29. Тромбоцитопении, классификация. Лаборат. Показатели крови при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре.

Снижение числа тромбоцитов в крови (тромбоцитопения — менее 180*10⁹/л) отмечается при угнетении мегакариоцитопоэза, нарушении продукции тромбоцитов. Тромбоцитопения наблюдается при спленомегалии, повышенной деструкции и/или утилизации тромбоцитов.

Уменьшенное количество может вызвать следующие состояния и заболевания.

1. Тромбоцитопении, связанные со снижением образования тромбоцитов (недостаточность кроветворения).

Приобретенные:

• идиопатическая гипоплазия гемопоэза;

• вирусные инфекции (вирусный гепатит, аденовирусы);

• интоксикации (ионизирующее облучение, миелодепрессивные химические вещества и препараты, некоторые антибиотики, уремия, болезни печени);

• опухолевые заболевания (острый лейкоз, метастазы рака и саркомы в костный мозг; миелофиброз и остеомиелосклероз);

• мегалобластные анемии (дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты);

• ночная пароксизмальная гемоглобинурия.

Наследственные:

• синдром Фанкони;

• синдром Вискотга—Олдрича;

• аномалия Мея—Хегглина;

• синдром Бернара—Сулье.

2. Тромбоцитопении, обусловленные повышенной деструкцией тромбоцитов.

• Аутоиммунные — идиопатическая (болезнь Верльгофа) и вторичные (при системной красной волчанке, хроническом гепатите, хроническом лимфолейкозе и др.), у ново­рожденных в связи с проникновением материнских аутоантител во внутреннюю среду организма ребенка.

• Изоиммунные (неонатальная, посттрансфузионная).

• Гаптеновые (гиперчувствительность к некоторым лекарствам).

• Связанные с вирусной инфекцией.

• Связанные с механическим повреждением тромбоцитов: при протезировании клапа­ нов сердца, экстракорпоральном кровообращении; при ночной пароксизмальной ге- моглобинурии (болезнь Маркиафавы—Микели);

3. Тромбоцитопении, вызванные секвестрацией тромбоцитов: секвестрация в гемангиоме, секвестрация и разрушение в селезенке (гиперспленизм — болезнь Гоше, синдром Фелти, саркоидоз, лимфома, туберкулез селезенки, миелопролиферативные заболева­ ния со спленомегалией и др.).

4. Тромбоцитопении, связанные с повышенным потреблением тромбоцитов: синдром дис- семинированного внутрисосудистого свертывания крови, тромботическая тромбоци- топеническая пурпура и др.

Лабораторные показатели при аутоиммунной тромбоцитопении (Окороков том 5 с. 144)

Общий анализ крови. Самыми характерными являются изменения со стороны тромбоцитов. Общее количество тромбоцитов значительно снижено (обычно ниже ЮОх 109/л). Содержание тромбоцитов определяет выраженность геморрагического синдрома. Отсутствие спонтанных кровотечений и кожных кровоизлияний и появление кровотечений только после травмы свидетельствуют о том, что количество тромбоцитов в крови уменьшено, но не ниже 50х Ю'/л. Тромбоцитопения ниже 50 х 109/л сопровождается спонтанным геморрагическим синдромом различной выраженности, кожными кровоизлияниями. Если количество тромбоцитов ниже 10х109/л, возникает большая угроза для жизни в связи с тяжелыми кровотечениями.

В мазке крови определяются морфологические изменения тромбоцитов: отмечаются анизоцитоз, пойкилоцитоз и шизоцитоз тромбоцитов. Преобладают тромбоциты больших размеров (3—4 нм в диаметре), встречаются также тромбоциты малых размеров и фрагменты тромбоцитов (≪микрочастицы≫). Появление мегатромбоцитов в периферической крови обусловлено ускоренной продукцией тромбоцитов в костном мозге и выходом в кровь их молодых форм. Нередко обнаруживаются в мазках крови малозернистые ≪голубые≫ тромбоциты.

Количество эритроцитов и уровень гемоглобина могут быть снижены соответственно выраженности и частоте кровотечений. Анемия, как правило, гипохромная и обусловлена дефицитом железа в связи с геморрагиями.

Количество лейкоцитов обычно нормальное, однако после обильной кровопотери может наблюдаться умеренный нейтрофильный лейкоцитоз с появлением незрелых форм лейкоцитов. У некоторых больных обнаруживается эозинофилия, чаще у детей, этот признак непостоянный.

