Основные антиангинальные препараты

Нитропрепараты более 100 лет остаются в основной группе антиангинальных средств. Главное действие этих препаратов — неспецифическая релаксация гладких мышц независимо от их иннервации. Нитраты снижают тонус периферических вен и в меньшей степени тонус артерий.

Установлено, что эндотелий сосудов выделяет фактор релаксации, который, как и активный компонент нитратов, представляет собой оксид азота. При атеросклеротическом повреждении эндотелия выделение фактора релаксации снижается, что вызывает повышение тонуса сосудов и усиление агрегации тромбоцитов. Таким образом, терапия нитратами высокоэффективна и безопасна, потому что она физиологична и является заместительной.

Улучшение коронарного кровотока под действием нитратов происходит в результате нормализации тонуса коронарных артерий, снижения тонуса периферических вен, а значит уменьшения пред- и постнагрузки на сердце. Нитраты препятствуют тромбообразованию, перераспределяют кровоток в пользу наиболее уязвимых субэндокардиальных слоёв миокарда, увеличивают коллатеральный кровоток. Нитраты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, желч­ного пузыря, желчных протоков, пищевода, кишечника, мочеточ­ников, матки.

Показания:

• устранение и профилактика ишемии миокарда при стабильной и нестабильной стенокардии, остром ИМ;

• острая левожелудочковая недостаточность (отёк лёгких);

• острое повышение артериального давления у пациентов с ан­гинозной болью или застойной сердечной недостаточностью;

• ХСН;

• проведение коронарографии или ангиопластики.

Выявлена эффективность нитроглицерина при почечной колике, печеночной колике, синдроме Рейно.

Толерантность к нитропрепаратам. При длительном поддержании повышенной концентрации действующего вещества в крови развивается толерантность к нитратам, приводящая к уменьшению выраженности и продолжительности их действия. Толерантность может развиваться на все лекарственные формы нитратов. Для предотвращения развития толерантности целесообразно, если позволяет состояние больного, назначать нитраты утром и днем, делая перерыв на вечерние и ночные часы. Предотвратить возникновение приступов стенокардии в период прекращения действия нитратов помогают другие антиангинальные препараты (ß – адреноблокаторы, БКК). Безусловно, при тяжелом и нестабильном состоянии пациента (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) такие свободные от влияния нитратов временные промежутки недопустимы.

Эффект последействия. После окончания действия нитропрепаратов толерантность к физической нагрузке может оказаться ниже исходной. Это явление получило название “эффект последействия”, или “эффект нулевого часа". Чтобы не допустить возникновения синдрома отмены, прекращать длительное применение нитратов необходимо постепенно.

Побочные эффекты нитропрепаратов чаще всего проявляют­ся давящей, распирающей головной болью, сопровождающейся головокружением, шумом в ушах, снижением артериального давления. Головная боль при продолжении лечения нитратами обычно проходит. Для предупреждения головной боли рекомендуется начинать лечение с малых доз нитратов, назначать нитраты вместе с ментолом (капли Вотчала) или циннаризином. Облегчить головную боль помогает прием аскофена, иногда – вдыхание паров нашатырного спирта.

При приёме нитратов возможно увеличение ЧСС рефлекторно в ответ на уменьшение сердечного выброса. Этому эффекту противодействует одновременное использование ß – адреноблокаторов. В редких случаях развивается синдром малого выброса (снижение конечного диастолического давления в левом желудочке и ударного объ­ема сердца, артериальная гипотензия, тахикардия, нарушение сознания), а при применении очень высоких доз — метгемоглобинемия.

При развивающейся в ответ на прием нитратов гипотензии нужно уложить с приподнятыми нижними конечностями, в тяжелых случаях показано внутривенное введение жидкости.

Противопоказано назначение нитропрепаратов при артери­альной гипотензии, инфаркте правого желудочка, гипертрофической кардиомиопатии, констриктивном перикардите, тампонаде сердца, стенозе аорты, гиповолемии, значительном повышении внутричерепного давления.

