Биохимия пособие Коновалова 2012

4. При парентеральном способе введения (подкожно, внутри­ мышечно, внутривенно, внутриартериально) препарат сразу попадает в кровь или быстро проникает в кровеносное русло при подкожном и внутримышечном введении (гидрофильные). Липофильные препараты всасываются медленнее, создавая в мышцах депо.

Мы рассмотрели все барьеры, через которые проходят лекарст­ венные вещества в организме. Но существуют два очень специфических барьера:

-гемато-энцефалический.

-плацентарный.

Оба барьера препараты проходят путем простой диффузии в зави­ симости от их растворимости в липидах.

Через гемато-энцефалический барьер проходят не все лекарствен­ ные вещества и только в свободном виде. Например, хорошо проходят стрептомицин, изониазид, слабо - пенициллин, не проходит тетрацик­ лин и препараты его ряда. При воспалительных заболеваниях мозговых оболочек проницаемость гемато-энцефалического барьера увеличивает­ ся.

Плацентарный барьер, подобно гемато-энцефалическому для цен­ тральной нервной системы, защищает плод от токсического действия ксенобиотиков. Скорость прохождения веществ через него зависит от размера молекул, т.к. плацента непроницаема для молекул с массой более 1 тыс. Да. К плоду через этот барьер быстро проходят этанол, снотворные, наркотические препараты, анестетики, сульфаниламиды, антибиотики, хлорпромазин и др. Скорость проникновения через пла­ центу пропорциональна концентрации свободного препарата в крови женщины. Снижение связывания препарата с белками крови (вследст­ вие одновременного приема нескольких лекарств) или ускоренное осво­ бождение из связанной формы может увеличить скорость прохождения лекарства через барьер к плоду и вызывать токсический эффект.

Транспорт лекарств кровью. Различные биологически активные низкомолекулярные вещества транспортируются в ткани, к органам вы­ деления с помощью кровотока. В процессе эволюции возникли специ­ фическая и неспецифическая транспортные системы крови.

Неспецифической транспортной системой являются альбумины плазмы крови, которые имеют большое количество функциональных групп, гидрофобных участков. Лекарственные вещества связываются с ниуч водородными связями, силами электростатического, гидрофобно­ го взаимодействия. Альбумины осуществляют транспорт сульфанила­ мидов, салицилатов, хлорпромазина, тиопентала, диазепама, дигитоксина и др.

Специфическая транспортная система представлена глобулиновой фракцией плазмы крови, содержащей белки со строго определенной

551

функцией. Ею переносятся тироксин (тироксинсвязывающий глобулин"» глюкокортикоиды (транскортин), тестостерон и эстрадиол (сексстероидсвязывающий глобулин), железо (трансферрин), медь (церулоплаз мин), кобаламин (транскобаламин), витамин Е (токоферолсвязывающий белок) и другие.

Эндогенные биологически активные вещества могут связываться и специфической, и неспецифической системами.

Транспорт лекарственных веществ может осуществляться ф0р. менными элементами (эритроцитами - витамин В2, лейкоцитами - вита­ мин С, тромбоцитами - серотонин). Но их тоже относят к неспецифиче­ ской транспортной системе.

Связывание лекарственного вещества с той или иной транспорт­ ной системой имеет важное значение, т.к. при этом образуется ■ком­ плекс, не проникающий через сосудистые, тканевые мембраны и не участвующий в фармакологическом эффекте.

Связывание с белками замедляет скорость удаления лекарствен­ ного вещества из крови, поступления в ткани, метаболизм его фермент­ ными системами, фильтрацию в почечных канальцах, т.е. возникает ре­ зерв связанного лекарства и увеличивается время его нахождения в ор­ ганизме.

Распределение (distribution): лекарственное вещество из крови поступает в межклеточное пространство и далее в клетки тканей и орга­ нов (от 10 минут до 2 часов).

В клетках лекарственные вещества взаимодействуют с биомакро­ молекулами —белками, нуклеиновыми кислотаСми, полисахаридами, ли­ пидами, выполняющими роль рецепторов. Через них реализуется фар­ макологический эффект. Взаимодействие может происходить со всей молекулой рецептора или ее частью. •

Присоединение фармакологического агента к рецептору вызывает изменение его конформации, что сопровождается целой цепью последо­ вательных реакций, реализующихся в виде определенного эффекта в клетках или в изменении каких-то функций в организме. Таким обра­ зом, фармакологический эффект может наблюдаться на уровне клетки, органов или функциональных систем органов. При этом могут вклю­ чаться как активирующие, так и тормозные процессы. Например, спазм гладких мышц бронхов может быть вызван карбахолином, а их расслаб­ ление - эуфиллином. В действии фармакологических веществ опреде­ ленное значение могут иметь «немые» рецепторы - участки макромоле­ кул, с которыми они соединяются, но не вызывают никакого фармако­ логического эффекта. Соединение с немыми рецепторами может при­ вести к снижению концентрации свободного лекарственного вещества и соответственно к снижению терапевтического эффекта.

