- •Биологический факультет и факультет фундаментальной медицины мгу имени м.В. Ломоносова с.М.Струкова основы физиологии гемостаза
- •Глава 1 Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •Гемостаз – физиологическая реакция организма
- •Краткая история учения о гемостазе
- •Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •Морфология тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •Факторы свертывания крови.
- •Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Механизмы свертывания крови
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза.
- •Компоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •Список сокращений
- •Глава 1. Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •1.1. Гемостаз – физиологическая реакция организма.
- •1.2. Краткая история учения о гемостазе.
- •А.А.Шмидт (1863-1892) – создатель ферментативной теории свертывания крови.
- •Классическая ферментативная теория свертывания крови а.А. Шмидта
- •1.3. Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.1. Основные этапы и фазы гемостаза.
- •Синтез эндотелием протромботических и антитромботических факторов
- •1.3.3.Фазы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.4. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию
- •1.3.4.1. Фактор фон Виллебранда: структура и свойства
- •Структура фактора фон Виллебранда: субъединицы и домены
- •Модель лиганд-рецепторного взаимодействия при повреждении эндотелия сосуда и экспонировании фактора фон Виллебранда
- •1.3.4.2. Гп Ib – рецептор фон Виллебранда фактора и тромбина
- •Структура комплекса гп Ib/IX/V и схема активации рецептора гп Ib фактором фон Виллебранда.
- •1.3.4.3. Активация тромбоцитов фактором фон Виллебранда
- •1.3.4.4. Интегрины – рецепторы адгезивных белков
- •1.4. Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •1.4.1. Морфология тромбоцитов
- •Морфологические особенности тромбоцитов
- •1.4.2. Обратимая и необратимая агрегация тромбоцитов
- •1.4.2.1. Индукторы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2. 2. Механизмы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2.3. Активация тромбоцитов коллагеном
- •1.4.2.4. Активация тромбоцитов тромбином
- •1.4.2.5.Синтез и функции простагландинов в первичном гемостазе
- •1.4.2.5.Активация тромбоцитов адф
- •1.4.4.Ингибирование агрегации тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •2.1. Факторы свертывания крови.
- •Факторы свертывания крови и ингибиторы
- •2.2. Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Доменная структура прокоагулянтных факторов и факторов контактной системы свертывания крови.
- •2.2.1. Факторы протромбинового комплекса
- •Структура витаминов к1(филлохинон), витамина к2 (менахинон) и антагонистов витаминов к – кумарина и варфарина.
- •2.2.2. Факторы контактной фазы свертывания
- •2.2.3. Кофакторы факторов свертывания
- •Домены кофакторов факторов свертывания крови- факторы V и VIII.
- •2.2.4. Субстрат свертывания - фибриноген
- •Структура молекулы фибриногена.
- •Механизм свертывания крови.
- •Активация и функции контактной фазы свертывания крови.
- •2.3.2. Внешний путь свертывания крови – основной механизм образования тромбина в кровотоке.
- •2.3.2.1. Тканевой фактор- инициатор активации свертывания крови
- •2.3.2.2. Образование сериновых протеаз гемостаза.
- •Упрощенная схема фаз инициации и распространения свертывания крови
- •2.3.2.3. Ингибирование активности факторов viIa и Xa ингибитором пути тканевого фактора tfpi
- •2.3.2.4. Особенности активации протромбина.
- •2.4. Функции протеиназ системы свертывания крови
- •2.4.1. Тромбин: структурно-функциональные особенности.
- •Изменение функций тромбина при связывании ионов Nа и аллостерическом изменении молекулы фермента
- •2.4.2 Превращение фибриногена в фибрин
- •2.4.3. Полифункциональность тромбина
- •Полифункциональность тромбина.
- •3.4. Рецепторы, активируемые протеиназами (par)
- •Характеристика рецепторов, активируемых протеиназами (par)
- •4. Контактная активация свертывания крови инициируется in vivo при воспалении, in vitro при контакте плазмы с отрицательно заряженной поверхностью.
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза
- •3.1. Основные механизмы обеспечения гемостатического баланса
- •3.2. Механизмы инактивации тромбина и других протеиназ гемостаза.
- •3.2.1. Инактивация протеиназ серпинами.
- •3.2.1.1. Инактивация тромбина антитромбином III
- •3.2.1.2. Инактивация тромбина кофактором II гепарина (hcii)
- •3.2.2. Инактивация факторов Xa и viIa ингибитором пути тканевого фактора (tfpi).
- •3.2.3. Инактивация фактора Xa серпином, зависимым от протеина z (zpi).
- •3.3. Антикоагулянтная система протеина с.
- •3.3.1.Ингибитор образования тромбина- протеин с
- •Структурные особенности протеина с
- •Конпоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Структура тромбомодулина (тм)
- •Свойства компонентов системы протеина с.
- •3.3.1.3.Функции активированного протеина с
- •Образование и свойства активированного протеина с(арс)
- •Фибринолитическая система
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •3.4.2.Особенности превращения плазминогена в плазмин
- •3.4.3.Основные стадии фибринолиза
- •Основные компоненты и стадии фибринолиза.
- •3.4.4.Различие функций тканевого активатора плазминогена (t-pa) и активатора плазминогена урокиназного типа (u-pa),
- •3.4.5. Протеолиз фибриногена и фибрина плазмином
- •Модель гидролиза фибриногена плазмином.
