1.4.4.Ингибирование агрегации тромбоцитов

Циркулирующие тромбоциты не адгезируют к не активированным эндотелиальным клеткам, которые имеют наряду с прокоагулянтными свойствами и антикоагулянтные, поскольку синтезируют и освобождают ингибиторы активации тромбоцитов. Основные ингибиторы агрегации тромбоцитов – простациклин (PGI₂) (рис. 1-11, 1-12), оксид азота (NO) и АДФ-аза, расщепляющая агонист агрегации – АДФ (табл. 2). Тромбомодулин, синтезируемый эндотелием и экспрессируемый на поверхность клеток, связывает тромбин, изменяет его специфичность таким образом, что фермент теряет способность активировать тромбоциты. В инактивации тромбина участвует гепаран сульфат – гепариноподобный гликозаминогликан эндотелия.

Адгезию и активацию тромбоцитов вызывают не только повреждение эндотелия и экспонирование субэндотелия, компонентов экстрацеллюлярного матрикса. При дисфункции эндотелия также создаются условия для адгезии тромбоцитов. Эндотелиальные клетки синтезируют и при их активации эксперессируют на поверхность целый ряд рецепторов адгезивных молекул: селектины Р (тромбоцитарный) и Е (эндотелиальный), интегрины (табл. 1-1), клеточные адгезивные молекулы семейства иммуноглобулинов (ICAM-1 – внутриклеточная адгезивная молекула ,VCAM и др), кадгерины. Кроме последних эти молекулы обнаружены и на мембране тромбоцитов. Уровень экспрессии этих рецепторов варьирует в зависимости от степени активации и дисфункции эндотелиальных клеток. Так, освобождаемый из телец Вейбела-Пейлейда вместе с фон Виллебранда фактором и экспрессируемый на поверхность эндотелия при его активации Р-селектин обеспечивает не только перекатывание (роллинг) лейкоцитов, но и связывание тромбоцитов и стабилизацию их агрегатов. Фибриноген крови, взаимодействуя с интегрином aIIb/b3, может выполнять функции мостика не только между активированными тромбоцитами, но и тромбоцитами и эндотелием, связывая ICAM-1 эндотелия.

Тромбоцитарный тромб или пробка закрывает повреждения в стенке небольших сосудов. Тромбоциты также вносят существенный вклад в остановку кровотечения, формирование сгустка и тромба, создавая активную поверхность для свертывания крови и освобождая вазоконстрикторы (серотонин, тромбоксан А₂), при повреждении крупных сосудов.

ВАЖНО

• Гемостатический баланс поддерживается синтезом в эндотелии протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови. Гемостаз начинается с повреждения эндотелия, его активации, обнажения субэндотелия, экспонирования на поверхность целого ряда рецепторов, адгезивных молекул, активаторов и ингибиторов гемостаза и сопряженных процессов.

• Первичный гемостаз – тромбоцитарно-сосудистый, многостадийный процесс, включает фазы: инициирования (прикрепление тромбоцитов к субэндотелию и их адгезию), распространения (активация и агрегация тромбоцитов под действием специфических агонистов), стабилизации и ингибирования.

• На начальной стадии адгезии тромбоцитов фон Виллебранда фактор (vWF), иммобилизованный на коллагене субэндотелия сосудов с высокой скоростью сдвига, связывает ГП Iba комплекса ГП Ib/IX/V на мембране тромбоцита и запускает внутриклеточную сигнализацию, активацию тромбоцитов, освобождение АДФ и экспонирование интегрина aIIb/b3 – рецептора vWF и фибриногена.

• Коллаген субэндотелия взаимодействует с рецепторами на тромбоцитах - ГП VI и интегрином a2b1 , и активирует адгезию и агрегацию клеток.

• Фибриноген крови, взаимодействуя с интегрином aIIb/b3, выполняет функции мостика между активированными тромбоцитами. В стабилизации агрегатов тромбоцитов участвуют адгезивные белки: тромбоспондин и фибронектин, а также P-селектин и CD40 лиганд.

• Тромбин активирует тромбоциты, расщепляя рецепторы, активируемые протеазами (РАR, преимущественно РАR-1), сопряженные с G-белками, и вызывая конформационные изменения, аутоактивацию рецептора и запуск внутриклеточной сигнализации, в том числе активацию фосфоинозитидного пути и образование вторичных посредников (ИФ₃, ДАГ, [Ca⁺²]_i и др).

• Активация фосфолипазы А₂ (ФЛА₂) при повышении концентрации внутриклеточного кальция ([Ca⁺²]_i) ведет к освобождению из мембранных фосфолипидов арахидоновой кислоты и синтезу семейства простагландинов: в тромбоцитах – активатора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А₂ (TxА₂)_, а в эндотелии – ингибитора агрегации – простациклина (PGI₂).

• АДФ взаимодействует со специфическими пуриновыми рецепторами на тромбоцитах и вызывает обратимую (через активацию P2Y₁) и необратимую агрегацию (через P2Y ₁₂) тромбоцитов в зависимости от концентрации АДФ.

• Основные ингибиторы агрегации тромбоцитов – простациклин, оксид азота и АДФ-аза, расщепляющая агонист агрегации – АДФ.