S04 и АТФ. Источни­ ком неорганического сульфата являются процессы превращения цис­ теина. Этот тип конъюгации является эволюционно наиболее древним видом детоксикации и часто примитивным, т.к. образующиеся конъюга­ ты могут быть токсичными.

конью ат

3. Конъюгация путем метилирования, т.е. переноса метальной группы с S-аденозилметионина на амины, фенолы, тиоловые соедине­

ния, имеющие ОН-, NH2 - и SHгруппы, с образованием N-, О- и S- метильных конъюгатов. Донором метальных групп является S- аденозилметионин (8-АМ)-активная форма метионина, образующаяся при его взаимодействии с АТФ. Конъюгация идет при участии метилтрансфераз в ЭПС печени, а также легких, почек, селезенки, кожи, мозга. Может идти в цитозоле клеток.

565

метнлникотннамнд

S-аденохилгомоцистеин (S-АГЦ)

рат ^ етилиРованию подвергается метилдофа-гипотензивный препа-

СН3

метнлдофа

метнлдофамин З-О-мегил-метилдофамин

4. Ацетилирование - присоединение к молекуле ксенобиотик или его мета олита ацетильного радикала, источником которого являет-

566

сЯ ацетил-КоА, образующийся как промежуточный продукт при распаде

,углеводов, жиров и аминокислот. Ацетилированию подвергаются аро­ матические и алифатические амины, сульфаниламиды, гидразины, гид-

разиды, серотонин, гистамин, т.е. ксенобиотики, имеющие аминогруп- { пы, сульфгидрильные группы. Процесс осуществляется ацетилтрансферазами, локализованными б цитозоле клеток печени, легких, почек, се­

лезенки, мозга, поджелудочной железы, эритроцитов, кишечника. Примером такой инактивации лекарственных веществ и ксено-

’ биотиков служит ацетилирование сульфаниламидов:

S02NH-C-CH3+HS-KOA

о

Таким путем происходит инактивация изониазида.

Все люди существенно отличаются способностью к ацетилирова­ нию ксенобиотиков, так как активность ацетилтрансфераз генетически детерминирована. Отсюда людей делят на «быстрых» и «медленных» ■ацетиляторов, что необходимо учитывать при химиотерапии больных, ■.так как у «медленных» может проявиться токсическое действие ксено-

;биотока.

5.Тиосульфатная конъюгация - используется при обезврежи­ вании цианидов. Источником тиосульфата являются серусодержащие аминокислоты.

, Обезвреживание таким типом характерно и для неорганических 'Цианидов (синильная кислота, ее соли) и органических производных

567

(ацетонитрил, акрилонитрил, бензилцианид, нитрилминдальная кисло­ та и др.).

6. Конъюгация с глутатионом катализируется глутатион-S- алкилтрансферазой, протекает в цитозоле печени и почек. Является пу­ тем обезвреживания ароматических, алифатических ксенобиотиков, со­ лей тяжелых металлов, ртути. При этом образуются глутатионовые конъюгаты. 'Вторым этапом этого процесса является отщепление от это­ го конъюгата остатка глутаминовой кислоты мембранным ферментом у- глутамилтрансферазой. Затем от комплекса отщепляется остаток глици­ на (ферментом цистеинилглициндипептидазой) и остается комплекс ксенобиотика с цистеином, который либо выводится из организма, либо подвергается ацетилированию ацетилтрансферазой и образуется соот­ ветствующая меркаптуровая кислота. Меркаптуровые кислоты выделя­ ются с желчью, частично с калом и мочой.

Примером такой конъюгации является обезвреживание бензола, нафталина и других ксенобиотиков.

Глутатионовая конъюгация наряду с глюкуронидной и сульфат­ ной являются основными механизмами обезвреживания в организме ле­ карственных веществ.

568

Врассмотренных типах реакций конъюгации активируется конъ­ югирующее вещество, которое соединяется с субстратом. Такой тип ре­ акций происходит во многих тканях, но главным образом в печени.

