17. Основные концепции в биологии развития (гипотезы преформизма и эпигенеза). Современные представления о механизмах эмбрионального развития.

Преморфизм – в этой теории онтогенез рассматривали лишь как рост расположенных в определенном пространственном порядке предсуществующих структур и частей будущего организма. В этих рамках каких-либо новообразований или преобразований структур в индивидуальном развитии не происходит. Логическое завершение идеи преформизма заключается в допущении абсурдной мысли о ≪заготовленности≫ в зиготе и даже в половых клетках прародителей структур организмов всех последующих поколений, как бы вложенных последовательно наподобие деревянных матрешек.

Эпигенез – альтернатива периморфизму. сформулирована в середине XVIII в. Ф. К. Вольфом, впервые обнаружившим новообразование нервной трубки и кишечника в ходе эмбрионального развития. Индивидуальное развитие стали связывать целиком с качественными изменениями, полагая, что структуры и части организма возникают как новообразования из бесструктурной яйцеклетки.

В XIX в. К. Бэр впервые описал яйцо млекопитающих и человека, а также зародышевые листки и обнаружил сходство плана строения зародышей различных классов позвоночных — рыб, амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих. Он же обратил внимание на преемственность в этапах развития — от более простого к более сложному. Бэр рассматривал онтогенез не как предобразование, не как новообразование структур, а как их преобразование, что вполне согласуется с современными представлениями.

Современные представления о механизмах эмбрионального развития Пересадка эмбриональных клеток (ЭК) переживает расцвет как в плане фундаментальных исследований, так и в практическом отношении для заместительной коррекции различных патологий у человека. Пересадка ЭК и соматических клеток - альтернатива пересадкам органов и тканей. Создание банков клеток позволяет поставить методы клеточной трансплантации на поток и иметь резервы собственных замороженных клеток с момента рождения. Пересадки ЭК широко используются в практике для целей лечения наследственных, дегенеративных и иных заболеваний человека, а также делаются попытки использовать их для восполнения функций органов и тканей при их естественном истощении в ходе старения организмов. Метод пересадки ЭК - уникальный метод изучения механизмов эмбриогенеза, межклеточного взаимодействия и старения организма.

Современные методы биотехнологии позволили по новому и в массовых масштабах проводить работы с ЭК. Использование как источника клеток эмбрионального материала человека и животных все больше уступает использованию переживающих клонов клеток. В настоящее время во многих странах мира созданы банки практически для любых типов клеток, используемых в терапевтических и научных целях. В средине 90-х годов более чем в 300 центров 30 стран мира было проведено более 10000 трансплантаций только гематогенной ткани. Прогресс как в применении, так и в развитии фундаментальных исследований в области трансплантации ЭК был получен в результате привлечения внимания транснациональных корпораций к научным фундаментальным разработкам.

Во многом, механизмы эффектов трансплантированных ЭК остаются мало понятными, и часто практическое использование метода опережает научную часть разработок.

Наиболее интересным является то, что пересадка даже очень небольших объемов клеток дает выраженные эффекты, вплоть до полного купирования симптомов часто неизлечимых другими методами заболеваний.

Так, пересадка всего 3% клеточной массы печени купирует печеночную недостаточность.

Часто после пересадки наблюдается активирование собственных клеток органа, стимуляция регенерации сохранившихся клеток. Последнее связывают с выделением ЭК различных цитокинов, а также активным состоянием ЭК, включающихся в межклеточные взаимодействия с собственными клетками реципиента. В этой связи следует указать на важность в формировании такого межклеточного взаимодействия иммунной системы. Так, отечественными учеными, в т.ч. нами была подробно разработана концепция о регуляции определенными субпопуляциями Т-лимфоцитов процессов роста и регенерации самых различных типов клеток.

Исходя из этих взглядов, ЭК являются факторами запуска регенерации собственных клеток реципиента, а также сами нуждаются для нормального приживления в активной помощи данного типа клеток и в создании состояния иммунной толерантности, так как переносимые клетки все же являются генетически чужеродными для организма. Понятно с этих позиций, почему назначение после переноса ЭК больным цитокинов и факторов роста улучшает результаты, а также позволяет использовать на порядок меньшие количества переносимых ЭК.

Переносимые ЭК активно размножаются в тканях реципиентов, формируют клоны клеток, дифференцируются в функционально полноценные клетки и восполняют функции неполноценных или поврежденных клеток реципиентов, встраиваясь непосредственно в ткани реципиента и создавая там функционирующую ткань донора.

В ряде случаев ЭК сливаются, например, с миобластами реципиента, образуя гибридные клетки, восстанавливая их функцию в организме.

Важное значение имеет и выделение ЭК факторов, стимулирующих ткани и организм реципиента, к чему во многих случаях сводится биостимулирующее общее влияние ЭК.

18. Критические периоды в онтогенезе человека. Аномалии и пороки развития. Классификация пороков развития. Значение нарушений частных и интегративных механизмов онтогенеза в формировании врожденных пороков развития. Тератогенез. Канцерогенез.