552

Длительность действия лекарства зависит от его концентрации, достаточной для насыщения рецепторов. Устанавливается динамиче­ ское равновесие между количеством препарата, связанного с рецепто­ рами, частью препарата, связанного с транспортной системой, и частью свободного препарата.

Так как лекарственные вещества подвергаются биотрансформа­ ции, приводящей к их инактивации и выведению из организма, количе­ ство их постепенно снижается во всех трех фракциях.

Лекарственные вещества и ксенобиотики могут накапливаться в тканях в разных количествах. Так, противомалярийное средство резохин может накапливаться в сетчатке и привести к необратимым изменениям зрения. Жировая ткань поглощает эфир, дибензимин. Хлорпромазин избирательно накапливается в ткани мозга. Волосы, ногти накапливают мышьяк.

Накапливаются обычно те ксенобиотики, которые соединяются с макромолекулами.

Биотрансформация ксенобиотиков и лекарственных веществ (metabolism) •

Метаболизм лекарственных веществ изучают путем определения их содержания или их метаболитов в биологических жидкостях (крови, моче и других), тканях, экскретах, а также путем определения активно­ сти ферментов, участвующих в метаболизме препаратов.

Биотрансформация - совокупность химических превращений ксе­ нобиотиков и лекарственных веществ, сопровождающихся изменением химической структуры, биологической активности, физико-химических свойств, что способствует их выведению из организма. ' ■

I Химические превращения могут происходить на разных этапах пути препаратов в организме:

-в пищеварительном тракте под действием ферментов желудоч­ ного, панкреатического и кишечного соков (расщепление пептидных, амидных, гликозидных, эфирных и других связей), а также под действи­ ем ферментов кишечной микрофлоры.

-во внеклеточных жидкостях - крови, лимфе, спинно-мозговой жидкости, межклеточной.

-в клетках.

Превращения чужеродных веществ могут происходить в разных органах: легких, почках, селезенке, клетках слизистой кишечника, моз­ гу, коже, сердце, плаценте. Однако большинство чужеродных соедине­ ний (природных, продуктов химического производства, лекарственных веществ) метаболизируется в печени, которая для этого обладает набо­ ром ферментных систем большой мощности и относительно небольшой

553

1

специфичности. Ферментные системы, обезвреживающие ксенобиоти­ ки, локализованы в клетках в цитоплазме, митохондриях, лизосомах, пероксисомах, но, в основном, в процессе обезвреживания участвуют микросомальные окислительные системы.

Конечно, не все молекулы подвергаются превращениям, когда первый раз с кровью попадают в печень. Лекарственные вещества обычно прописываются в таких дозах, чтобы достаточное количество их прошло через печень и попало к месту своего назначения, а изменения они претерпевают далее, когда снова и снова поступают в печень.

Биотрансформация обычно протекает в две фазы:

1. Реакции первой фазы обусловливают специфическую пере­ стройку в молекуле с образованием функциональных групп, увеличи­ вающих гидрофильность вещества и способствующих осуществлению второй фазы. К ним относятся реакции окисления, восстановления или гидролиза

2. Вторая фаза - реакции конъюгации (соединения) с эндогенными веществами с образованием конъюгатов.

Сущность этих реакций заключается в инактивации ксенобиотикор в результате изменения химической структуры, увеличении гидро­ фильное™, в результате чего соединения хорошо фильтруются и плохо рёабсорбируются в почках, и это способствует более быстрому их уда­ лению из организма.

Правда, иногда метаболизм вещества может заключаться только в реакциях конъюгации, или конъюгация может предшествовать химиче­ ской перестройке препарата. Некоторые вещества могут подвергаться только химическим превращениям (реакции 1 фазы), и образующиеся неактивные метаболиты без последующей конъюгации выводятся с мо­ чой.

Изменения активности и токсичности ксенобиотиков

впроцессе метаболизма

Вбольшинстве случаев биотрансформация ксенобиотаков и ле­ карственных веществ приводит к их инакгавации. Однако в ряде случа­ ев химические превращения могут привести к изменению токсичности или биологической активности. Биотрансформация может сопровож­

даться:

1. Появлением токсичности. Примером является окисление ма­ лотоксичного метилового спирта с превращением в токсичные фор­ мальдегид и муравьиную кислоту. Фторацетат в организме активирует­ ся с образованием фторацетил-КоА, который вступает в цикл трикарбоновых кислот, конденсируясь со щавелевоуксусной кислотой. Образу­ ется фторцитрат, который необратимо ингибирует аконитатгидратазу и

554

цикл трикарбоновых кислот. Такие превращения получили название «летальных синтезов», т.к. образующиеся токсические продукты приво­ дят к смертельному исходу.

2. Усилением токсичности. Так, при деацетилировании фена тина (жаропонижающего, болеутоляющего, противовоспалительного средства) образуется парафенетидин, вызывающий гипоксию вследст­ вие окисления гемоглобина в метгемоглобин.

О

3. Появлением фармакологической активности. Это проис дит в результате расщепления лекарственного препарата с освобожде­ нием активно действующего вещества или освобождением заблокиро­ ванных функциональных групп. Например, расщепление фталазола в пищеварительном тракте приводит к образованию норсульфазола, обла­ дающего бактериостатическим действием.