Общий анализ мочи без изменений, но при почечных кровотечениях наблюдается макро- или микрогематурия (в зависимости от выраженности кровотечения).

Исследование гемостаза — для тромбоцитопенической пурпуры характерны увеличение времени кровотечения (до 15 минут и более) и нарушение ретракции кровяного сгустка (в связи с отсутствием ретрактозима при тромбоцитопении). Характерны также изменения тромбоэластограммы: замедление времени реакции (г) и времени образования сгустка (к), уменьшена максимальная амплитуда (та). Остальные показатели системы гемостаза, включая время свертывания, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, уровень фибриногена в крови, нормальные.

Биохимический анализ крови — патологических изменений, как правило, не обнаруживается. Иммунологический анализ крови. У многих больных обнаруживается снижение в крови уровня Т-лимфоцитов-супрессоров, определяя ются циркулирующие иммунные комплексы. С помощью метода ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) у 70-90% больных АИТП регистрируется повышенный уровень поверхностных тромбоцитарных иммуноглобулинов. Чувствительность и специфичность иммуноферментного метода приблизительно одинаковы и составляют 70-80%. В настоящее время производится также определение антигенной направленности антител (против GP Ilb/IIIa и GP Ib/IX). Для этого используется метод MAIPA (monoclonal antibody immobilization platelet antigens — метод иммобилизации тромбоцитарных антигенов моноклональными антителами). Чувствительность метода 72—80%, специфичность — 80-90%.

Следует отметить, что эти методы остаются пока еще малодоступными для практического здравоохранения и применяются в научноисследовательских лабораториях.

У многих больных обнаруживается повышение содержания в крови иммуноглобулинов, преимущественно класса IgG.

При сочетании АИТП с аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Эванса) наряду с тромбоцитарными определяются и антиэритроцитарные антитела.

Исследование костного мозга. Самым характерным признаком является гиперплазия мегакариоцитарного ростка, количество мегакариоцитов значительно увеличено. Наблюдается также увеличение размеров мегакариоцитов (гигантские мегакариоциты, много форм с единичной нуклеолой, скудной цитоплазмой и слабо выраженной зернистостью. Указанные признаки свидетельствуют об их незрелости. Вокруг мегакариоцитов почти нет или очень мало отшнуровывающихся тромбоцитов (вероятно, в связи с ускоренной отшнуровкой и быстрым выходом тромбоцитов в кровоток). При тяжелом обострении заболевания количество мегакариоцитов может временно резко снизиться вплоть до полного их исчезновения.

После выраженного кровотечения может обнаруживаться раздражение красного кроветворного ростка, что проявляется увеличением количества нормобластов.

Исследование трепанобиоптатов костного мозга (крыла подвздошной кости) производится очень редко, обычно при неинформативности стернальной пункции и с целью дифференциальной диагностики. В трепанобиоптате обнаруживается гиперплазия мегакариоцитарного ростка, соотношение между количеством жировой и кроветворной ткани нормальное.

Диагноз

В типичных случаях диагноз АИТП несложен. Он ставится на основании наличия тромбоцитопении, увеличенного или нормального количества мегакариоцитов в костном мозге после исключения всех других заболеваний, которые могли бы вызвать тромбоцитопению. Основные диагностические критерии АИТП представлены в табл. 25.

Табл. 25. Диагностические критерии аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры

Диагностические критерии	Примечания
Снижение количества тромбоцитов в периферической крови до уровня ниже 150х108/л, анизоцитоз тромбоцитов (макро- и микротромбоциты), пойкилоцитоз (изменение формы) и шизоцитоз (микрофрагменты) тромбоцитов.	Необходимо исключить псевдотромбоцитолению при подсчете тромбоцитов с помощью автоматического цитометра в крови с добавлением ЭДТА, а также сателлитизм
Повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в пунктате костного мозга без скоплений тромбоцитов вокруг них	При тяжелом обострении заболевания может быть временное снижение количества или даже полное исчезновение мегакариоцитов
Петехиально-синячковая геморрагическая сыпь на коже и кровотечения различной локализации и различной выраженности, сопровождающиеся удлинением времени кровотечения и ретракции сгустка
Отсутствие спленомегалии	В редких случаях (у 2-3% больных) возможно небольшое увеличение селезенки, выявляемое обычно при УЗ-исследовании
Наличие антитромбоцитарных антител, направленных против тромбоцитарных антигенов GP llb/llla и GP Ib/IX	Определение производится с помощью метода иммобилизации тромбоцитарных антигенов специфическими моноклинальными антителами (MAIPA)
Эффективность глюкокортикоидной терапии в достаточных дозах и спленэктомии (при неэффективности глюкокортикоидной терапии)
Исключение наследственных форм тромбоцитопений и других заболеваний, сопровождающихся тромбоцитопенией

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика АИТП предполагает исключение всех других заболеваний, которые могут сопровождаться тромбоцитопенией. Для этого следует тщательно проанализировать анамнез заболевания данного пациента, особенности клинической картины, в частности, особенности геморрагического синдрома, данные лабораторных исследований.