В клинической практике применяют три основных нитропрепарата:

• нитроглицерин (тринитрат);

• изосорбида динитрат;

• изосорбида мононитрат.

Принципы подбора дозы. Нитроглицерин, а также изосорбида динитрат применяют как для неотложного устранения симптомов (таблетки для подъязычного приёма, аэрозоль, внутривенное введение), так и для длительного лечения (таблетки, пластыри и мази). Изосорбида мононитрат существует только в виде таблеток для приёма внутрь и не подходит для быстрого устранения симптомов.

Дозу препаратов подбирают с учётом достигнутого клинического эффекта и показателей, отражающих их гемодинамическое действие. При этом невысокую начальную дозу препаратов постепенно увеличивают до исчезновения или уменьшения симптомов заболевания (ишемия миокарда, одышка), улучшения показателей гемодинамики (уровень АД) или появления неприемлемых побочных эффектов (головная боль и артериальная гипотензия). При САД не более 90 мм рт. ст. необходимо снизить дозу препарата, а при дальнейшем снижении САД прекратить введение.

Нитроглицерин. Для приема под язык нитроглицерин производят в таблетках, капсулах и растворе. Так как нитроглицерин действует через 1-2 мин, но не более 20-30 мин, эту лекарственную форму препарата используют для того, чтобы снять уже развившийся приступ стенокардии. Возможен профилактический прием нитроглицерина непосредственно перед ситуациями, которые могут вызвать приступ: выходом из теплого помещения на холод, подъём по лестнице и т. п.

Эффективность нитроглицерина уменьшается, если его принимают лежа, и увеличивается, когда больной стоит или сидит. Нитроглицерин очень нестоек при хранении и легко разрушается в тепле, на свету, на воздухе. Таблетки нужно хранить тщательно закупоренными и заменять каждые 2-3 мес, даже если срок хранения, указанный на упаковке, не истек.

Аэрозольные форма нитроглицерина и изокета удобны и надёжны для снятия приступа стенокардии. Их выпускают но флаконах со специальным клапаном, нажатие на который обеспечивает точную дозировку препарата (1 нажатие на клапан = 1 доза = 0,4 мг нитроглицерина; 1 доза изокета = 1,25 мг). Аэрозоль впрыскивают под язык не вдыхая!

Действие нитроглицерина в этой лекарственной форме начи­нается быстрее, чем при приеме таблетки, и, что важнее, очень ста­бильно. Продолжительность эффекта аэрозольной формы изокета – 60 – 80 мин, а нит­роглицерина такая же, как и у таблетированной формы (20-30 мин).

Нитропрепараты для внутривенного введения. При нестабильном течении стенокардии, остром инфаркте миокарда, острой застойной сердечной недостаточности нитропрепараты вводят внутривенно капельно. Для этого 10 мг нитроглицерина или изокета смешивают с 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят со скоростью 25 мкг/мин (5 кап./мин), увеличивая ее на 25 мкг/мин каждые 5 мин до снижения исходного систолического давления на 15-20 %. При этом необходимо следить за тем, чтобы уровень систолического давления не опускался ниже 100 мм рт. ст., диастолического — 60 мм рт. ст., а ЧСС не превышала 120 в 1 мин.

Нитропрепараты продленного действия. Нитропрепараты продленного действия применяют для предупреждения стенокардии. Как правило, нитропрепараты продленного действия назначают в следующих режимах:

• для лечения на время ухудшения течения стенокардии;

• профилактически на период сезонных (поздняя осень, весна) обострений;

• некоторые нитропрепараты продленного действия (изокет аэрозоль) можно применять не только профилактически, но и для того, чтобы снять ангинозный приступ.

Изосорбида динитрат — один из эффективных таблетированных нитропрепаратов продленного действия.

