5. Токсикокинетика
5.1. Пути поступления яда в организм
Яд может поступать в организм энтерально (per os), через органы дыхания (ингаляционно), через кожу (перкутанно) и инъекционно. Чаще всего наблюдаются пероральные отравления (до 95 % случаев8). Перкутанные отравления единичны.
Резорбция протекает в 2 фазы: быструю (30…40 минут) и медленную (от 6 часов до нескольких суток).
5.1.1. Транспорт ядов через клеточные мембраны
Выделяют 4 типа транспортировки веществ (в том числе и ядов) через клеточную мембрану.
I тип характерен для нейтральных молекул. Более липофильные вещества (например, многие наркотические) диффундируют быстрее. Диффузия происходит с затратой минимума энергии и со скоростью, подчиняющейся законам диффузии:
,
где СД — скорость диффузии, К — коэффициент диффузии для данного вещества; (С1-С2) — градиент концентрации по обе стороны мембраны; d — толщина мембраны.
Крупные молекулы (например — белки) могут проникать сквозь мембраны через крупные щели или путем пиноцитоза.
II тип трансмембранного транспорта обусловлен специальными носителями в мембране, обеспечивающими веществам более интенсивную диффузию. Переносимая молекула обратимо связывается с этим носителем, который свободно движется между обеими поверхностями мембраны.
III тип трансмембранного транспорта требует энергии и называется активным транспортом. При этом типе носитель, транспортирующий молекулу, претерпевает определенные химические превращения. Примером носителя может быть фермент калий- и натрийзависимая аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая активный перенос этих ионов.
IV тип транспорта — фильтрация через поры мембраны, в стенках которой имеются положительно заряженные частицы, пропускающие только анионы. Кроме того, существуют каналы и для неэлектролитов. Некоторые природные яды (например тетродотоксин, содержащийся в яичниках иглобрюхих рыб, батрахотоксин колумбийской лягушки) способны закупоривать или препятствовать закрытию ионных каналов.
5.1.2. Теория неионной диффузии
Большинство соединений является электролитами — слабыми кислотами или основаниями. Их резорбция и действие на организм очень сильно зависит от их степени ионизации. Степень же ионизации зависит от pH среды, а степень диффузии — от градиента pH по обе стороны мембраны клетки или клеточной органеллы. Именно этим градиентом во многом определяется накопление токсических веществ в тканях или отдельных органеллах. Так, например, доказано, что токсическое действие на миокард оказывают только неионизированные молекулы барбитуратов. При pH, не допускающем накопления неионизированной формы барбитуратов, их токсическое действие не обнаруживается.
5.1.3. Особенности токсикокинетики при пероральных отравлениях
Пероральный путь отравления является наиболее частым. Некоторые яды начинают всасываться еще в полости рта (фенолы, цианиды, некоторые соли).
pH желудочного сока близко к 1, следовательно все кислоты находятся здесь в неионизированном состоянии и легко всасываются, а основания (например морфин) при поступлении в желудок из крови ионизируются и поступают в тонкий кишечник. Наличие пищевых масс в желудке, замедление кровотока в слизистой желудка замедляет всасывание яда. Перистальтика, количество слизи также влияют на скорость всасывания из желудка.
В основном яды всасываются в тонком кишечнике, где pH=7,5…8,0. Чтобы попасть в кровоток, яд должен преодолеть барьер, состоящий из эпителия, мембраны эпителия со стороны капилляра и базальной мембраны капилляра. Некоторые яды, например, соли тяжелых металлов, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание. Липофильные вещества всасываются путем диффузии, всасывание электролитов зависит от степени их ионизации. Поскольку в тонком кишечнике среда щелочная, основания (атропин, хинидин, анилин, амидопирин и т.д.) всасываются быстро. Вещества, близкие по строению к природным, всасываются путем пиноцитоза. Трудно всасываются прочные комплексы ядов с белками.
При шоке, когда скорость кровотока в кишечнике значительно замедляется, всасывание практически прекращается, что ведет к депонированию яда и усилению местного токсического эффекта. В случае отравления гемолитическим ядом (уксусная эссенция) это приводит к местному тромбогеморрагическому синдрому.
Поскольку при пероральных отравлениях возможно депонирование яда в ЖКТ, тщательное его очищение необходимо не только при раннем, но и при позднем поступлении больного.
Организм пытается избавиться от яда различными путями.
При пероральном отравлении первой реакцией защиты, то есть первым механизмом естественной детоксикации, является гастроинтестинальный синдром (рвота, понос), который иногда играет решающую роль в определении исхода отравления.