Тромбоцитопения, обусловленная снижением продукции тромбоцитов в костном мозге, может наблюдаться при ряде заболеваний, которые могут быть сгруппированы по патофизиологическому принципу на 3 подгруппы: а) обусловленные гипопролиферацией или гипоплазией мегакариоцитарного ростка костного мозга; б) неэффективный тромбоцитопоэз; в) метаплазия мегакариоцитарного ростка.

Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура легко отличается от тромбоцитопении, обусловленных гипопролиферацией (гипоплазией) мегакариоцитарного ростка или его метаплазией тем, что количество мегакариоцитов при АИТП увеличено или нормально, а при гипопролиферации (гипоплазии) или метаплазии мегакариоцитарного ростка — резко снижено.

Гипоплазия мегакариоцитарного ростка и выраженная тромбоцитопения наблюдается при апластической анемии. В отличие от АИТП, при апластической анемии наблюдаются резкое сокращение не только мегакариоцитарного, но и миелоидного и красного кроветворного ростков, а также замещение кроветворного костного мозга жировой тканью, что определяется в трепанобиоптате. При апластической анемии, в отличие от АИТП, определяется в периферической крови не только тромбоцитопения, но и выраженная анемия и лейкопения (панцитопения).

Гипоплазия мегакариоцитарного ростка и тромбоцитопения наблюдаются при острой и хронической алкогольной интоксикации. Однако, в отличие от АИТП, при хронической алкогольной интоксикации довольно часто отмечаются гепато- и спленомегалия (в связи с формированием алкогольного цирроза печени); имеются анамнестические указания на злоупотребление алкоголем и признаки хронического алкоголизма (см. главу ≪Алкогольное поражение печени≫). После прекращения злоупотребления алкоголем количество тромбоцитов в периферической крови восстанавливается. При тромбоцитопении алкогольного генеза тяжелого геморрагического синдрома обычно не наблюдается, нет увеличения количества мегакариоцитов в костном мозге.

Наследственная мегакариоцитарная гипоплазия может быть заподозрена, если геморрагический синдром и тромбоцитопения выявляются в раннем детстве, а также у кровных родственников, наблюдаются аномалии развития (костные аномалии, пороки развития внутренних органов, например, при ТАК-синдроме, его описание приведено выше).

Наиболее частыми заболеваниями, приводящими к неэффективному тромбоцитопоэзу, являются мегалобластная анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия, тяжелая степень железодефицитной анемии. Эти заболевания нетрудно отличить от АИТП, их диагностические критерии описаны в соответствующих главах.

Среди заболеваний, приводящих к метаплазии мегакариоцитарного ростка и сопровождающихся тромбоцитопенией, наиболее часто встречаются лейкозы и метастатические карциномы. При этих патологических состояниях сокращается мегакариоцитарный росток в связи с его метаплазией (замещением) лейкозными и опухолевыми клетками. Диагноз острого лейкоза в периоде развернутой клинической картины поставить нетрудно, окончательная верификация острого лейкоза производится на основании исследования стернального пунктата, в котором обнаруживается много властных клеток (> 30% от всех клеток миелограммы).

Метастазы злокачественных опухолей в костный мозг с тяжелой тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом обычно наблюдаются в периоде развернутых клинических проявлений злокачественной опухоли. Диагноз уточняется с помощью эндоскопического, рентгенологического, УЗ-методов исследования и биопсии (в зависимости от локализации опухоли). В миелограмме обнаруживаются резкое уменьшение количества мегакариоцитов и опухолевые клетки.

Тромбоцитопения может обнаруживаться также при миеломной болезни, миелофиброзе. Решающими методами диагностики миеломной болезни являются стернальная пункция (обнаружение плазматизации костного мозга) и электрофорез белков крови (обнаружение М-градиента). В диагностике миелофиброза ведущая роль принадлежит трепанобиопсии и гистологическому исследованию костного мозга (обнаружение выраженного фиброза). Кроме того, для миелофиброза, в отличие от АИТП, характерна выраженная спленомегалия.