О

/ \ С----NH-

S'

соон

фталазол (пара-фталнламинобензол сульфамидтиазол)

555

4. Усилением активности. Так, кодеин при О-дезалкилировании (деметилировании) превращается в сильный наркотик морфин.

Усиление активности наблюдается при деметилировании антиде­ прессанта имипрамина с образованием дезметилимипрамина, обладаю­ щего более сильным антидепрессивным действием.

5. Изменением активности. Примером является метаболизм ан­ тидепрессанта ипрониазида, при дезалкилировании которого образуется изониазид с противотуберкулезным действием.

N

нпрониазид (ипразид)

556

6. Полной инактивацией. Метаболиты барбитуратов (гидроксипроизводные), мепробоматов, фенотиазинов не обладают фармакологи­ ческой активностью.

кислота

Гидроксилирование фенобарбитала приводит к его полной инак­ тивации.

Локализация и виды метаболических превращений ксенобио­ тиков и лекарств в организме

Метаболизм лекарственных веществ может происходить на всем пути следования: в пищеварительном тракте, во внеклеточных жидко­ стях и в клетках.

В пищеварительном тракте под действием ферментов желудоч­ ного, панкреатического и кишечного соков, а также ферментов кишеч­ ной микрофлоры могут расщепляться пептидные, .амидные, гликозидные, эфирные и другие связи. Например, фталазол превращается в нор­ сульфазол, гидролизуются сердечные гликозиды.

В некоторых случаях это влияет на концентрацию препарата в крови. Так, конъюгаты лекарственных веществ с глюкуроновой кисло­ той (глюкурониды), выделяемые с желчью в кишечник, не всасываются. Под действием фермента глюкуронидазы кишечной микрофлоры они гидролизуются, и препарат вновь всасывается в кровь (происходит ки- печно-печеночная циркуляция). Как и ферменты организма, ферменты кишечной микрофлоры осуществляют кроме реакций гидролиза реак­ ции окисления и восстановления.

Метаболизм лекарственных препаратов в пищеварительном трак­ те может отразиться на создании их терапевтической концентрации в организме, т.е. снизить биодоступность пероральных форм.

Метаболизм лекарственных веществ во внеклеточных жидко­ стях (кровь, лимфа, спинномозговая жидкость) может происходить пу­ тем гидролиза с участием ферментов эстераз (фосфатазы, псеводохо-

557

линэстеразы и др.), а также путем окисления спиртов, альдегидов, ами­ нов (алкогольдегидрогеназа и др.).

Так, в плазме крови содержится эстераза, быстро гидролизующая местный анестетик новокаин (псевдохолинэстераза).

О

Внутриклеточный метаболизм. Основным местом метаболизма ксенобиотиков (в том числе и лекарственных препаратов) является пе­ чень, хотя процесс биотрансформации может происходить в сердце, легких, почках, коже, нервной ткани, плаценте, кишечнике. Основную роль в метаболизме играют ферменты, локализованные в эндоплазмати­ ческой сети (микросомальные ферменты) и осуществляющие реакции окисления, восстановления, гидролиза.

1. Большинство превращений связано с окислением, включающим широкий круг реакций: гидроксилирование ароматических, ацикличе­ ских соединений, аминов, дезалкилирование, дезаминирование, сульфи­ рование.

Микросомалъное окисление осуществляется монооксигеназной (гидроксилазной) окислительной системой, метаболизирующей гидро­ фобные соединения. Эта система включает цитохром Р450, флавиновые ферменты и железосерные белки (FeS - белки). ■

Для работы этой системы необходим донор протонов и электро­ нов - восстановленные эквиваленты НАДО • Н + Н+. Сам процесс микросомального окисления рассмотрен в разделе «Биологическое окисле­ ние».

Гидроксилазные окислительные системы осуществляют следую­ щие основные реакции окисления ксенобиотиков:

1. Гидроксилирование ароматических соединений. Встречается очень часто.

558

соон

2. Гидроксилирование ациклических соединений. Метаболизм снотворного средства барбитала (тиопенталнатрия и

других барбитуратов) частично происходит путем гидроксилирования боковой цепи'.

Н

[О]

барбкгал(веронал) 5-ли.ь5-бе1аокошилбарби1уровая 5^-диэт1сйарбигуроеаякислота кислота

Транквилизатор мепробамат метаболизируется, в основном, пу­ тем гидроксилирования боковой цепи.

559

3. О-дезалкилирование.

Примером такого окисления служит превращение кодеина в мор­ фин (см. выше), жаропонижающего и аналгезирующего средства фен­ ацетина в парацетамол.

О

дезалкилирование

Парацетамол в настоящее время используется как самостоятель­ ный препарат.

4. N- дезалкилирование. Таким путем частично метаболизируется антидепрессант ипропиазид, превращаясь в изониазид.

О

♦

ипрониазид

Дезалкилированию подвергаются многие лекарственные средства: производные морфина, барбитуровой кислоты, антипирина, фенотиазина и др.

560