Патологическая анатомия астмы

Основные сведения по патоанатомии БА были получены при аутопсических исследованиях. Как правило, обнаруживается воспаление ВП с на­личием нейтрофилов, эозинофилов и мононуклеарных клеток, а также поврежден­ных эпителиальных клеток. Биопсия легочной ткани, выполненная через гибкий фиброоптический бронхоскоп, подтверждает наличие этих воспалительных изме­нений даже у пациентов с легким течением БА. Другим общим наблюдением является гиперсекреция слизистой и увеличение ГМ ВП в результа­те гипертрофии и гиперплазии. У пациентов с хроническим течением БА в дыхательных путях увеличено количество эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов-хелперов.

Регуляция просвета воздухоносных путей

Диаметр просвета ВП регулируется несколькими механизмами, включая ав­тономную нервную систему (рис. 5-3).

Холинергические (парасимпатические) мотонейроны иннервируют ВП через блуждающий нерв с синапсами, расположенными вблизи от ГМ ВП. Эти нейроны высвобождают нейротрансмиттер, ацетилхолин, являющийся мощным стимуля­тором сокращения ГМ ВП.

Можно было бы предположить наличие расслабляющего действия симпатичес­ких нейронов на ГМ ВП. Однако у человека эффекты симпатической нервной системы, опосредованные через надпочечники, играют лишь незначительную роль в нормаль­ной регуляции диаметра ВП.

Неадренергическая, нехолинергическая (HAНX) нервная система оказывает силь­ное возбуждающее и ингибирующее влияние на тонус ГМ ВП. Нейроны НАНХ-си-стемы в блуждающем нерве высвобождают пептиды, субстанцию Р и вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), которые сокращают и расслабляют, соответствен­но, клетки ГМ ВП. Нейроны, высвобождающие субстанцию Р, также включены в локальные рефлекторные дуги, в которых местное раздражение нервных окончаний (вследствие повреждения эпителиальных клеток или высвобождения воспалитель­ных медиаторов) ведет к рефлекторному сокращению ГМ ВП. ВИП-высвобождаю-щие нейроны расслабляют ГМ ВП посредством повышения уровня внутриклеточ­ного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Нейроны НАНХ-системы явля­ются, по-видимому, наиболее сильным расслабляющим компонентом нервной сис­темы, вовлеченным в регуляцию просвета ВП.

Наконец, практически отсутствуют доказательства того, что физиологические изменения уровня циркулирующего кортизола или других гормонов играют зна­чительную роль в регуляции диаметра ВП у человека.

Воспаление воздухоносных путей и воспалительные медиаторы при БА

Исследования, выполненные с помощью фиброоптического бронхоскопа у больных БА (с получением бронхоальвеолярного лаважа путем повторных вливаний физиологического раствора и его аспирации из локальной ле­гочной области), выявили большое количество биологически активных молекул в альвеолах, совокупно обозначенных как медиаторы. Эти медиаторы играют важ­ную роль в воспалении ВП. В их выработке принимает участие целый ряд клеток (рис. 5-4).

Роль лимфоцитов

Т-лимфоциты очень важны в процессе местной иммунологической регуляции состояния ВП. В частности, высвобождение цитокина интерлейкина-2 (IL-2) Т-лим-фоцитами играет важную аутокринную (аутостимулирующую) роль. Т-лимфоциты совместно с антиген-представляющими макрофагами высвобождают и ряд других цитокинов, таких как IL-3, IL-4, IL-5 и IL-6. Цитокины оказывают значительное воздействие на В-лимфоциты (например, стимуляция продукции специфического антитела), тучные клетки и эозинофилы (например, примирование и активация клеток). Тучные клетки и эозинофилы способны связывать молекулы специфическо­го IgE. Связывание IgE с антигеном может сыграть важную инициирующую роль в обострении БА.

Роль тучных клеток

При активации тучных клеток высвобождается целый ряд существующих и вновь образующихся медиаторов: гистамин, лейкотриены, брадикинин, различные простагландины. Среди биологических эффектов этих медиаторов — хемотаксис нейтрофилов, сокращение гладких мышц ВП и сосудов, цитотоксическое действие на эпителий ВП и активация других эффекторных клеток. Сведения о медиаторах тучных клеток и их биологических эффектах суммированы в таблице 5-1.