Существует большая группа тромбоцитопений, обусловленная разрушением тромбоцитов. Наибольшее значение в этой группе имеют аутоиммунные тромбоцитопений. АИТП следует дифференцировать с вторичной аутоиммунной тромбоцитопенией. Заболевания, при которых развивается вторичная аутоиммунная тромбоцитопения, представлены в табл. 26.

Табл. 26. Заболевания, сопровождающиеся вторичной аутоиммунной тромбоцитопенией

Группы заболеваний	Нозологические формы
1 Лимфопролиферативные заболевания	Хронический лимфолейкоз Лимфомы (лимфоцитомы) и лимфосаркомы Макроглобулинемия Вальденстрема
2. Лимфогранулематоз
3. Системные аутоиммунные заболевания соединительной ткани	Ревматоидный артрит Системная красная волчанка
4. Приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия	Синдром Фишера-Эванса
5 Органоспецифические аутоиммунные заболевания	Анкилозирующий спондилоартрит Аутоиммунный гепатит Неспецифический язвенный колит Болезнь Крона Аутоиммунный тиреоидит
6. Лекарственно-индуцированные аутоиммунные тромбоцитопении
7. Вирусные инфекции

Диагностика хронического лимфолейкоза, лимфом, лимфосарком, лимфогранулематоза, макроглобулинемии Вальденстрема, системных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани и органоспецифических аутоиммунных заболеваний описана в соответствующих главах При всех перечисленных заболеваниях появляются аутоантитела против тромбоцитов, что обусловливает тромбоцитопению. Особенно это выражено при системной красной волчанке. Поданным Pujol, Ribera, Vilardell (1995), антитромбоцитарные антитела, направленные против GP Ilb/IIIa, обнаруживаются у 60% больных системной красной волчанкой, но только у 34% из этих пациентов имелась выраженная тромбоцитопения.

Следует заметить, что при вторичных аутоиммунных тромбоцитопениях геморрагический синдром, как правило, не доминирует в клинической картине и выражена умеренно.

Синдром Эванса-Фишера

Синдром Эванса-Фишера — это сочетание приобретенной аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии.

Заболевание может протекать остро или хронически. Развитию острой формы нередко предшествует прием некоторых лекарственных препаратов, вирусная или бактериальная инфекция. В клинической картине на первый план выступает выраженный геморрагический синдром (кожная геморрагическая сыпь, кровотечения различной локализации), в дальнейшем достаточно быстро развивается гемолитическая анемия, обусловленная продукцией антиэритроцитарных антител. Характерными изменениями анализа периферической крови являются нормохромная анемия, ретикулоцитоз, выраженная тромбоцитопения, нередко лейкопения. О наличии антиэритроцитарных антител свидетельствует положительная прямая реакция Кумбса. У 75% больных наблюдается увеличение селезенки. При исследовании пунктата костного мозга выявляется гиперплазия красного и мегакариоцитарного ростков.

Аутоиммунные тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией

Вирусы могут быть причиной развития аутоиммунной тромбоцитопении. Основными механизмами вирус-индуцированной аутоиммунной тромбоцитопении являются:

• молекулярная мимикрия, определенное антигенное сходство между вирусами и тромбоцитами, вследствие чего противовирусные антитела взаимодействуют не только с вирусами, но и с тромбоцитами;

• усиление экспрессии молекул HLA-I и II классов, сходных с определенными участками вирусных геномов;

• изменение эндогенного иммуного ответа и эндогенных антигенов.

Основные виды вирусной инфекции, вызывающие развитие аутоиммунной тромбоцитопении, представлены в табл. 27.

