- •Биологический факультет и факультет фундаментальной медицины мгу имени м.В. Ломоносова с.М.Струкова основы физиологии гемостаза
- •Глава 1 Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •Гемостаз – физиологическая реакция организма
- •Краткая история учения о гемостазе
- •Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •Морфология тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •Факторы свертывания крови.
- •Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Механизмы свертывания крови
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза.
- •Компоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •Список сокращений
- •Глава 1. Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •1.1. Гемостаз – физиологическая реакция организма.
- •1.2. Краткая история учения о гемостазе.
- •А.А.Шмидт (1863-1892) – создатель ферментативной теории свертывания крови.
- •Классическая ферментативная теория свертывания крови а.А. Шмидта
- •1.3. Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.1. Основные этапы и фазы гемостаза.
- •Синтез эндотелием протромботических и антитромботических факторов
- •1.3.3.Фазы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.4. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию
- •1.3.4.1. Фактор фон Виллебранда: структура и свойства
- •Структура фактора фон Виллебранда: субъединицы и домены
- •Модель лиганд-рецепторного взаимодействия при повреждении эндотелия сосуда и экспонировании фактора фон Виллебранда
- •1.3.4.2. Гп Ib – рецептор фон Виллебранда фактора и тромбина
- •Структура комплекса гп Ib/IX/V и схема активации рецептора гп Ib фактором фон Виллебранда.
- •1.3.4.3. Активация тромбоцитов фактором фон Виллебранда
- •1.3.4.4. Интегрины – рецепторы адгезивных белков
- •1.4. Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •1.4.1. Морфология тромбоцитов
- •Морфологические особенности тромбоцитов
- •1.4.2. Обратимая и необратимая агрегация тромбоцитов
- •1.4.2.1. Индукторы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2. 2. Механизмы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2.3. Активация тромбоцитов коллагеном
- •1.4.2.4. Активация тромбоцитов тромбином
- •1.4.2.5.Синтез и функции простагландинов в первичном гемостазе
- •1.4.2.5.Активация тромбоцитов адф
- •1.4.4.Ингибирование агрегации тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •2.1. Факторы свертывания крови.
- •Факторы свертывания крови и ингибиторы
- •2.2. Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Доменная структура прокоагулянтных факторов и факторов контактной системы свертывания крови.
- •2.2.1. Факторы протромбинового комплекса
- •Структура витаминов к1(филлохинон), витамина к2 (менахинон) и антагонистов витаминов к – кумарина и варфарина.
- •2.2.2. Факторы контактной фазы свертывания
- •2.2.3. Кофакторы факторов свертывания
- •Домены кофакторов факторов свертывания крови- факторы V и VIII.
- •2.2.4. Субстрат свертывания - фибриноген
- •Структура молекулы фибриногена.
- •Механизм свертывания крови.
- •Активация и функции контактной фазы свертывания крови.
- •2.3.2. Внешний путь свертывания крови – основной механизм образования тромбина в кровотоке.
- •2.3.2.1. Тканевой фактор- инициатор активации свертывания крови
- •2.3.2.2. Образование сериновых протеаз гемостаза.
- •Упрощенная схема фаз инициации и распространения свертывания крови
- •2.3.2.3. Ингибирование активности факторов viIa и Xa ингибитором пути тканевого фактора tfpi
- •2.3.2.4. Особенности активации протромбина.
- •2.4. Функции протеиназ системы свертывания крови
- •2.4.1. Тромбин: структурно-функциональные особенности.
- •Изменение функций тромбина при связывании ионов Nа и аллостерическом изменении молекулы фермента
- •2.4.2 Превращение фибриногена в фибрин
- •2.4.3. Полифункциональность тромбина
- •Полифункциональность тромбина.
- •3.4. Рецепторы, активируемые протеиназами (par)
- •Характеристика рецепторов, активируемых протеиназами (par)
- •4. Контактная активация свертывания крови инициируется in vivo при воспалении, in vitro при контакте плазмы с отрицательно заряженной поверхностью.
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза
- •3.1. Основные механизмы обеспечения гемостатического баланса
- •3.2. Механизмы инактивации тромбина и других протеиназ гемостаза.
- •3.2.1. Инактивация протеиназ серпинами.
- •3.2.1.1. Инактивация тромбина антитромбином III
- •3.2.1.2. Инактивация тромбина кофактором II гепарина (hcii)
- •3.2.2. Инактивация факторов Xa и viIa ингибитором пути тканевого фактора (tfpi).
- •3.2.3. Инактивация фактора Xa серпином, зависимым от протеина z (zpi).
- •3.3. Антикоагулянтная система протеина с.
- •3.3.1.Ингибитор образования тромбина- протеин с
- •Структурные особенности протеина с
- •Конпоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Структура тромбомодулина (тм)
- •Свойства компонентов системы протеина с.
- •3.3.1.3.Функции активированного протеина с
- •Образование и свойства активированного протеина с(арс)
- •Фибринолитическая система
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •3.4.2.Особенности превращения плазминогена в плазмин
- •3.4.3.Основные стадии фибринолиза
- •Основные компоненты и стадии фибринолиза.