Роль эозинофилов

Привлеченные в легкие и активированные зозинофилы также высвобождают накопленные и вновь синтезируемые медиаторы (табл. 5-2). Патологические эф­фекты этих медиаторов включают воспаление ВП, повреждение эпителиальных кле­ток, отек слизистой и сокращение ГМ ВП.

Роль эпителия воздухоносных путей

Цитотоксические воздействия медиаторов на эпителий еще более усугубляют патологическую картину БА. Потеря барьерной функции эпите­лия и снижение продукции эпителиального фактора расслабления — вещества, ко­торое способствует расслаблению ГМ ВП, — может усилить гиперреактивность ВП. Взаимодействие медиаторов, эпителия, гладкой мускулатуры и локальных нервных рефлексов схематически представлено па рис. 5-5.

"Винегрет" из медиаторов

"Винегрет" из медиаторов, возникающий в результате взаимодействия лим­фоцитов и эффекторных клеток, включает огромное количество биологически ак­тивных молекул. Некоторые важные медиаторы идентифицированы (например, лейкотриен D₄, LTD4) и определены как возможные мишени для терапевтическо­го вмешательства (например, создание конкурирующих антагонистов или ингиби­торов их продукции). К сожалению, в патогенезе БА нет единого доминирующего медиатора, поэтому основой лечения воспаления ВП по-прежне­му остается использование кортикостероидов. Хотя кортикостероиды являются очень эффективными противовоспалительными средствами, они оказывают ряд не­желательных побочных эффектов. С течением времени все более расширяются пред­ставления о специфических адгезивных факторах, ответственных за перемещение клеток, и о цитокинах, определяющих активацию специфических эффекторных клеток. Это обстоятельство обещает появление нового подхода к использованию противовоспалительных средств.

Сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей

Как было отмечено, ряд нейрогуморальных субстанций и воспалительных ме­диаторов оказывают мощное влияние на ГМ ВП, которые формируют общий ко­нечный путь для преобразования эффектов биологически активных молекул в су­жение ВП. Чтобы изменить фармакологически биологию этой системы, необходи­мо исследовать основы внутриклеточной сигнализации, роль мембранных ионных каналов и β-рецепторов в регуляции тонуса ГМ ВП.

Внутриклеточная сигнализация в гладких мышцах воздухоносных путей

Большинство агентов, оказывающих влияние на ГМ ВП, действует через спе­цифические поверхностные рецепторы. Контрактильная субстанция, или агонист (ацетилхолин, гистамин или LTD4), связываясь со специфическим поверхностным рецептором, дает начало каскаду биохимических реакций, которые приводят к уси­лению сокращения гладкой мышцы. Этот эффект агониста может быть устранен блокированием рецептора антагонистом (например, антихолинергическим или ан-тигистаминным препаратом) или воздействием на последующие клеточные био­химические реакции {функциональный антагонизм).

На рис. 5-6 представлены биохимические процессы, которые следуют за связыва­нием агониста с рецептором. При связывании активируется мембрансвязанная фосфолипаза С (с помощью гуанозинтрифосфатсвязанного протеина, G_q). Мембранный липид, фосфатидилинозитолдифосфат, расщепляется на инозитолтрифосфат (ИФЗ) и диацилглицерол. ИФЗ является растворимым внутриклеточным "вторичным мессенджером", который высвобождает кальций из внутриклеточных депо (саркоплазматический ретикулум). Увеличение концентрации цитозольного кальция может также произойти вследствие поступления ионов Ca²⁺ через мембранные кальциевые каналы, что дает начало кальцийзависимым биохимическим реакциям.

В результате активируется киназа легких цепей миозина, и возникают актин-миозиновые перекрестные мостики аналогично тому, как это происходит в скелет­ной мышце. Таким образом, факторы, модулирующие мобилизацию кальция в от­вет на стимуляцию контрактильными агонистами, изменяют и сократительную силу ГМ ВП. Кроме того, они представляют собой "мишень" для создания функциональ­ных антагонистов различных сократительных субстанций.