4.6.Интеграция протеолитических систем крови при воспалении.
Взаимосвязь воспаления и свертывания крови помогает объяснить протромботические тенденции в клинических состояниях при которых воспаление, не только острое, но и хроническое, сдвигает гемостатический баланс в прокоагулянтное состояние благодаря способности провоспалительных медиаторов активировать систему свертывания крови и, в то же время, подавлять антикоагулянтную и фибринолитическую активности. Существует много доказательств тесной связи воспаления, свертывания и фибринолиза, как составной части гемостаза.
Активация клеток иммунной системы, в частности моноцитов и нейтрофилов, не только вызывает экспрессию ТФ и активацию каскада свертывания крови, но также подавление функций физиологических антикоагулянтов и компонентов фибринолитической системы.
4.4.1. Участие антикоагулянтных и фибринолитической систем в регуляции воспаления
Снижение активности антикоагулянтных систем, в том числе системы протеина С, а также фибринолиза, и развитие протромботического состояния является характерной особенностью воспаления (рис. 4-51.)
РИС 4-51
Влияние воспаления на свертывающую, антикоагулянтную и фибринолитическую системы
Целый ряд процессов, индуцируемых воспалением, отвечает за снижение активности антикоагулянтной и фибринолитической систем и последующую активацию свертывания и тромбообразования .
Дисфункция эндотелия при воспалении приводит к снижению. экспрессии протеина S - кофактора TFPI , и провоцирует не регулируемую активацию факторов X и VII, которые, в ассоциации с тканевым фактором, запускают образование тромбина.
Повышается образование острофазного белка - α1-антитрипсина ( α1- AT) , основного ингибитора АРС. Снижение активности АРС приводит к ускорению генерации тромбина и свертывания крови.
Ингибитор пути тканевого фактора ( TFPI), эндотелиальный рецептор протеина С ( EPCR) и тромбомодулин (ТМ) при воспалении отщепляются от мембраны клеток эндотелия и в значительной степени теряют свою ингибиторную и антикоагулянтную активности.
Следствием потери активности ТМ – рецептора тромбина, необходимого для образования АРС, является снижение активности и содержания в крови основного компонента системы протеина С - APC.
Снижается экспрессия гликозаминогликанов (ГАГ) эндотелия и ,соответственно, падает активность антитромбина (AT), прогрессивного ингибитора фактора Xa и тромбина, который эффективно ингибирует ферменты только в присутствии ГАГ ( см главу 3).
Нарушается функция системы фибринолиза, поскольку при воспалении в крови повышается уровнь острофазных белков, среди которых основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) - PAI-1.
Ряд компонентов антикоагулянтной системы протеина С и фибринолиза наряду с участием в регуляции процессов свертывания крови проявляют противовоспалительные и цитопротекторные свойства .
Антикоагулянт - АРС, связываясь со своим рецептором EPCR и активируя рецептор тромбина PAR-1, подавляет освобождение цитокинов активированными воспалением клетками и блокирует апоптоз клеток ( см.главу 3).
АРС расщепляет гистоны H3 и H4, которые , как и алармин - HMGB1, служат медиаторами клеточной смерти при экспериментальной эндотоксинемии у мышей, и блокирует их сильную цитотоксическую и прокоагулянтную активности.
Тромбомодулин - рецептор тромбина и его ингибитор, наряду со способностью в комплексе с тромбином активировать протеин С в АРС, также служит негативным регулятором (HMGB1), ядерного белка, освобождаемого погибающими лейкоцитами при NETозе и способного вызывать бурное высвобождение цитокинов.
Тромбомодулин подавляет функции системы комплемента по крайней мере двумя путями: 1) ускоряет инактивацию компонента комплемента C3b и 2) ускоряет активацию тромбином ингибитора фибринолиза -TAFI (ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином) в TAFIа-карбоксипептидазу В, которая удаляет C-концевые остатки Arg от компонентов комплемента С5а и C3a, тем самым инактивируют эти два анафилотоксина .