Табл. 27. Вирусы, вызывающие аутоиммунную тромбоцитопению (цит.:Е. К. Донюш, 1999)

Название вируса	Сроки возникновения и длительностьтромбоцитопении	Механизм индукцииаутоагрессии
Вирус кори	Транзиторная тромбоцитопения с 1-й недели заболевания, длительность — до 3 недель	Увеличение числа активированных Т-лимфоцитов, наличие цитотоксических аутоантител к нормальным лимфоцитам и антитромбоцитарных антител класса IgM
Вирус эпидемического паротита	Тромбоцитопения наблюдается редко, сроки не установлены	Прямой повреждающий эффект вируса и/или иммунного комплекса на тромбоцит
Вирус краснухи	Тромбоцитопения развивается через 1 неделю послепоявления сыпи, держится до 3 мес	Наличие аутоантител к GP Ib/IX и ОРНЬ/Ша
Вирус гепатита А	Тромбоцитопения развивается редко, длительность не установлена	Наличие аутоантител к тромбоцитарным антигенам или иммунных комплексов
Т-лимфотропный вирус—1	Тромбоцитопения во время клинической манифестации Т- клеточного лейкоза или Т-лимфомы
Вирус иммунодефицита человека	Тромбоцитопения может быть презентацией ВИЧ-инфекции и сопровождать ее на всем протяжении, встречается у 10-40% взрослых и у 30% детей	Наличие аутоантител к GP llb/llla и циркулирующих иммунных комплексов
Цитомегаловирус	Сроки появления тромбоцитопении не установлены	Поликлональная В-клеточная активация, молекулярная мимикрия
Вирус Эпштейна-Барра	Тромбоцитопения развивается через 1 мес от начала заболевания, продолжительность до 2 мес	Молекулярная мимикрия, поликлональная В-клеточная активация, наличие аутоантител к GP lla/lllb
Вирус опоясывающего герпеса	Тромбоцитопения развивается через 1-2 недели после высыпаний	Наличие аутоантител к GP lla/lllb, GP V мембраны тромбоцитов
Парвовирус ВЧЭ	Тромбоцитопения не связана с наличием клиники заболевания	Цитотоксические антитела к лимфоцитам, повреждение тромбоцитов иммунными комплексами

Лекарственно-индуцированная аутоиммунная тромбоцитопения

Перечень препаратов, которые могут вызвать аутоиммунную тромбоцитопению, очень велик. Он приведен в табл. 28.

Табл. 28. Лекарственные вещества, вызывающие аутоиммунную тромбоцитопению
Аллопуринол Алпренолол Амиодарон (кордарон) Ампициллин Амринон Антазолин Аспирин Ацетазоламид (диакарб) Ацетаминофен Вальпроевая кислота Ванкомицин Гентамицин Гепарин Героин Дезипрамин Диазепам Дигитоксин	Дигоксин Дилтиазем Дифенилгидантоин (дифенин) Имипрамин Карбамазепин Лидокаин Мепробамат Метилдопа Метициллин Миноксидил Морфин Новобиоцин Парааминосалициловая кислота (ПАСК) Пенициллин Прокаинамид	Ранитидин Рифампин Соли золота Спиронолактон Триметоприм-сульфеметоксазол (бисептол) Фенилбутазон (бутадион) Фуросемид Хинидин Хинин Хлорталидон Хлортиазид Хлорфенирамин Цефалексин Цефалотин Циметидин

Принято считать, что наиболее часто аутоиммунная тромбоцитопения развивается при лечении гепарином, солями золота, блокаторами Н2-рецепторов, рифампином, карбамазепином, вальпроевой кислотой.

Не доказано существование четких факторов риска развития лекарственно-индуцированной аутоиммунной тромбоцитопении. Вместе с тем достоверно установлено, что аутоиммунная тромбоцитопения при лечении препаратами золота чаще возникает у лиц с HLA-DR-3. Лекарственно-индуцированные антитромбоцитарные антитела могут обладать или не обладать комплементактивирующей способностью.

Наиболее изучены аутоиммунные тромбоцитопении при лечении хинидином/хинином и гепарином. Индуцированные хинином/хйнидином антитела связываются с препаратом и специфическими тромбоцитарными антигенами — мембранными гликопротеинами GP Ilb/IIIa и Ib/IX через Fa-фрагменты антител (Nieminen, Kekomaki, 1992). При тромбоцитопении, индуцированной ванкомицином и сульфаниламидами, антитела связываются с GP Ilb/IIIa (Curtis, McFarland, Wu, 1994).

Механизм развития аутоиммунной тромбоцитопении при лечении гепарином следующий. Вначале формируется комплекс, состоящий из гепарина и 4-го тромбоцитарного фактора, который в норме определяется на поверхности эндотелиальных клеток сосудов (возможно, он выделяется из циркулирующих в крови тромбоцитов). Далее образуют ся специфические IgG-антитела к комплексу гепарин + 4-й тромбоцитарный фактор, и таким образом, формируется иммунный комплекс, который связывается с Fc-рецептором на поверхности тромбоцита. Это приводит к деструкции тромбоцитов и выделению новых количеств 4-го тромбоцитарного фактора, что способствует в дальнейшем формированию новых иммунных комплексов.