В процессе индивидуального развития имеются критические периоды, когда повышена чувствительность развивающегося организма к воздействию повреждающих факторов внешней и внутренней среды. Выделяют несколько критических периодов развития. Такими наиболее опасными периодами являются:

1) время развития половых клеток - овогенез и сперматогенез;

2) момент слияния половых клеток - оплодотворение;

3) имплантация зародыша (4-8-е сутки эмбриогенеза);

4) формирование зачатков осевых органов (головного и спинного мозга, позвоночного столба, первичной кишки) и формирование плаценты (3-8-я неделя развития);

5) Стадия усиленного роста головного мозга (15-20-я неделя);

6) формирование функциональных систем организма и дифференцирование мочеполового аппарата (20-24-я неделя пренатального периода);

7) момент рождения ребенка и период новорожденности - переход к внеутробной жизни; метаболическая и функциональная адаптация;

8) период раннего и первого детства (2 года - 7 лет), когда заканчивается формирование взаимосвязей между органами, системами и аппаратами органов;

9) подростковый возраст (период полового созревания - у мальчиков с 13 до 16 лет, у девочек - с 12 до 15 лет).

Одновременно с быстрым ростом органов половой системы активизируется эмоциональная деятельность.

Пороки развития — аномалии развития, совокупность отклонений от нормального строения организма, возникающих в процессе внутриутробного или, реже, послеродового развития.

Их следует отличать от крайних вариантов нормы. Пороки развития возникают под действием разнообразных внутренних (наследственность, гормональные нарушения, биологическая неполноценность половых клеток и др.) и внешних (ионизирующее облучение, вирусная инфекция, недостаток кислорода, воздействие некоторых химических веществ, амниотические перетяжки и т.д.) факторов.

В зависимости от причины все врожденные пороки развития делят на наследственные, экзогенные (средовые) и мультифакториальные.

Наследственными называют пороки, вызванные изменением генов или хромосом в гаметах родителей, в результате чего зигота с самого возникновения несет генную, хромосомную или геномную мутацию. Генетические факторы начинают проявляться в процессе онтогенеза последовательно, путем нарушения биохимических, субклеточных, клеточных, тканевых, органных и организменных процессов. Время проявления нарушений в онтогенезе может зависеть от времени вступления в активное состояние соответствующего мутированного гена, группы генов или хромосом. Последствия генетических нарушений зависят также от масштаба и времени проявления нарушений.

Экзогенными называют пороки, возникшие под влиянием тератогенных факторов (лекарственные препараты, пищевые добавки, вирусы, промышленные яды, алкоголь, табачный дым и др.), т.е. факторов внешней среды, которые, действуя во время эмбриогенеза, нарушают развитие тканей и органов.

Поскольку средовые экзогенные факторы в конечном итоге оказывают влияние на биохимические, субклеточные и клеточные процессы, механизмы возникновения врожденных пороков развития при их действии такие же, как при генетических причинах. В результате фенотипическое проявление экзогенных и генетических пороков бывает весьма сходным, что обозначается термином фенокопия. Для выявления истинных причин возникновения пороков в каждом конкретном случае следует привлекать множество различных подходов и критериев.

Мультифакториальными называют пороки, которые развиваются под влиянием как экзогенных, так и генетических факторов. Вероятно, скорее всего бывает так, что экзогенные факторы нарушают наследственный аппарат в клетках развивающегося организма, а это приводит по цепочке ген — фермент — признак к фенокопиям. Кроме того, к этой группе относят все пороки развития, в отношении которых четко не выявлены генетические или средовые причины.

В зависимости от стадии, на которой проявляются генетические или экзогенные воздействия, все нарушения, происходящие в пренатальном онтогенезе, подразделяют на гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии. Если нарушения развития на стадии зиготы (гаметопатия) или бластулы (бластопатия) очень грубые, то дальнейшее развитие, видимо, не идет и зародыш погибает. Эмбриопатии (нарушения, возникшие в период от 15 сут до 8 нед эмбрионального развития) как раз составляют основу врожденных пороков, о чем уже говорилось выше. Фетопатии (нарушения, возникшие после 10 нед эмбрионального развития) представляют собой такие патологические состояния, для которых, как правило, характерны не грубые морфологические нарушения, а отклонения общего типа: в виде снижения массы, задержки интеллектуального развития, различных функциональных нарушений. Очевидно, что наибольшее клиническое значение имеют эмбриопатии и фетопатии.

В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки. Первичные пороки обусловлены непосредственным действием тератогенного фактора, вторичные — являются осложнением первичных и всегда патогенетически с ними связаны. Выделение первичных пороков из комплекса нарушений, обнаруженных у пациента, имеет большое значение для медико-генетического прогноза, поскольку риск определяется по основному пороку.

