ГОУ ВПО МОСКОВСКИЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА
Лечебный факультет
Иммунология и иммунотропная терапия злокачественных опухолей
Методическое пособие для последипломного образования
Кафедра клинической иммунологии МГМСУ
Кафедра онкологии и лучевой терапии МГМСУ
Москва 2012 г.
Под редакцией: д.м.н., профессора Гришиной Т. И.
д.м.н., профессора Вельшера Л.З.
Составители:
Кафедра клинической иммунологии:
д.м.н., профессор Гришина Т. И.
к.м.н., доцент кафедры Ларина В.Н.,
к.м.н., доцент кафедры Лутковская Ю.Е.,
к.м.н. ,ассистент кафедры Филатова Г.А.
Кафедра онкологии и лучевой терапии:
д.м.н., профессор Вельшер Л.З.
к.м.н., доцент Коробкова Л.И.
Список сокращений.
CD- кластер дифференцировки
G-CSF- гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
HLA-DR- второй класс главного комплекса гистосовместимости
IFN – интерферон(ы)
Ig – иммуноглобулин(ы)
IgA – иммуноглобулин А
IgD – иммуноглобулин Д
IgE – иммуноглобулин Е
IgG – иммуноглобулин G
IgM – иммуноглобулин М
Th1, Th2 – соответственно Т-хелперы 1 и 2
TNF – фактор некроза опухоли (ФНО)
СТОА- специфические трансплантационные опухолевые антигены
ОСА- опухолеспецифические антигены
ХГ- Хорионический гонадотропин человека
АФП –альфа-фетопротеин
РЭА – раково-эмбриональные антигены
ПСА- простата специфичный антиген
TPA-тканевой полипептидный антиген
Оглавление. Стр.
1. ВВЕДЕНИЕ. Понятие «биотерапия» опухолей. 2.
2.Иммунология злокачественных новообразований. 5.
3.Онкомаркеры. 10.
4.Иммунотерапия опухолей. 22.
5.Иммуномодуляторы в онкологии 26.
6.Перспективы иммунотропной терапии опухолей 37.
7.Литература. 39.
ВВЕДЕНИЕ. Понятие «биотерапия» опухолей.
В настоящее время в эксперименте и клинике активно изучается четвертый подход для лечения злокачественных опухолей, которая, как следует из литературы, будет являться эффективным приложением к существующим трем способам лечения: хирургическому лечению, лучевой терапии и лекарственной терапии. Это направление терапии опухолевых заболеваний получило название биотерапия, в рамках которой предусматривают не столько прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, сколько возможность воздействия на компоненты противоопухолевой системы с целью снятия «эффекта ускользания», а также блокирование различных этапов развития опухоли, служащие для предупреждения развития метастазов и вторичных опухолей.
Биотерапия опухолей включает в себя приемы генной терапии, вакцинотерапии, иммунотерапии, гемотерапии, эндокринотерапии. Многие ведущие специалисты у нас в стране и за рубежом справедливо полагают, что биотерапия будет одним из основных элементов в программах лечения злокачественных новообразований в XXI веке.
В рамках данного направления разрабатывают препараты для иммунотропной терапии, гемостимулирующей терапии, гормонотерапии, антиангиогенные и антиметастатические средства, антиоксиданты, а также препараты направленные на преодоление «ускользания» опухоли от иммунной системы, или «escape» механизма .
Иммунология злокачественных новообразований
Попытки иммунизации против рака неоднократно предпринимались со времен Эрлиха, однако незнание законов трансплантации тканей до начала 1950-х гг. обесценивало эти попытки. Более успешными были начальные исследования по антигенной специфичности опухолевых антигенов, проводимые в 1930-е гг. в Польше и Германии, но они были прерваны второй мировой войной.
Начало современному этапу в иммунологии рака было положено работами I.Gross середины 1940-х гг., получившего иммунный ответ по отношению к канцерогенной саркоме мышей, индуцированной в сингенной системе, а также Л.А. Зильбера у нас в стране и T.Gorer в Англии, обнаруживших в опухолях антигены, отсутствующие в гомологичных нормальных тканях (конец 40-х – начало 50-х гг.) ,то есть опухолеспецифические антигены (ОСА). Значительную роль сыграли исследования группы G. Klein в 1961г., впервые показавшие эффективный иммунный ответ против опухолей, вызванных вирусами полиомы и SV40, у животных, иммунизированных этими вирусами. Эти исследования дали мощный начальный стимул для современного этапа иммунологии рака. Давняя уверенность в существовании иммунной защиты против злокачественного опухолевого роста первоначально основывалась на представлениях об опухолях как о чужеродном для организма новообразовании, источнике биологической агрессии изнутри.
В конце 60-х гг. P.Burnet сформулировал концепцию иммунологического надзора организма над возникновением опухолей. Созданию этой концепции предшествовали два важных обстоятельства: выяснение роли Т-лимфоцитов в реакциях трансплантационного иммунитета и обнаружение специфических трансплантационных опухолевых антигенов (СТОА) во многих типах экспериментальных опухолей.
P.Burnet высказал предположение о том, что в организме постоянно появляются мутантные клетки, обладающие потенциями опухолевого роста. Однако, подавляющее большинство из них распознается как чужое и элиминируется еще до формирования опухоли. Распознавание таких клеток осуществляется Т-лимфоцитами и обусловлено антигенными отличиями опухолевых клеток от нормальных клеток хозяина. Из концепции следовало, что рост антигенно чужеродных опухолей должен приводить к развитию специфического Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа, а иммуносупрессия (например, с помощью тимэктомии) должна была бы приводить к увеличению частоты возникновения опухолей.
Однако в дальнейшем оказалось, что частота возникновения спонтанных опухолей у бестимусных мышей примерно также низка, как и у мышей тех же линий с нормально функционирующим тимусом. Кроме того, у пациентов, подвергавшихся иммуносупрессии, не возникали опухоли, относящиеся к наиболее распространенным у человека нозологическим формам рака (рак легкого, желудка и толстого кишечника, молочной железы). Постепенно стало ясно, что Т-клеточная система иммунитета крайне важна для защиты против вирус-индуцированных опухолей и опухолей, содержащих специфические опухолевые антигены (СОА). Однако, её роль в контроле возникновения и роста спонтанных опухолей животных не получила подтверждения (теория G.Klein) , как не получила подтверждения гипотеза о стимулирующем рост опухоли действии Т-лимфоцитов (теория Р.Prehn,1972 г.). Постулаты противоопухолевого иммунитета тогда были разработаны с учетом достижений инфекционной и трансплантационной иммунологии, в соответствии с которыми отторжение опухоли рассматривалось исследователями как адекватная реакция иммунной системы, а прогрессирование онкологического заболевания – как проявление иммунодефицита. В настоящее время трактовка опухолевой прогрессии как следствия иммунодефицита представляется упрощенной.
Если при генерализации онкологического заболевания дисфункция иммунитета действительно имеет место, то на более ранних стадиях роста опухоли иммунная система организма-хозяина сохраняет свою компетентность.
Факты свидетельствуют о том, что иммунная система часто не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает опухолевой прогрессии. С другой стороны, раковые клетки в процессе своего развития приобретают ряд признаков, характерных в норме для клеток иммунной системы: способность к избирательной миграции в ткани, адгезивность и инвазивность. На трансформированных клетках экспрессируются рецепторы, свойственные клеткам иммунной системы. Нередко опухолевая прогрессия сопровождается развитием аутоиммунных реакций. Это отмечается при паранеопластических артритах, синдроме Шегрена, дерматомиозите и системной склеродермии.