- •Биологический факультет и факультет фундаментальной медицины мгу имени м.В. Ломоносова с.М.Струкова основы физиологии гемостаза
- •Глава 1 Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •Гемостаз – физиологическая реакция организма
- •Краткая история учения о гемостазе
- •Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •Морфология тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •Факторы свертывания крови.
- •Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Механизмы свертывания крови
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза.
- •Компоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •Список сокращений
- •Глава 1. Структурно-функциональные особенности первичного гемостаза
- •1.1. Гемостаз – физиологическая реакция организма.
- •1.2. Краткая история учения о гемостазе.
- •А.А.Шмидт (1863-1892) – создатель ферментативной теории свертывания крови.
- •Классическая ферментативная теория свертывания крови а.А. Шмидта
- •1.3. Механизмы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.1. Основные этапы и фазы гемостаза.
- •Синтез эндотелием протромботических и антитромботических факторов
- •1.3.3.Фазы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
- •1.3.4. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию
- •1.3.4.1. Фактор фон Виллебранда: структура и свойства
- •Структура фактора фон Виллебранда: субъединицы и домены
- •Модель лиганд-рецепторного взаимодействия при повреждении эндотелия сосуда и экспонировании фактора фон Виллебранда
- •1.3.4.2. Гп Ib – рецептор фон Виллебранда фактора и тромбина
- •Структура комплекса гп Ib/IX/V и схема активации рецептора гп Ib фактором фон Виллебранда.
- •1.3.4.3. Активация тромбоцитов фактором фон Виллебранда
- •1.3.4.4. Интегрины – рецепторы адгезивных белков
- •1.4. Структура и функции тромбоцитов в первичном гемостазе.
- •1.4.1. Морфология тромбоцитов
- •Морфологические особенности тромбоцитов
- •1.4.2. Обратимая и необратимая агрегация тромбоцитов
- •1.4.2.1. Индукторы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2. 2. Механизмы агрегации тромбоцитов
- •1.4.2.3. Активация тромбоцитов коллагеном
- •1.4.2.4. Активация тромбоцитов тромбином
- •1.4.2.5.Синтез и функции простагландинов в первичном гемостазе
- •1.4.2.5.Активация тромбоцитов адф
- •1.4.4.Ингибирование агрегации тромбоцитов
- •Глава 2. Вторичный гемостаз
- •2.1. Факторы свертывания крови.
- •Факторы свертывания крови и ингибиторы
- •2.2. Cтруктурные особенности факторов свертывания крови.
- •Доменная структура прокоагулянтных факторов и факторов контактной системы свертывания крови.
- •2.2.1. Факторы протромбинового комплекса
- •Структура витаминов к1(филлохинон), витамина к2 (менахинон) и антагонистов витаминов к – кумарина и варфарина.
- •2.2.2. Факторы контактной фазы свертывания
- •2.2.3. Кофакторы факторов свертывания
- •Домены кофакторов факторов свертывания крови- факторы V и VIII.
- •2.2.4. Субстрат свертывания - фибриноген
- •Структура молекулы фибриногена.
- •Механизм свертывания крови.
- •Активация и функции контактной фазы свертывания крови.
- •2.3.2. Внешний путь свертывания крови – основной механизм образования тромбина в кровотоке.
- •2.3.2.1. Тканевой фактор- инициатор активации свертывания крови
- •2.3.2.2. Образование сериновых протеаз гемостаза.
- •Упрощенная схема фаз инициации и распространения свертывания крови
- •2.3.2.3. Ингибирование активности факторов viIa и Xa ингибитором пути тканевого фактора tfpi
- •2.3.2.4. Особенности активации протромбина.
- •2.4. Функции протеиназ системы свертывания крови
- •2.4.1. Тромбин: структурно-функциональные особенности.
- •Изменение функций тромбина при связывании ионов Nа и аллостерическом изменении молекулы фермента
- •2.4.2 Превращение фибриногена в фибрин
- •2.4.3. Полифункциональность тромбина
- •Полифункциональность тромбина.
- •3.4. Рецепторы, активируемые протеиназами (par)
- •Характеристика рецепторов, активируемых протеиназами (par)
- •4. Контактная активация свертывания крови инициируется in vivo при воспалении, in vitro при контакте плазмы с отрицательно заряженной поверхностью.
- •Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза
- •3.1. Основные механизмы обеспечения гемостатического баланса
- •3.2. Механизмы инактивации тромбина и других протеиназ гемостаза.
- •3.2.1. Инактивация протеиназ серпинами.
- •3.2.1.1. Инактивация тромбина антитромбином III
- •3.2.1.2. Инактивация тромбина кофактором II гепарина (hcii)
- •3.2.2. Инактивация факторов Xa и viIa ингибитором пути тканевого фактора (tfpi).
- •3.2.3. Инактивация фактора Xa серпином, зависимым от протеина z (zpi).
- •3.3. Антикоагулянтная система протеина с.
- •3.3.1.Ингибитор образования тромбина- протеин с
- •Структурные особенности протеина с
- •Конпоненты системы протеина с и механизм образования активного протеина с (арс)
- •Структура тромбомодулина (тм)
- •Свойства компонентов системы протеина с.
- •3.3.1.3.Функции активированного протеина с
- •Образование и свойства активированного протеина с(арс)
- •Фибринолитическая система
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •Основные компоненты системы фибринолиза
- •3.4.2.Особенности превращения плазминогена в плазмин
- •3.4.3.Основные стадии фибринолиза
- •Основные компоненты и стадии фибринолиза.