Лекарственно-индуцированная аутоиммунная тромбоцитопения может внезапно осложниться тяжелым геморрагическим синдромом, проявляющимся распространенной кожной точечно-пятнистой геморрагической сыпью, кровотечениями различной локализации, выраженной тромбоцитопенией. Тяжесть геморрагического синдрома не всегда соответствует степени тяжести тромбоцитопении. Наблюдается тяжелый геморрагический синдром. Это заставляет предполагать, что, вероятно, иммунные комплексы значительно повреждают сосудистый эндотелий, что и определяет тяжесть геморрагического синдрома.

Тяжелая тромбоцитопения может развиться у сенсибилизированных больных уже через несколько часов после приема хинидина, в тоже время при первом приеме препарата для развития тромбоцитопении требуется около 7—8 дней.

Количество лекарственного препарата, необходимое для развития аутоиммунной тромбоцитопении, может значительно колебаться у разных больных. Так, например, Belkin (1967) сообщает, что 15 мг хинина, присутствующих в джине или тонике, достаточно для развитии тяжелой тромбоцитопении и кровотечений у пациентов, предварительно сенсибилизированных к хинину (коктейльная пурпура).

После отмены лекарственного препарата через несколько дней количество тромбоцитов в периферической крови постепенно начинает повышаться и приблизительно через 1—2 недели нормализуется. Тромбоцитопения, вызванная приемом препаратов золота, исчезает значительно медленнее (в течение нескольких недель или месяцев), потому что золото накапливается в тканях.

В диагностике лекарственно-индуцированной аутоиммунной тромбоцитопении большое значение имеет установление зависимости ее развития от приема препарата и восстановление нормального количества тромбоцитов после прекращения его приема.

30. Характерные изменения общего анализа крови, картины костного мозга, биохимических показателей на различных стадиях ЖДА.

ЖДА — это группа развившихся в результате снижения общего количества железа в организме и нарушения формирования гемоглобина полиэтиологичных заболеваний, которые морфологически характеризуются микроцитозом, гипохромией, анизо- и пойкилоцитозом эритроцитов и значительным снижением содержания гемоглобина в эритроците.

Составляет 70—80% от всех анемий. Женщины болеют значительно чаще (7—11%), чем мужчины (0.5—1,5%).

Основные причины ЖДА:

• хронические кровопотери (кровотечения из ЖКТ и прямой кишки, менометроррагии, почечные кровотечения, кровосдачи) (более 80—90%). Мужчины, сдающие кровь более 4 раз и женщины (более 2 раз в год) должны раз в год обследоваться на содержание ферритина.

• повышение потребности в железе и снижение его депонирования (ускоренный рост, частые повторные беременности, лактация, инфекции и интоксикации);

• алиментарный дефицит железа, особенно в детском и пожилом возрасте;

• снижение всасываемости железа в результате воспалительных процессов в ЖКТ, ахлоргидрии, гастрэктомии

• глистные инвазии

• формирование фибромиом, даже не кровоточащих

• длительный прием ряда лекарств - нестероидные антиревматические препараты или антациды, антибиотики тетрациклинового ряда

• эндогенная недостаточность железа - С-гиповитаминозе, злокачественных новообразованиях

• наследственная атрансферринемия - редко.

Виды дефицита железа

• абсолютный: сывороточное железо↓, ОЖСС↑, ферритин ↓ количество эритроцитов ↓, средний объем эритроцитов ↓, содержание железа в одном эритроците ↓ (менее 24 пг/эр), цветной показатель↓, свободный протопорфирин в эритроцитах ↑.

• относительный (перераспределительный): сывороточное железо↓, ферритин ↑. Наблюдается при состояниях, сопровождающихся активацией макрофагов – воспаление, злокачественные заболевания.

• скрытый: железо в сыворотке – N, ферритин ↓ Более чем у 50% женщин детородного возраста.

Последовательность истощения запасов железа: депо → транспортное железо → железо гемсодержащих ферментов → железо, используемое на синтез НЬ.

Клинические проявления железодефицитной анемии

Зависят от степени выраженности дефицита и длительности существования.

Скрытый дефицит – клинически не проявляется.

При значительном снижении НЬ - симптомы анемизации - слабость, головокружение, одышка, сердцебиение, обмороки, сухость кожи, ломкость и поперечная исчерченность ногтей, выпадение волос, извращение вкуса.

