Ионные каналы в гладкой мышце воздухоносных путей

Помимо взаимодействия агониста и рецептора, в регуляции тонуса ГМ ВП уча­ствуют несколько ионных каналов (рис. 5-6).

Потенциалзависимые кальциевые каналы (ПЗКК) являются элементом мемб-рандеполяризующего механизма, посредством которого увеличивается внутрикле­точная концентрация кальция и усиливается сокращение ГМ ВП. Ингибирование кальциевых каналов их природными блокаторами (например, дигидропиридинами) подавляет сокращение ГМ ВП. Ингибирование ПЗКК, однако, не влечет за собой полный блок сокращения ГМ ВП. Частично это объясняется большим вкла­дом высвобожденного внутриклеточного кальция в создание сократительной силы. Кроме того, в ГМ ВП, по-видимому, имеются и другие пути входа кальция, такие, например, как рецептор-управляемые каналы.

Наконец, калиевые каналы регулируют устойчивый поток калия через мемб­рану и, соответственно, мембранный потенциал покоя. Эти каналы могут быть от­крыты их агонистами, гиперполяризующими клетку. Гиперполяризация уменьша­ет участие ПЗКК и, тем самым, приводит к уменьшению сокращения ГМ ВП.

Бета-адренергическая система

Другим важным элементом регуляции состояния ГМ ВП является β-адренергическая система (рис. 5-6). Эта система преобразует действие β-адренергических агентов, таких как изопротеренол, посредством активации гуанозинтрифосфатсвязанного протеина (G_s), стимулирующего аденилатциклазу.

Увеличение активности последней повышает продукцию цАМФ и активацию протеинкиназы А. Протеинкиназа А фосфорилирует целый ряд внутриклеточных мишеней, что приводит к важным биохимическим изменениям. Этот эффект может также воспроизводить­ся и веществами, которые препятствуют распаду цАМФ, такими как ингибиторы фосфодиэстеразы (например, теофиллин).

Ранее все β-адренергпческпе эффекты объяснялись увеличением содержания цАМФ и активацией протеинкиназы А. Однако позднее было показано, что специ­фические субъединицы Gs-протеина, который связывает р-рецептор с аденилатциклазой, могут действовать как вторичные мессенджеры, оказывая важное воз­действие на калиевые каналы.

Имеется очень мало данных, согласно которым развитие БА обусловлено врожденной аномалией ГМ ВП. Наиболее вероятно, что в основе па­тогенеза БА лежат трудноуловимые отклонения в регуляции им­мунных процессов, продукции медиаторов или высвобождения нейрогуморальных агентов.

Физиологические последствия обструкции воздухоносных путей

Описанные выше представления о расстройствах, вызванных клеточными и био­химическими процессами, могут быть расширены. Эти расстройства связаны с клини­ческой картиной и проявляются при функциональном исследовании легких.

Изменения в механике дыхания

Во время приступа БА увеличенное сопротивление воздуш­ному потоку, особенно на выдохе, вызывает задержку воздуха в легких и рост FRC -перерастяжение или вздутие легких. Перерастяжеиие, видимое па рентгенограмме грудной клетки как уплощение диафрагмы, сопровождается увеличением работы дыхания, так как мышечные волокна уплощенной диафрагмы функционируют не в оптимальной точке кривой длина-напряжение. Перерастянутые легкие занимают новое положение и на кривой давление - объем. Теперь требуется боль­шая степень изменения внутригрудного давления, чтобы изменить объем легких. Вследствие этого, кроме преодоления возросшего сопротивления BII, больной БА вынужден "использовать" менее эффективные дыхательные мыш­цы для расправления неэластичных легких. К тому же эти патофизиологические эффекты увеличивают потребление кислорода и продукцию двуокиси углерода диафрагмой.

Изменения в газообмене

Кроме неблагоприятных сдвигов в механике дыхания, при БА отмечаются также нарушения газообмена. Важнейшим является несоответствие вентиляции и легочного кровотока, так называемое "вентиляционно-перфузионное несоответствие".

В норме вентиляция и перфузия тесно связаны в границах той или иной зоны легких. Когда вентиляционно-перфузионные отношения нарушаются, существо­вание недостаточно вентилируемых областей приводит к падению артериальной оксигенации. С другой стороны, плохо перфузируемые зоны к последствиям не­адекватной вентиляции добавляют и нарушение выведения СО₂.

Изменения в спирометрии и легочных объемах

У больных БА с повторными обострениями функциональ­ное исследование легких выявляет характерные для обструкции изменения. Между приступами у пациентов регистрируются нормальные или близкие к ним параметры функции легких, хотя иногда обнаруживается гиперреактивность брон­хов по отношению к неспецифическим стимулам. Более того, пациенты с нормаль­ными величинами FVC, FEV_t и FEV₁/FVC % сохраняют максимальную произволь­ную вентиляцию (MVV) и FEF_25-75%.

Во время астматического приступа обструкция ведет к снижению FEF_25-75%, FVC, FEV₁ и FEV₁/FVC %. MVV также снижается вследствие удлинения выдоха. Для сокращения времени вдоха пациенты вдыхают с большим усилием. Удлинение выдоха обычно сопровождается снижением отношения времени вдоха к времени выдоха. Помимо этого происходит увеличение легочных объемов TLC, RV и FRC из-за задержки воздуха в легких.

В процессе лечения многие отклонения, выявленные при функциональном ис­следовании легких, исчезают, хотя некоторые производные показатели фактически ухудшаются. Например, при лечении FEV₁ и FVC улучшаются, a FEV₁/FVC % мо­жет ухудшиться. В конечном итоге большинство спирометрических тестов и вели­чин легочных объемов нормализуется, хотя трудноуловимые отклонения, такие как уменьшение FEF_25-75%, сохраняются в течение нескольких недель. Типичные изме­нения в результатах тестирования функции легких, сопровождающие обострение бронхиальной астмы, представлены на рис. 5-7.