- •3.4.4.Различие функций тканевого активатора плазминогена (t-pa) и активатора плазминогена урокиназного типа (u-pa),
- •3.4.5. Протеолиз фибриногена и фибрина плазмином
- •Модель гидролиза фибриногена плазмином.
- •3.4.6. Ингибиторы фибринолиза
- •2) Блокирование образования тромбина системой протеина с;
- •3) Фибринолиз – лизис сгустка фибрина, регуляцию фибринолиза ингибиторами.
- •Глава 4. Свертывание крови и воспаление
- •4.1. Интеграция систем свертывания и воспаления
- •4.2. Механизмы индукции свертывания при воспалении
- •4.4. Роль тромбоцитов и моноцитов в сопряжении свертывания и воспаления
- •4.5. Участие нейтрофильных внеклеточных ловушек (neTs) в сопряжении воспаления и свертывания крови
- •4.6.Интеграция протеолитических систем крови при воспалении.
- •4.4.1. Участие антикоагулянтных и фибринолитической систем в регуляции воспаления
- •4.4.2. Разнонаправленное действие тромбина и активированного протеина с (арс) в реакциях свертывания и воспаления
- •2. Интеграция воспаления и свертывания осуществляется на всех этапах воспаления:
- •3. Ключевые протеиназы системы свертывания – тромбин и активированный протеин с, участвуют в активации или регуляции всех этапов воспаления.
4. Контактная активация свертывания крови инициируется in vivo при воспалении, in vitro при контакте плазмы с отрицательно заряженной поверхностью.
5. Внешний путь свертывания крови, индуцируемый тканевым фактором, - основной механизм образования тромбина в кровеносном русле при нормальном гемостазе. Тканевой фактор - кофактор и рецептор факторов VIIa и VII.
6. Две фазы свертывания крови: инициация свертывания и распространение свертывания . Структурные особенности комплексов –тенназы и протромбиназы.
7. Полифункциональность тромбина и высокая специфичность в отношении субстратов и рецепторов клеток обеспечивается несколькими участками в структуре молекулы фермента: анионсвязывающим экзосайтами 1 и 2 (АВЕ1 и АВЕ 2) и участками связывания ионов натрия.
8. Структура фибриногена и основные этапы превращения фибриногена в фибрин.Роль тромбина и фактора XIIIa.
9.Структура, механизмы активации рецепторов PAR ( рецепторы, актвируемые протеиназами) и передачи сигнала в клетку через PAR. Реакции гемостаза и сопряженных систем , регулируемые при участии PAR.
Глава 3. Механизмы регуляции гемостаза
3.1. Основные механизмы обеспечения гемостатического баланса
Регуляция гемостаза осуществляется на нескольких уровнях:
1) первичный гемостаз: механизмы дезагрегации (ПГ12, NO) и ингибиторы агонистов агрегации тромбоцитов (АДФаза CD39),
2) вторичный гемостаз: инактивация тромбина (серпины), связывание тромбина (тромбомодулин (ТМ)), блокирование образования тромбина (система протеина С), ингибирование протеиназ системы свертывания, предшествующих появлению тромбина, в первую очередь, активных форм факторов X (Xa) и VII (VIIa), (кунины-TFPI, и др.);
3) фибринолиз, лизис сгустка фибрина, ингибиторы фибринолиза.
Механизмы регуляции вторичного гемостаза направлены на ограничение образования тромбина. Теоретически из протромбина, концентрация которого в циркуляции достаточно высока (0,1г/л), при свертывании крови может образоваться 150 ед. тромбина на мл крови. Но практически образуется не более 10-15 ед./мл, поскольку в норме эффективно работают механизмы регуляции концентрации тромбина в кровотоке.
Тромбин в небольших (нM) концентрациях, которые могут генерироваться в микрососудах при физиологических состояниях, связывается рецепторами эндотелия, в первую очередь – тромбомодулином. Тромбомодулин (ТМ) эффективно конкурирует с фибриногеном и рецепторами семейства PAR- PAR1 и PAR4, за участок связывания тромбина – анионсвязывающий экзосайт 1 (ABE1) молекулы фермента. Именно этим свойством тромбомодулина объясняется его функция как ингибитора свертывающей активности тромбина и блокатора способности тромбина вызывать активацию тромбоцитов и других клеток, экспонирующих рецепторы PAR. Более того, в комплексе с тромбомодулином тромбин активирует систему протеина С. Активированный протеин С ингибирует дальнейшее образование тромбина, блокируя кофакторы свертывания (факторы Vа и VIIIа), и активирует фибринолиз, освобождая тканевой активатор плазминогена (который превращает плазминоген в плазмин, лизирующий фибрин) из его комплекса с ингибитором.
При появлении тромбина в концентрациях выше нМ работает следующий уровень регуляции – инактивация его антитромбином III, связанным с гликозаминогликанами эндотелия. Свободный антитромбин не является эффективным ингибитором/субстратом тромбина, поскольку имеет конформацию молекулы не комплементарную связывающим участкам молекулы тромбина. Изменение конформации антитромбина в форму, эффективно взаимодействующую с тромбином, происходит при связывании с гликозаминогликанами (ГАГ) эндотелия, например, с гепаран сульфатом или с хондоитин сульфатной цепью молекулы тромбомодулина. К ГАГ относится также гепарин, синтезируемый и освобождаемый тучными клетками, локализованными в адвентиции сосуда, или введенный внутривенно.