Производные фенотиазина
Фенотиазин п.с. конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из 6-членного гетероцикла тиазина и 2-х ядер бензола:
После 1793г. ученый Лабори при поиске способов лечения душевнобольных открыл успокаивающее действие одного из препаратов, применяющегося при операциях в качестве наркоза. Это бфло производное фенотиазина – фенергин (известный у нас под названием дипразин), который оказывал успокаивающее действие на больных. Это открытие вызвало интерес у фармакологов к производным фенотиазина и скоро был открыт другой еще более эффективный препарат этого ряда – ларгактил (Франция), мегафен (ФРГ), хлорпромазин (США) или аминазин (Россия). Этот препарат нашел признание во всем мире. Однако вскоре наряду с положительными свойствами у аминазина были обнаружены и отрицательные качества, что привело к новым поискам в этом ряду соединений.
В 1945г. было синтезированно большое число производных фенотиазина как в России, так и за рубежом. В нашей стране производными фенотиазина занимались ученые: М.Н. Щукина, Журавлев С.В., Савицкая Н.В. и др. Интенсивная работа по синтезу велась во ВНИХФИ, институте фармакологии АМН и др. учреждениях
Связь структуры с фармакологическим действием.
наличие фенотиазинового цикла обуславливает фармакологическое действие; уже сам фенотиазин является лекарственным веществом, применяемым в качестве противоглистного средства, а так же местного антисептика.
противогистаминное, холинолитическое, седативное и нейролептическое действие зависят от характера заместителя у атома №в п.10 и в п.2. Чаще радикал в п.10 н.с. группу 3-диалкиламинопропанола ( -(CH2)3-N< ) или его производных, в п.2 м.б. H, Cl, CF3 и др.
Классификация п о действию
Обладающие успокаивающим действием
|
Стимулирующие вещества (антидепрессанты); препараты разного строения (хлорацизин, индопан и др.)
|
|
Нейролептики (большие транквилизаторы);
|
Атарактические вещества (малые транквилизаторы);
и др. |
|
По химической структуре
Препараты с диалкиламиноалкильной цепью
(аминазин, дипразин и др.) |
Препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперидина (трифтазин и др.) |
-//- -//- пиперидина или пиридина (тиоридазин) |
Лекарственные вещества, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата свойствами обладают некоторыми общими чертами. Так, препараты I-группы наряду с антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного компонента, способного вызывать вялость, заторможенность
Препараты II-группы наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимулирующего, активирующего компонента.
Препараты III-группы обладают меньшей антипсихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта.
Синтез
Общая формула производных фенотиазина:
10-алкиламино производные фенотиазина (нейролептики, противогистаминные)
|
10-ацетил производные -//- (для лечения сердечно-сосудистых заболеваний)
|
Синтез:
I-стадия – получение фенотиазинового ядра
II-стадия синтез алкильного ~ ацильного R
III-стадия – присоединение R к фенотиазиновому ядру (в п.10)
I-стадия
II-стадия. Диалкиламиноалкильные соединения синтезируют из простых органических веществ.
III-стадия.
Аминазин