4.Наследственные болезни человека

В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая:

1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);

2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные или менделевские болезни);

3) мультифакториальные заболевания (МФЗ) как результат взаимодействия генетических и средовых факторов (болезни с наследственным предрасположением);

4) болезни с нетрадиционным типом наследования;

5) генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни).

Наследственные заболевания, болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом. Изучением Наследственные заболевания человека занимается преимущественно медицинская генетика.

5.Мультифакторные наследственные болезни. Полигенные заболевания

загрузка...

К мультифакториальным болезням (болезням с наследственной предрасположенностью) относится самая большая группа болезней - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия и др. Их иногда обозначают многофакторными или полигемпыми болезнями. Мультифакториальные болезни имеют сложный характер наследования.

Мультифакториальные болезни связаны с действием многих генов, поэтому их называют мультифакториальными (англ. factor- ген). Генетика частых хронических заболеваний детского возраста, а также и взрослых, остается одной из сложных проблем медицинской генетики.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут реализоваться только путем тесного взаимодействия генетической конституции (полигенов или мопогенов) индивида и факторов внешней среды как неотъемлемых факторов. Предполагается, что без средовых факторов не может реализоваться генетическая предрасположенность. Это связано с тем, что при заболеваниях, связанных с нарушением системы аллельных генов, снижена норма реакций и адаптация к различным воздействиям. Например, формирование гипертонической болезни наблюдается на фоне стресса, психических нагрузок; сахарного диабета - при нарушениях питания, переедании, ожирении и т.д.  Эта группа болезней сложна для изучения, так как приходится выделить не только наследственные и средовые факторы, но и определить их удельный вес.  Для этих целей в настоящее время используются специальные математические методы, позволяющие оценить соотносительный вклад каждой компоненты в развитие заболевания.

Наследование мультифакториальных заболеваний не подчиняется законам Г. Менделя, как это имеет место при моногенных болезнях, а основано на эмпирических данных. Мультифакториальные болезни обусловлены как наследственными факторами, так и в значительной мере неблагоприятными факторами внешней среды. Причем это тесное, неразделимое взаимодействие. Эта самая большая группа болезней, которая составляет более 90-92 % от общего числа наследственно обусловленной патологии. С возрастом частота данной патологии возрастает. Если в детском возрасте на долю мультифакториальных болезней приходится около 10 %, то в пожилом - около 30 %. К полигенпым болезням относят язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, ревматизм, ишемическую болезнь сердца, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальную астму, шизофрению, псориаз и др. Обнаруживается высокая частота заболеваний в популяции, так, шизофренией болеют около 1 % населения, сахарным диабетом - 5 %, аллергическими болезнями - более 10 %, гипертонической болезнью - около 30 %.

Полигенная природа болезней с наследственным предрасположением подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционного методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выросших вместе или порознь монозиготных близнецов. В результате близнецовых исследований установлена более высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными по гипертонической болезни, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму и другим заболеваниям, включая ряд инфекционных (туберкулез, полиомиелит и др.). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям.

Для оценки риска при мультифакториальных болезнях собирают эмпирические данные о популяционной и семейственной частоте каждого заболевания или порока развития.  Распределение населения по подверженности к мультифакториальным болезням представлено на рисунке. Модель полигенного наследования, как и модель моногенного заболевания, предполагает, что вероятность заболевания среди родственников больного выше, чем в общей популяции. Однако в отличие от моногенных форм патологии при полигенном наследовании реализация болезни происходит при условии преодоления порога накопления генетических и средовых влияний (превышение «критической массы»).

Поскольку в развитии мультифакториальных болезней участвуют много генов или даже генных комплексов, они сложны для генетического анализа. Каждая из мутаций отдельно не может вызвать развитие болезни. Реализация наследственного фактора путем воздействия неблагоприятных влияний среды - непременное условия развития мультифакториальных болезней. В связи со сложностью природы этой группы болезней и их несоответствие классическим типам наследования частот говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом, т.е. развитие заболевания достигается только тогда, когда суммарное действие генов (аллелей) превышает определенный порог, необходимый для развития признака.

6.Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• синтез аномального белка;

• выработка избыточного количества генного продукта;

• отсутствие выработки первичного продукта;

• выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов,билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

• алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;

• глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов

• галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

• гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

• болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

• болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

• подагра;

• Синдром Леша-Найхана.

7.Хромосомные болезни, наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом. Частота Х. б. среди новорождённых детей около 1%. Многие изменения хромосом несовместимы с жизнью и являются частой причиной спонтанных абортов и мертворождений. При спонтанных абортах обнаружено около 20% эмбрионов с аномальными кариотипами (хромосомными наборами). Изменение числа хромосом происходит в результате нерасхождения их в мейозе или при делении клеток на ранней стадии развития оплодотворённого яйца (см. Митоз). Нерасхождению хромосом при первых делениях оплодотворённого яйца способствует, например, высокий возраст матери. Хромосомные аберрации обусловливаются физическими (ионизирующее излучение) и химическими (например, лекарственные препараты с мутагенным эффектом) факторами; вирусами (краснухи, вирусного гепатита, ветряной оспы и др.), антителами и различными расстройствами метаболизма.

Трисомии – это наличие в хромосомном наборе одной или нескольких лишних хромосом, что происходит в результате не расхождения хромосом при делении клетки. Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом.

Синдром Дауна – синдром трисомии 21, самой частой формы хромосомной патологии, встречающейся на каждые 750 здоровых человек.

По хромосомному набору синдром Дауна представлен простой трисомией (94 % случаев), транслокационной формой (4 %) или мозаицизмом (2 %).

При синдром Дауна 3/4 всех случаев транслокаций (перенос гена или участка хромосомы в новое, необычное положение) обусловлены неправильным созданием молекул. 1/4 случаев транслокации носят семейный характер, при этом риск появления болезни увеличивается до 15 % и зависит от того, кто из родителей несет транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

У мальчиков и девочек болезнь встречается одинаково часто.

Дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст матери 35 - 46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1 %, с возрастом матери риск увеличивается.