- •3.4.4.Различие функций тканевого активатора плазминогена (t-pa) и активатора плазминогена урокиназного типа (u-pa),
- •3.4.5. Протеолиз фибриногена и фибрина плазмином
- •Модель гидролиза фибриногена плазмином.
- •3.4.6. Ингибиторы фибринолиза
- •2) Блокирование образования тромбина системой протеина с;
- •3) Фибринолиз – лизис сгустка фибрина, регуляцию фибринолиза ингибиторами.
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •4.1. Интеграция систем свертывания и воспаления
- •4.2. Механизмы индукции свертывания при воспалении
- •4.4. Роль тромбоцитов и моноцитов в сопряжении свертывания и воспаления
- •4.5. Участие нейтрофильных внеклеточных ловушек (neTs) в сопряжении воспаления и свертывания крови
- •4.6.Интеграция протеолитических систем крови при воспалении.
- •4.4.1. Участие антикоагулянтных и фибринолитической систем в регуляции воспаления
- •4.4.2. Разнонаправленное действие тромбина и активированного протеина с (арс) в реакциях свертывания и воспаления
- •2. Интеграция воспаления и свертывания осуществляется на всех этапах воспаления:
- •3. Ключевые протеиназы системы свертывания – тромбин и активированный протеин с, участвуют в активации или регуляции всех этапов воспаления.
1.3.4.3. Активация тромбоцитов фактором фон Виллебранда
Фактор фон Виллебранда, взаимодействуя с рецептором – ГП Ib (комплекса ГП Ib/IX/V), активирует клетки, стимулирует следующие реакции: 1) экспонирование на мембране интегрина aIIb/b3, 2) распластывание тромбоцита, 3) секрецию агонистов агрегации – АДФ и тромбоксана А2 (ТХА2) (рис. 1-6).
Механизм передачи сигнала через ГП Ib внутрь клетки осуществляется двумя путями.
Один путь передачи сигнала через прямое взаимодействие цитоплазматического домена ГП Iba с белками цитоскелета, участвующими в передаче сигнала, такими как филамин и адапторный, актинсвязываюший белок 14-3-3z. Цитоплазматические домены ГП Ibβ и ГП V связывают калмодулин, ГП Ibβ-белок 14-3-3z , и все эти гликопротеины, как и ГП Iba, также ассоциированы с Src киназами и PI3-киназами. Фосфорилирование определенных остатков серина в цитоплазматических доменах ГП Iba и ГП Ibβ регулирует связывание их с белком 14-3-3z цитоскелета, внеклеточное связывание фон Виллебранда фактора с ГП Iba, а также передачу сигнала внутрь клетки, зависимую от комплекса ГП Ib/IX/V.
Связывание VWF с ГП Iba вызывает повышение концентрации внутриклеточного кальция ([Ca2+]i), изменение формы тромбоцита, его распластывание, активацию и экспонирование на поверхности клетки второго рецептора VWF – интегрина aIIb/b3 (ГП IIb/IIIа по устаревшей номенклатуре).
Другой путь передачи сигнала внуть клетки – через ассоциацию комплекса ГП Ib/IX/V с двумя ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activatory motifs)-содержащими белками (FcgRIIa и FcRg). Связывание комплекса ГП Ib/IX/V с агонистом ведет к фосфорилированию ITAM тирозина семейством syk киназ, активации фосфолипазы Сg (PLC), протеинкиназы C (PKC) и повышению концентрации внутриклеточного кальция. Оба пути передачи сигнала через рецептор ГП Ib ведут к активации тромбоцита, освобождению агонистов агрегации тромбоцитов – АДФ, тромбоксана А2 (ТХА2), и экспонированию на поверхности клетки интегрина aIIb/b3 - рецептора фибриногена и VWF . Связывание интегрина aIIb/b3 с лигандами индуцирует активацию тромбоцита по механизму снаружи-внутрь (outside-in).
Итак, интегрин aIIb/b3 служит рецептором как фактора фон Виллебранда, так и фибриногена (рис. 1-5, 1-6). Большая часть интегринов aIIb/b3 на активированных тромбоцитах оккупируется фибриногеном, поскольку в плазме человека концентрация фибриногена на несколько порядков выше (около 9mM), чем фактора фон Виллебранда (около 1nM). При недостаточности фибриногена или его отсутствии у пациентов с афибриногенемией фактор фон Виллебранда может поддерживать агрегацию тромбоцитов. Фактор фон Виллебранда отвечает за формирование достаточно стабильных агрегатов тромбоцитов в поврежденных сосудах с высоким напряжением сдвига и скоростью сдвига, как например в артериолах, тогда как один фибриноген не способен обеспечить в них агрегацию. О конкуренции фактора фон Виллебранда и фибриногена за связывание с экспонированным интегрином aIIb/b3 свидетельствует тот факт, что начальная скорость агрегации тромбоцитов выше в отсутствии фибриногена.