Впечени и почках имеется второй тип реакций, когда происходит ( активация субстрата и к нему присоединяется конъюгирующее вещест-

iво. К ним относится конъюгация с аминокислотами (пептидная) - с глицином, цистеином, глутамином. Ферменты - ацилглицинтрансферазы осуществляют метаболизм ароматических и гетероциклических кар­ боновых кислот. Локализованы в цитозоле клеток печени. Примером является превращение бензойной кислоты в гиппуровую, которая выде­ ляется из организма.

Кроме перечисленных механизмов возможна конъюгация с фор­ милом, глицилтаурином, фосфатная, но они мало изучены.

Следует понимать, что лекарственные вещества обычно метаболизируются одновременно по нескольким возможным путям и при этом могут образовывать различные метаболиты.

Заключительный этап движения лекарств в организме - выведе­

ние.

Выведение ксенобиотиков возможно: 1. в неизмененном виде

2. в виде метаболитов (после ферментативных превращений)

3.в виде конъюгатов

4.в составе комплексов с биомолекулами.

Выведение гидрофильных соединений (ксенобиотиков, их мета­ болитов, конъюгатов) происходит главным образом с мочой через поч­ ки, гидрофобных - с желчью через кишечник. Кроме этого выведение может осуществляться с выдыхаемым воздухом (летучие вещества), секретом бронхиальных желез, слюной (сульфаниламиды, пенициллин, фенобарбитал, йодиды), желудочным соком (хинин, амидопирин), мо­

569

локом (снотворные, болеутоляющие, спирты, никотин), слезами (рИфампицин).

С желчью из организма выводятся антибиотики (тетрациклин и препараты его ряда, пенициллин), сульфаниламиды, стероидные гормо­ ны, сердечные гликозиды, психофармакологические средства. Следует отметить, что с желчью выводятся только конъюгаты ксенобиотиков.

Выделение почками в некоторых случаях осуществляется путем активного транспорта, и при этом выделяемые вещества могут конкури­ ровать друг с другом, уменьшая скорость выведения. Это может ис­ пользоваться в фармакологической практике: так, пробенецид угнетает выведение пенициллина, салицилаты - выведение пробенецида.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарств

Факторы, влияющие на скорость метаболизма лекарств в орга­ низме, подразделяются на:

1.генетические

2.физиологические

3.внешней среды

1.Генетические факторы. Отклонения в метаболизме лекарств могут быть обусловлены наследственными дефектами ферментов, ката­ лизирующих их превращения.

Вто же время выявлено существование нормальных вариантов некоторых ферментов в человеческих популяциях, т.е. генетический по­ лиморфизм. Это приводит к индивидуальным различиям как в метабо­ лизме препаратов, так и в реакциях на препараты.

Изучение индивидуальных особенностей скорости метаболизма лекарств привело к возникновению нового направления медицинской биохимии - фармакогенетики. Ее достижением является выявление по­ лиморфизма фермента ацетилтрансферазы, осуществляющей превраще­ ния противотуберкулезного препарата изониазида, новокаинамида, ап­ рессина, пенициламина, сульфаниламидов и др. путем ацетилирования.

Улюдей разных этнических групп активность этого фермента различ­

ная, в связи с чем людей подразделили на медленных и быстрых ацетиляторов. В разных этнических группах соотношение быстрых и медлен­ ных ацетиляторов разное: в европоидной и негроидной популяциях от­ ношение примерно равно. У египтян преобладают медленные ацетиляторы, а у эскимосов, японцев - быстрые. Эти различия в группах мед­ ленных и быстрых ацетиляторов определяют эффективность и продол­ жительность действия препарата, это особенно четко проявляется на примере метаболизма гипотензивного препарата апрессина. Ацетилконъюгаты метаболитов апрессина не обладают гипотензивным дейст­ вием. Поэтому назначение апрессина в стандартной дозе без учета фе­

570