- •3.4.6. Ингибиторы фибринолиза
- •2) Блокирование образования тромбина системой протеина с;
- •3) Фибринолиз – лизис сгустка фибрина, регуляцию фибринолиза ингибиторами.
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •4.1. Интеграция систем свертывания и воспаления
- •4.2. Механизмы индукции свертывания при воспалении
- •4.4. Роль тромбоцитов и моноцитов в сопряжении свертывания и воспаления
- •4.5. Участие нейтрофильных внеклеточных ловушек (neTs) в сопряжении воспаления и свертывания крови
- •4.6.Интеграция протеолитических систем крови при воспалении.
- •4.4.1. Участие антикоагулянтных и фибринолитической систем в регуляции воспаления
- •4.4.2. Разнонаправленное действие тромбина и активированного протеина с (арс) в реакциях свертывания и воспаления
- •2. Интеграция воспаления и свертывания осуществляется на всех этапах воспаления:
- •3. Ключевые протеиназы системы свертывания – тромбин и активированный протеин с, участвуют в активации или регуляции всех этапов воспаления.
2) Блокирование образования тромбина системой протеина с;
3) Фибринолиз – лизис сгустка фибрина, регуляцию фибринолиза ингибиторами.
2. Конформационные сдвиги в молекуле серпина при инактивации протеиназ напоминают работу мышеловки. Изменение от стрессированной формы серпина в релаксированное состояние сопровождается переходом в гиперстабильную неактивную форму молекулы, при этом происходит необратимое ингибирование протеиназы.
3. Реакция инактивации протеаз происходит медленно, но прогрессивно ускоряется гликозаминогликанами (ГАГ) эндотелия и гепарином.
Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) блокирует начальные стадии каскада свертывания, связывая факторы Xa и VIIa при появлении тканевого фактора на поверхности поврежденной стенки сосуда.
5. Тромбомодулин (ТМ) рецептор – первая мишень тромбина на эндотелии. В комплексе с ТМ тромбин (нМ) активирует расщепление протеина С (РС), связанного с рецептором – EPCR (эндотелиальным рецептором протеина С), в сериновую протеиназу – АРС с антикоагулянтной, антивоспалительной и цитопротекторной активностью.
6. В комплексе с кофактором – протеином S, АРС инактивирует факторы Va и VIIIa свертывания крови, необходимые для образования тромбина в фазе распространения свертывания крови. Склонность к тромбообразованию возникает при нарушениях в структуре гена фактора V, не позволяющих АРС расщеплять фактор Vа и ингибировать образование тромбина.
7. Фибринолиз – лизис сгустка фибрина сериновой протеиназой – плазмином, который образуется из плазминогена при действии физиологических активаторов: тканевого активатора плазминогена (t-PA) или активатора плазминогена урокиназного типа (u-PA).
8. Фибринолиз осуществляется на фибриллах фибрина или поверхности клеток. Специфические лизин-связывающие участки в крингл-структурах молекул плазминогена и активатора t-PA отвечают за прикрепление плазминогена и t-PA к фибрину и эффективное расщепление плазминогена до плазмина активатором t-PA. Основная роль u-PA заключается в стимуляции протеолиза компонентов межклеточного матрикса и миграции клеток.
9. Плазмин катализирует гидролиз в фибрине 42 пептидных связей и отвечает за удаление фибрина из сосудистого русла. Каждое расщепление ведет к образованию новых C-концевых остатков Lys в фибрине, которые обеспечивают дополнительные связывающие участки для плазмина и играют важную роль в распространении фибринолиза. Активность плазмина и t-PA регулируется ингибиторами.
Глава 4. Свертывание крови и воспаление
4.1. Интеграция систем свертывания и воспаления
Воспаление и гемостаз, включающий тромбоцитарно-сосудистый этап и этап собственно свертывания крови, - две основные защитные системы организма, которые служат для узнавания и уничтожения патогенов и для коррекции повреждений тканей, вызванных инфекцией, травмой или другими причинами. Воспаление стимулирует активацию системы гемостаза, которая в свою очередь также может активировать воспалительные ответы.
Между воспалением, как ответом на инфекцию, и свертыванием крови существует множество перекрестных связей, как в поддержании адекватного иммунного ответа против потенциально опасных, повреждающих стимулов, так и в защитной реакции гемостаза при кровопотере. Эти две филогенетически старые системы имеют механизмы взаимной активации, усиления и регуляции.
Вместе с тем, воспаление и свертывание играют критическую роль в патогенезе многих воспалительных, сердечно-сосудистых заболеваний ( таких как: атеротромбоз, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и др.), периферических сосудистых заболеваний; ишемических и геморрагических инсультов; воспаления легких; сепсиса; синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания ( ДВС) и целом ряде других болезней.
Несколько примеров патофизиологических процессов, при которых тесная взаимосвязь воспаления и гемостаза вносит значительный вклад в патогенез и / или прогрессирование болезней: 1) системный воспалительный ответ на инфекцию, сепсис, следствием которого может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). ДВС характеризуется тромбообразованием в микроциркуляции, мультиорганной недостаточностью и, на следующем этапе, несвертываемостью крови в основном русле, серьезными кровотечениями вследствие истощения факторов свертывания крови, так называемой « коагулопатии потребления»;
2) локальный воспалительный ответ в участке разрушения нестабильной атеросклеротической бляшки, развитие острого артериального тромбоза и инфаркта миокарда.