Тератогенез - возникновение уродств в результате как ненаследственных изменений — различных нарушений зародышевого развития (слияние парных органов, например глаз; отсутствие, недоразвитие, избыточное или неправильное развитие отдельных органов и др.), так и наследственных изменений — мутаций (например, расщепление верхней губы и нёба, короткопалость. шестипалость. нарушения развития половой системы и др.). Ряд уродств удаётся воспроизвести в эксперименте и тем самым приблизиться к пониманию закономерностей их возникновения. Изучение Т. важно для медицины, систематики, селекции.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных до ныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли.

Канцерогенные факторы:

Химические факторы

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки [2], вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма)

19. Понятие о гомеостазе. Регенерация как свойство живого к самообновлению и восстановлению. Физиологическая и репаративная регенерация. Биологическое и медицинское значение проблемы регенерации.

ГОМЕОСТАЗ - свойство живого организма сохранять относительное динамичное постоянство внутренней среды. Гомеостаз выражается в относительном постоянстве химического состава, осмотическом давлении, устойчивости основных физиологических функций. Гомеостаз специфичен и обусловлен генотипом.

Основные компоненты гомеостаза можно разделить на 3 группы:

А. МАТЕРИАЛЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ КЛЕТОЧНЫЕ ПОТРЕБНОСТИ:

1. Вещества, необходимые для образования энергии, для роста и восстановления - глюкоза, белки, жиры.

2. Вода.

3. NaCl, Ca и другие неорганические вещества.

4. Кислород.

5. Внутренняя секреция.

Б. ОКРУЖАЮЩИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КЛЕТОЧНУЮ АКТИВНОСТЬ:

1. Осмотическое давление.

2. Температура.

3. Концентрация водородных ионов (рН).

В. МЕХАНИЗМЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СТРУКТУРНОЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ

ЕДИНСТВО:

1. Наследственность.

2. Регенерация.

3. Иммунобиологическая реактивность.

Регенерация - Восстановление утраченных или поврежденных органов и тканей, а также восстановление целого организма из его части (что соответствует вегетативному размножению); способность к Р. - универсальное свойство всего живого; как правило, Р. происходит за счет недифференцированных клеток (у низших организмов может происходить и за счет дифференцированных клеток, но после их дедифференцировки); выделяют репаративную Р. (образование новых структур вместо погибших), физиологическую Р. (образование новых структур вместо утраченных в процессе нормальной жизнедеятельности - обновление клеток крови и т.п.), реституцию (замена утраченной части растения) и репродукцию (замена повреждения на др. участке растения - например, развитие боковых побегов при отрезании верхушечных);

Восстановление исходной  массы органа после его повреждения осу­ществляется различными   путями. В одних случаях   сохранившаяся часть органа остается неизмененной или малоизмененной, а недостающая его часть отрастает от раневой по­верхности в виде четко отграничен­ного регенерата. Такой способ вос­становления утраченной части орга­на называют эпиморфозом. В других случаях  происходит  перестройка оставшейся части органа, в про­цессе которой он постепенно приоб­ретает исходные форму и размеры. Этот вариант процесса регенерации называют морфаллаксисом. Чаще эпиморфоз и морфаллаксис встречаются в раз­личных сочетаниях. Наблюдая уве­личение размеров органа после его повреждения, прежде говорили о его компенсаторной   гипертрофии. Цитологический анализ этого процесса показал, что в его основе лежит размножение   клеток, т. е. регенераторная реакция. В связи с этим процесс получил название «регенерацнонная гипертрофия».

Физиологическая регенерация

В каждом организме на протяжении всей его жизни постоянно идут процессы восстановления и обновления. У человека, например, постоянно обновляется наружный слой кожи. Птицы периодически сбрасывают перья и отращивают новые, а млекопитающие сменяют шерстный покров. У листопадных деревьев листья ежегодно опадают и заменяются свежими. Такие процессы носят название физиологической регенерации.

Репаративная регенерация

Репаративной называют регенерацию, происходящую после повреждения или утраты какой-либо части тела. Выделяют типичную и атипичную репаративную регенерацию.

При типичной регенерации утраченная часть замещается путём развития точно такой же части. Причиной утраты может быть внешнее воздействие (например, ампутация), или же животное намеренно отрывает часть своего тела (автотомия), как ящерица, обламывающая часть своего хвоста, спасаясь от врага.

При атипичной регенерации утраченная часть замещается структурой, отличающейся от первоначальной количественно или качественно. У регенерировавшей конечности головастика число пальцев может оказаться меньше исходного, а у креветки вместо ампутированного глаза может вырасти антенна.

Значение Р. для организма определяется тем, что на основе клеточного и внутриклеточного обновления органов обеспечивается широкий диапазон приспособительных колебаний и функциональной активности в меняющихся условиях среды, а также восстановление и компенсация функций, нарушенных в результате действия различных патогенных факте. Физиологическая и репаративная Р. является структурной основой всего разнообразия проявлений жизнедеятельности организма в норме и патологии.