Обычные лекарственные формы изосорбида динитрата (нитросорбид, изокет, кардикет) действуют около 6 ч, их назначают внутрь 2 раза в сутки, а при ночных приступах — и перед отходом ко сну.

Продолжительность действия препаратов зависит от дозы. Так, кардикет ретард, содержащий 60мг изосорбида динитрата, действует около 8 ч, 120 мг – 12 ч.

Изосорбида мононитрат. Препарат обладают более высокой биодоступностью и реже вызывают побочные эффекты, чем про­лонгированные формы динитратов. Длительность действия за­висит от дозы, например, у эфокса в дозе 20 мг она составляет около 6-8 ч, а у эфокс лонг, содержащего 50 мг изосорбида мононитрата,— до 12 ч.

Наконец, “высшей формой нитратостроения” следует признать бифазные капсулы эфокса лонг. За счет быстрого всасывания 30 % дозы препарата из первого наружного слоя капсулы уже в первые минуты после приема создается эффективная концентрация изосорбида мононитрата в плазме крови. Постепенное всасывание 70 % дозы из внутрен­него слоя капсулы обеспечивает надежный пролонгированный эффект на протяжении до 14 ч.

Табл.9. Основные нитропрепараты

Международ-ное название	Лекарственная форма	Патентованное название
Нитрогли- церин Изосорбида динитрат Изосорбида мононитрат	Растворы для в/в введения Аэрозоли Таблетки, капсулы для с/л приёма Пластинки для аппликации на десну Таблетки для приёма внутрь Мазь, пластырь для накожного применения Растворы для в/в введения Аэрозоль Таблетки для приёма внутрь Мазь для накожного применения Таблетки и капсулы для приёма внутрь	Нитроглицерин, нитро, нитро поль, нитро мак, перлинганит Нитолингвал аэрозоль, нитроминт Нитроглицерин Тринитролонг Нитронг, сустак, нитро мак ретард Мазь нитро, депонит, нитро-дур Изокет Изокет Кардикет, изокет, изокает ретард, изо мак, изо мак ретард, кардикс Изокет Моно мак, моно мак депо, кардикс моно, эфокс лонг, моночикве, моночикве ретард

Блокаторы ß – адренорецепторов, являясь конкурентными антагонистами катехоламинов, снижают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему. В результате уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, артериальное давление, а значит и потребность миокарда в кислороде. Увеличение продолжительности диастолы и снижение диастолического давлении в левом желудочке способствует улучшению коронарного кровотока. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда также обусловлено «обратным коронарным обкрадыванием» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда. Кроме того, блокаторы ß – адренорецепторов снижают накопление кальция в клетке, тормозят агрегацию тромбоцитов и подавляют липолиз, за счет чего уменьшается образование свободных жир­ных кислот. Эти и некоторые другие факторы обусловливают вы­раженную антиангинальную активность препаратов.

Антиаритмическая активность ß – адреноблокаторов в основ­ном зависит от снижения влияния катехоламинов на сердце и уменьшения скорости проведения в АВ-узле. Отмечают и повышение порога фибрилляции желудочков при ишемии.

У больных со стенокардией напряжения терапия ß – адреноблокаторами повышает толерантность к физическим нагрузкам. При вариантной стенокардии препараты менее эффективны, а у некоторых пациентов они могут ухудшить течение заболевания.

Блокаторы ß – адренорецепторов сначала назначают в минимальной терапевтической дозе, повышая ее до получения клинического эффекта. У больных пожилого и старческого возраста среднетерапевтическая доза ß – адреноблокаторов уменьшают в 2-4 раза. Степень эффективности блокаторов ß – адренорецепторов определяют по уменьшению прироста ЧСС в ответ на нагрузку.

Важно помнить о возможности усугубления течения ИБС при внезапном прекращении лечения ß – адреноблокаторами.

При длительном лечении возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС (депрессия, расстройства сна), нарушения периферического кровообращения, углеводного и липидного обмена.