Снижение иммунологической резистентности - частые острые респираторные заболевания и вирусные инфекции.

Классификация ЖДА по степени снижения НЬ.

• легкая степень – 110-90 г/л

• средняя – 70-90 г/л

• тяжелая – менее 70 г/л

• крайне тяжелая – менее 30 г/л.

Как было отмечено выше, и физиологических условиях количество железа, поступающего в организм, уравновешивается с его потерями. При нарушении этого равновесия развивается дефицит железа, который последовательно проходит три стадии, в конечном итоге приводит к ЖДА.

В первой стадии происходит уменьшение количества резервного железа. Поскольку железа поступает в организм недостаточно, то используется резервное железо, которое поступает в циркулирующую кровь.

Первоначально используется ферритин из макрофагов, как более мобильная фракция, а затем — гемосидерин. компартмент железа, более медленный для обмена. Отрицательный баланс железа приводит к усилению абсорбции микроэлемента в кишечнике и увеличению синтеза Тф. Освобождаемое железо из резервного коммартмента позволяет поддерживать содержание железа в сыворотке крови на нормальном уровне. В этой стадии содержание ферритина в сыворотке крови ниже 12 мкг/л.

Если в первой стадии дефицит железа не восполняется, то наступает вторая стадия. В этой стадии уменьшается содержание железа в сыворотке крови с истощением запасов железа, увеличивается способность

Тф связывать железо, уменьшается коэффициент его насыщения. Итогом этого является снижение доставки железа в костный мозг для синтеза гемоглобина, что приводит к увеличению содержания протопорфирина в Эр, Разивается тенденция к микроцитозу Эр, их гипохромия, увеличивается митотическая активность эритробластов и образование Эпо.

В третьей стадии наблюдается анемия, увеличение интенсивности неэффективного эритропоэза, снижение длительности жизни Эр. Недостаток железа приводит к уменьшению количества веществ, содержащих гемовое железо (миоглобина, цитохромов митохондриальных, каталазы, пероксидазы), которые определяют клинические негематологические признаки дефицита железа.

На ранней стадии латентного дефицита железа клинические симптомы и лабораторные показатели обычно остаются в пределах нормы. Единственным, наиболее чувствительным тестом, позволяющим обнаружить дефицит железа, явля­ется повышенная абсорбция ⁵⁹Fe³⁺ в кишечнике, регистрируемая радиоизотопным методом. Не­сколько позже развивается сидеропенический синдром, обусловленный дефицитом железа в тканях (сухость кожи, ломкость ногтей, выпадение волос, изменение слизистых, мышечная гипотония, частые ОРВИ, извращение вкуса и обоняния). Лабораторные показатели метабо­лизма железа на этой стадии характеризуются гипоферритинемией, снижением концентрации сывороточного железа, увеличением содержа­ния трансферрина и растворимых рецепторов для трансферрина, а также общей железосвязывающей способности (ОЖСС). В костном мозге снижается процент сидсробластов, однако синтез гемоглобина на этой стадии не нарушен и эритроцитарные показатели (Hb, RBC. MCV, МСН, МСНС) сохраняются в пределах нормы. При трансформации латентного дефицита железа в железодефицитную анемию повышение RDW (показатель анизоцитоза эритроцитов) может предшествовать изменениям других эритроцитарных параметров.

Железодефицитная анемия (ЖДА) проявляется гипоксическим (слабость, головокружение, серд­цебиение, одышка) и сидеропеническим синдро­мами. В течении ЖДА выделяют регенераторную и гипорегенераторную стадии.

Лабораторные показатели

Регенераторная стадия ЖДА характеризует­ся нормальной клеточностью костного мозга, умеренной гиперплазией клеток красного ряда (количество их достигает 40-60% от общего количества миелокариоцитов), преобладанием базофильных и полихроматофильных эритрокариоцитов, наличием микрогенераций поли­хроматофильных эритробластов с узким, чаще неотчетливым ободком цитоплазмы, имеющим неправильные контуры.

