3.2.3. Инактивация фактора Xa серпином, зависимым от протеина z (zpi).

Впервые протеин Z был получен в 1977 году Plowse и Esnouf из плазмы быка и назван протеином Z, поскольку был последним белком, элюируемым с колонки при ионнообменной хроматографии факторов протромбинового комплекса. В 1984 году белок получен из плазмы крови человека. Структура молекулы протеина Z весьма подобна структуре факторов VII, IX, X и протеина С. Но в отличие от указанных факторов протромбинового комплекса в структуре, соответствующей типичному активному центру сериновых протеиназ, отсутствуют гистидин и серин каталитической триады (Ser, His, Asp). Именно эта особенность явилась причиной того, что протеин Z, подобно протеину S, не имеет протеолитической активности. Основная функция протеина Z – служить кофактором серпина, ингибитора, зависимого от протеина Z (ZPI).

Ингибитор, зависимый от протеина Z (ZPI), является членом семейства серпинов и содержит тирозин (Tyr) в своем реактивном центре (в P1). В плазме ZPI циркулирует в комплексе с протеином Z. ZPI ингибирует фактор Xa в присутствии фосфолипидов и ионов Са, и скорость ингибирования возрастает в 1000 раз при наличии в системе протеина Z. Создана модель ингибирования фактора Xa ZPI. Согласно этой модели циркулирующий в плазме комплекс протеина Z – ZPI взаимодействует с фосфолипидной поверхностью активированных клеток через протеин Z, имеющий, как все белки протромбинового комплекса, Гла-домен. ZPI, связанный с поверхностью, взаимодействует с фактором Xa и ингибирует его активность( Рис.3-35).

Рис 3-35

Схема инактивации фактора Xa, серпином, зависимым

от протеина Z

Ингибитор, зависимый от протеина Z( ZPI) –серпин, содержит тирозин в реактивном центре. ZPI образует комплекс с протеином Z(PZ) , на N-конце которого находится Гла-домен, связывающий комплекс с фосфолипидами эндотелия через Са мостик. ZPI-PZ комплекс инактивирует фактор Xa свертывания крови.

Гепарин не оказывает влияния на ингибирование фактора Xa ZPI в присутствии протеина Z. ZPI не ингибирует активности тромбина, факторов IXa, XIIa, каллекреина, протеина С, но способен ингибировать фактор XIa, причем для осуществления этой реакции не требуется протеин Z, фосфолипиды и ионы Са.

Отмечают низкий уровень протеина Z, как и других факторов протромбинового комплекса, у новорожденных, а также снижение его уровня при ДВС-синдроме (диссеминированном внутрисосудистом свертывании), заболеваниях печени, амилоидозах, что может объясняться потреблением этого белка при свертывании крови или нарушением его синтеза. Дефицит протеина Z проявляется в геморрагиях. Вместе с тем, весьма неожиданным оказался тот факт, что 10% здоровых людей имеют уровень протеина Z ниже 50% без тенденции к кровоточивости. Подобный феномен (снижение уровня протеина Z) выявлен у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Трансгенные мыши, дефицитные по протеину Z, также имели нормальный фенотип, не имели склонности к геморрагии при отсутствии провокации тромбообразования и сочетанных дефицитов факторов свертывания. Однако, у трансгенных мышей, гомозигот по протеину Z, в комбинации с дефектом фактора V (Лейденовская мутация) отмечена абсолютная летальность. Полагают, что тромботический риск у трансгенных мышей гомозигот по протеину Z подобен таковому у гетерозигот, дефицитных по TFPI.

Снижение уровня протеина Z ассоциируется с первичной стенокардией и в 4 раза повышает риск развития стенокардии. Взаимосвязь между дефицитом протеина Z и риском артериального тромбоза свидетельствует о важной физиологической функции этого белка, которая ещё не до конца изучена.