Противопоказано применение блокаторов ß – адренорецепторов при склонности к бронхоспазму, синусовой брадикардии, при СА- или АВ-блокадах, СССУ, острой застойной сердечной недостаточности, правожелудочковой недостаточности, артери­альной гипотензии, тяжелых нарушениях функции печени, по­чек, поджелудочной железы; выраженных расстройствах пери­ферического кровообращения.

Предпочтение следует отдавать препаратам избирательного действия (метопролол продлённого действия, бисопролол (конкор, конкор кор), невиболол, карведилол). Их эффективность была доказана в крупных клинических исследованиях. На благоприятное в отношении прогноза действие можно рассчитывать при поддержании ЧСС в покое в пределах 55 – 60 в минуту. У больных с более выраженной стенокардией можно уменьшать ЧСС до 50 в минуту при условии, что такая брадикардия не вызовет неприятных ощущений и не развивается АВ – блокада. Основной довод (кроме способности уменьшать ЧСС) в пользу того или иного препарата – хорошая его переносимость и возможность назначения 1 раз в сутки.

Метопролол (эгилок, корвитол) — кардиоселективны ß – адреноблокатор. Первоначально была предложена форма метопролола тартрата продлённого действия с продолжительностью действия около 24 часа (эгилок – ретард). Для того, чтобы действие метопролола было ещё более равномерным, создали специальную лекарственную форму замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK), в которой метопролол использовали в виде сукцината. Этот лекарственный препарат, действующий в дозе 100 мг не менее 24 ч, лучше переносится и имеет меньше нежелательных эффектов.

Карведилол (дилатренд) — блокатор ß – и α1 – адренорецепторов. Эффективен для лечения артериальной гипертензии и, особенно, сердечной недостаточности.

Небиволол (небилет) — высокоселективный ß1 – адреноблокатор. Эффективен для лечения артериальной гипертензии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК). Препараты этой группы селективно ингибируют ток ионов кальция через клеточную мембрану. Действие антагонистов кальция на сердечно-сосудистую систему заключается в уменьшении сократимости миокарда и его потребности в кислороде, торможении автоматизма и проведения возбуждения, снижении тонуса гладкой мускулатуры артерий, в том числе коронарных, мозговых, брыжеечных, почечных.

Антиангинальный эффект антагонистов кальция обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде, расширением коронарных артерий, устранением их спазма, защитой кардиомиоцитов от перегрузки ионами кальция и, возможно, улучше­нием диастолической функции сердца.

Антиангинальным действием обладают дигидропиридины (нифедипин и амлодипин) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Недигидропиридиновые АК применяются при противопоказаниях к применению ß – адреноблокаторов. Все АК можно назначать только в виде форм продлённого действия с однократным приёмом в сутки.

Общие противопоказания:

• гиперчувствительность;

• артериальная гипотония;

• шок;

• ХСН (кроме амлодипина);

• гемодинамически значимый аортальный стеноз.

Верапамил (изоптин, финоптин) влияет преимущественно на проведение возбуждения в АВ – узле и функцию синусового узла, в меньшей степени – на сократимость миокарда и сосудистый тонус.

Обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью.

При стенокардии пролонгированные формы верапамила в таблетках по 120 мг и 240 мг и в капсулах по 180 мг назначают 1 раз в сутки.

Побочные эффекты встречаются редко, как правило, кратковременны и заключаются в развитии артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикулярных блокад. При длительном применении отмечаются запоры, крапивница, отеки стоп.

Противопоказано назначение верапамила при СССУ и других брадикардиях, нарушении атриовентрикулярного проведения, при тахиаритмиях на фоне синдрома WPW. Нельзя применять верапамил при дигиталисной интоксикации, вместе с ß – адреноблокаторами или непосредственно после лечения ими.