Периферическая кровь. Количество эритроци­тов обычно находится в пределах нормы. При ЖДА отмечается снижение гемоглобина. МСН (менее 27 пг). МСНС (менее 310 г/л), MCV (менее 78 фл). RDW может оставаться нормальным или незначительно повышенным. В регенераторной стадии железодефицитной анемии эритроцитар­ная гистограмма имеет обычную форму и лишь смещается влево. Содержание ретикулоцитов при ЖДА в пределах нормы либо несколько по­вышено при наличии кровотечения. Количество лейкоцитов и тромбоцитов при ЖДА остается в пределах нормы. При хронических кровотечениях может наблюдаться небольшой тромбошпозлибо тромбоцитопения. СОЭ чаще бывает нормальной. Морфологическим признаком железодефицитной анемии является гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу. ЖДА характеризуется снижением содержания же­леза, ферритина в сыворотке крови, насыщения трансферрина железом, повышением концентра­ции растворимых рецепторов к трансферрину, ОЖСС, трансферрина, увеличением свободных протопорфиринов эритроцитов.

Гипорегенераторная стадия. При длительном течении ЖДА истощается пролиферативная активность костного мозга, возрастает неэффек­тивный эритроиоэз. что приводит к уменьшению количесхва миелокариоцитов, снижению числа эритроцитов, появлению макроцитов, возмож­на задержка созревания гранулоцитов. Резко снижен процент сидеробластов в костном мозге. В анализе крови наблюдается снижение количес­тва эритроцитов, гемоглобина, МСН, МСНС,возможна лейкопения с нейтропснисй, СОЭ - в норме или незначительно повышена. Эритроци- тарная гистограмма уплощается и значительно растягивается вдоль оси X, в некоторых случаях приобретая вид двугорбой кривой, указывающей па наличие двух популяций эритроцитов - микро- и макроцитов. Присутствие микро- и макронитов приводит к повышению MCV, МСН и ROW. что коррелирует с наличием смешанного анизоцитоза в мазках периферической крови. Может наблю­даться анизохромия эритроцитов, а также различ­ной степени выраженности пойкилоцитоз.

Лабораторная диагностика ЖДА

Периферическая кровь:

Гематокрит ↓,

гипохромия Эр, анулоциты, анизоцитоз за счет микроцитов, ↓ диаметр Эр,

↓ содержание и концентрация гемоглобина в одном эритроците (МСН, МСНС),

СОЭ N (↑),

Ретикулоциты – N (↑ слабо)

Лейкоциты – N, но имеется склонность к лейкопении за счет нейтропении.

Тромбоциты – N, но на фоне кровопотери может быть незначительный тромбоцитоз.

Костный мозг: нарушение гемоглобинизации клеток красного ряда, базофильные и полихроматофильные нормобласты ↑, оксифильные ↓(в тяжелых случаях отсутствуют). Индекс созревания нормобластов ↓ (норма 0,8-0,9). Сидеробласты - ↓ ↓ ↓ . Миелоидный и мегакариоцитарный ростки не изменены.

Биохимические показатели при ЖДА

• Ферритин в сыворотке ↓↓

• Десфераловый тест ↓↓

• Сывороточное железо ↓

• ОЖСС ↑ (при невыраженной анемии норма)

• Процент насыщения трансферрина железом снижен↓

• Свободный порфирин в эритроцитах ↑

Преаналитический этап при исследовании сывороточного железа: кровь утром (имеются выраженные суточные колебания концентрации железа – в утренние часы уровень железа выше). Исследование проводить до начала лечения препаратами железа или не ранее 5-7 дней после их отмены. Забор крови в специальные пробирки, вымытые бидистиллятом. При приготовлении реактивов и мытье посуды нельзя использовать обычную дистиллированную воду.

Основные принципы лечения ЖДА

1. Медикаментозная терапия пероральными препаратами. Парентеральное введение препаратов железа не повышает эффективность лечения. Показана только при обширных повреждениях слизистой ЖКТ, снижающих всасываемость железа. Ежедневная доза перорально принимаемого препарата составляет 180 мг соли двухвалентного железа или не менее 100 мг чистого железа.

2. Длительное лечение (не менее 1,5—2 мес), в результате которого происходит восстановление запасов железа (уровня ферритина), а не только нормализация уровня гемоглобина, железа сыворотки, цитоморфологии эритроцитов.

3. При обычной ЖДА гемотрансфузионная терапия не показана. Трансфузии эритроцитов допустимы как исключение при упорных рефракторных формах, когда не удается обнаружить и устранить причину резистентности к препаратам железа.

4. Лечение патологии, вызывающей повторные кровотечения.

5. Профилактические курсы ферротерапии (в основном поздней осенью и ранней весной), продолжительность которых зависит от накопления запасов ферритина и ликвидации тенденции к снижению его уровня.