1.4.2.5.Синтез и функции простагландинов в первичном гемостазе
При повышении концентрации внутриклеточного кальция происходит активация еще одного мембранного фермента – фосфолипазы А2 (ФЛА2). ФЛА2 освобождает из мембранных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина) арахидоновую кислоту (20-ти углеродная эйкозотетраеновую кислоту) (рис. 1-11, 1-12).
Рис 1-11
Схема синтеза простагландинов- тромбоксана А2 и простациклина.
Фермент циклооксигеназа (COX1), превращает арахидоновую кислоту в циклические эндоперекиси. Затем из эндоперекисей (простагландины ПГG2 и ПГH2) образуется целое семейство простагландинов. В тромбоцитах под действием фермента тромбоксансинтазы образуется тромбоксан А2 (TxА2), а под действием липоксигеназы образуются лейкотриены, вовлекаемые в процессы свертывания крови и воспаления. Тромбоксан А2 – мощный индуктор агрегации тромбоцитов и сильный вазоконстриктор. ТхА2 связывается со своим семидоменным рецептором ТР, сопряженным с ГТФ-связанным Gq белком, запускает сигнализацию и освобождает кальций из плотной тубулярной системы. ТхА2 быстро гидролизуется до тромбоксана В2, лишенного активности. В клетках эндотелия находится фермент простациклинсинтаза, который превращает циклические эндоперекиси в простациклин (простагландин ПГI2), проявляющий сильную антиагрегационную и вазодилататорную активности. Простациклин – основной природный индуктор ингибирования агрегации, обусловленного рецептор-опосредованной активацией аденилатциклазы, повышением цАМФ и откачкой кальция из цитоплазмы в депо.
Известным ингибитором циклооксигеназы является ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая в очень низких концентрациях блокирует только образование тромбоксана А2 , не влияя на продукцию простациклина. В высоких концентрациях аспирин блокирует обе, зависимые от циклооксигеназы, реакции образования тромбоксана А2 и простациклина.
Кроме цАМФ в контроле агрегации тромбоцитов участвует цГМФ. Повышение цГМФ наблюдается при действии на тромбоциты оксида азота, освобождаемого клетками эндотелия (так же, как фактора релаксации, происходящего из эндотелия). При действии на тромбоциты слабых индукторов агрегации, таких как низкие концентрации АДФ, адреналин, происходит обратимая агрегация, при которой за стадией агрегации следует дезагрегация, связанная с активацией аденилатциклазы, повышением концентрации цАМФ и поступлением кальция в депо.
1.4.2.5.Активация тромбоцитов адф
АДФ, освобождающийся из активированных клеток (плотных гранул тромбоцитов), взаимодействует со специфическими пуриновыми рецепторами на тромбоцитах и может вызывать обратимую и необратимую агрегацию в зависимости от концентрации агониста (рис. 1-12).
РИС. 1-12
Схема активации тромбоцитов АДФ, тромбином,TXA2 и ингибирование агрегации тромбоцитов простациклином –PGI2
АДФ связывает два основных пуриновых рецептора на тромбоцитах – P2Y1 и P2Y12.
Активация небольшими концентрациями АДФ рецептора P2Y1, связанного с Gq-белком, ведет к повышению внутриклеточного Са2+ в реакции опосредованной PLCβ, изменению формы тромбоцита, экспонированию на поверхности интегринов aIIb/b3 и кратковременной агрегации.
Изменение дисковидной формы тромбоцита в сферическую, вытягивание псевдоподий и “складывание” мембраны – быстрый процесс, зависимый от мобилизации внутриклеточного кальция и активации Rho-киназы (p160ROCK).
АТР через рецептор P2X1 открывает ионные каналы, отвечает за быстрый вход кальция в клетку и вносит вклад в изменение формы тромбоцита по механизму, независимому от активации рецептора P2Y1.
Итак, при действии небольших концентраций АДФ происходит обратимая агрегация, которая ведет к изменению формы клеток и экспонированию на поверхность интегринов aIIb/b3, связывающих фибриноген.
Необратимая агрегация, вызываемая более высокими концентрациями АДФ, приводит к реакции высвобождения. Эта реакция обеспечивается взаимодействием АДФ с другим членом семейства пуриновых рецепторов – P2Y 12 (называемым также P2Yadр), связанным с белком Gi. Активация рецептора P2Y12 отвечает за ингибирование аденилатциклазы, снижение цАМФ и, как следствие, продолжительную агрегацию и секрецию (рис. 1-11).
Активация P2Y1 стимулирует первые этапы образования тромба, а активация P2Y12 способствует устойчивой активации тромбоцитов необходимой для образования стабильных тромбов.
Рецептор Р2Y12 служит мишенью антитромботических лекарств, тинопиридинов (тиклопидина и клопидогреля) – сильных и специфических ингибиторов АДФ-вызванной агрегации тромбоцитов.
Исходя из вышеизложенного, становится понятным, почему именно комбинационная терапия аспирином – блокатором циклооксигеназы тромбоцитов, препятствующим образованию ТХА2 (освобождаемого тромбином и другими сильными индукторами агрегации), и тиклопидином – блокирующим АДФ-вызванную агрегацию, является более результативной, чем монотерапия, для предотвращения тромбообразования при повреждении эндотелия (например, при атеротромбозе). Эти данные подтверждают критическую роль тромбоцитов в провокации тромбообразования.