Нифедипин (адалат, кордафен, кордипин, коринфар, др.), в отличие от верапамила, преимущественно влияет на сосудистый тонус, в меньшей степени — на сократимость миокарда и практически не действует на автоматизм и проводящую систему сердца. Препарат может быть эффективен при вариантной форме стенокардии, стенокардии напряжения со спазмами сосудов, при артериальной гипертензии, нарушениях периферического кровообращения. При лечении тяжелых форм стенокардии напряжения (III – IV функциональных классов) возможно учащение ангинозных приступов. Основное назначение короткодействующих форм нифедипина — оказание неотложной помощи при остром, но умеренном повышении АД или спазме (без стенозирования!) коронарных артерий.

Лекарственные формы нифедипина продленного действия (адалат ретард, кордипин ретард и другие в таблетках или капсу­лах по 20, 30 или 60 мг) лишены большинства недостатков корот­кодействующих форм нифедипина.

В отличие от ß – адреноблокаторов, нифедипин можно приме­нять у больных с бронхиальной астмой, более того, он эффективен при лечении легочной гипертензии и обладает бронходилатирующим свойством.

Побочные реакции обусловлены периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара и/или прилива крови к лицу, парадоксальное проишемическое действие (возникновение приступов стенокардии); сонливость, возможны отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью.

Внезапное прекращение лечения нифедипином может привести к возникновению синдрома отмены!

Важно! Нифедипин, особенно в высоких дозах, увеличивает смертность пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, перенёсших ИМ, за счёт проишемического действия (артериальная гипотензия с развитием синдрома обкрадывания, рефлекторная гиперактивация симпатической нервной системы с тахикардией). Синдром обкрадывания наблюдается при стенозирующем атеросклерозе, когда под действием лекарственного препарата со спазмолитическим действием (нифедипина) расширяются непораженные сосуды и кровоток перераспределяется в их пользу. Поэтому кровь уходит от ишемизированного участка миокарда, ишемия усиливается. Этому процессу способствует артериальная гипотензия, при которой кровоток в коронарных артериях резко снижается.

Противопоказано назначение нифедипина при тяжелом течении ИБС, артериальной гипотензии, выраженном аортальном стенозе, тяжелой обструктивной кардиомиопатии, тахиаритмии, тяжелых формах сахарного диабета, беременности. При длительном лечении возможно развитие толерантности.

Дилтиазем (дилзем, кардил, алтиазем) занимает промежуточное место между верапамилом и нифедипином. По сравнению с нифедипином дилтиазем меньше влияет на тонус коронарных и периферических артерий, по сравнению с верапамилом — оказывает менее выраженное отрицательное ино- и хронотропное действие.

Побочные реакции при приёме дилтиазема встречаются реже, чем при лечении нифедипином или верапамилом, и проявляются артериальной гипотензией, головной болью, отеками голеней, гиперемией кожи.

Противопоказано назначение дилтиазема при брадикардии, СССУ, нарушениях СА- и АВ-проводимости, синдроме WPW (особенно при мерцании предсердий!), артериальной гипотензии, дигиталисной интоксикации, сердечной недостаточности любой (!) степени.

Амлодипин (норваск, амлотоп, кардилопин) — представитель дигидропиридинов III поколения.

От дигидропиридинов I и II поколений амлодипин отличают:

• очень большая продолжительность действия;

• отсутствие активации симпатической нервной системы после приема препарата;

• отсутствие рефлекторной тахикардии после приема препарата;

• надежный контроль артериального давления и ишемии миокарда на протяжении суток.

Существенные отличия амлодипина от антагонистов кальцин предыдущих поколений позволяют широко использовать его для лечения не только артериальной гипертензии, но и ИБС. Амлодипин замедляет развитие атеросклеротического процесса.

Высокоэффективно и безопасно сочетание амлодипина с блокаторами ß – адренорецепторов.

Показания:

• стенокардия напряжения (без признаков сердечной недостаточности);

• вазоспастическая стенокардия;

• АГ (изолированная систолическая, в сочетании с атеросклерозом сонных или периферических артерий, при МС и/или СД, у беременных.