Особенности желчеобразования и желчеотделения у детей

Желчеобразование и выделение желчи начинается уже во внутриутробном периоде развития. После рождения ребенка с началом энтерального питания увеличивается количество продуцируемой желчи и изменяется ее состав. В период новорожденности в желчи содержится недостаточное количество солей желчных кислот, но к концу первого года жизни концентрация желчных кислот в печеночной желчи значительно возрастает. Кроме того, у детей первого года жизни отмечается высокое содержание в желчи таурохолевой кислоты, обладающей бактерицидными свойствами, что объясняет редкое развитие бактериального воспаления желчевыводящих путей в этот период жизни. У недоношенных детей активность желчеобразования низкая.

Антитоксическая функция печени

Различают несколько механизмов детосксикации в печени:

1. микросомальные механизмы;

2. внемикросомальные механизмы;

3. макрофагальные механизмы.

Микросомальная детоксикация в гепатоцитах реализуется путем химической модификации веществ, которая включает две группы превращений:

1. окисление, восстановление или гидролиз с образованием или высвобождением групп — -ОН, -СООН, -NH₂, -Н и др.

2. присоединение к этим группам глюкуроновой или серной кислоты, глицина, глутамина или ацильного остатка (конъюгация). Обезвреживание может происходить с помощью одного или обоих превращений.

Реакции первой группы обеспечиваются гидроксилазами (моноксигеназами) микросом. Наиболее важным ферментом микросомальной фракции является цитохром Р-450, связанный функционально с оксигеназами со смешанной функцией (ОСФ). Помимо гидроксилирования стероидогенных тканей, эта система может утилизировать многие липофильные эндогенные (стероиды, жирные кислоты) и экзогенные (лекарственные препараты, органические растворители, канцерогены) вещества.

Метаболизм чужеродных веществ при участии ОСФ и цитохрома Р-450 не всегда приводит к инактивации метаболизируемых веществ. Напротив, возможно образование реакционоспособных оксигенированных продуктов, которые могут взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами и белками клетки с повреждением ее. Выделяют два основных пути повреждения клетки от воздействия системы ОСФ-цитохром Р-450:

1. образование активированных продуктов (эпоксиды, N‑гидрокси­лированные производные);

2. генерация свободных радикалов.

Внемикросомальные механизмы локализованы в цитозоле, в митохондриях, в пероксисомах и лизосомах. Они обеспечивают инактивацию преимущественно водорастворимых соединений.

Макрофагальные механизмы детоксикации обеспечиваются клетками Купфера, которые элиминируют из кровотока продукты распада и жизнедеятельности тканей. Антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания крови (IX, X, XI, тромбопластин) поглощают из крови до 90 % соединений железа, серебра, липидов. Крупные коллоидные частицы, попадающие в кровь, удаляются макрофагами печени, селезенки, легких. Состояние поглотительной способности макрофагов зависит от интенсивности почечного кровотока, гормонального статуса, процесса опсонизации.

Ведущая роль в обмене желчных пигментов отводится макрофагам с участием кислых гидролаз, разрушающих поглощенные эритроциты и белковую часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца осуществляется посредством микросомальной гемоксигеназной системы. В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов, в последующем продукты их расщепления трансформируются в гепатоцитах. В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, т.е. эти клетки дублируют друг друга.

Инактивация гормонов. Печень играет ключевую роль в метаболизме гормонов, в ней разрушаются стероидные гормоны, тироксин, АДГ, альдостерон, эстрогены и инсулин. Инактивация гормонов в печени обеспечивается различными путями в зависимости от их природы. Пептидные гормоны гидролизуются в печени протеазами. Молекула инсулина инактивируется в два этапа: вначале происходит восстановление дисульфидных связей с высвобождением двух полипептидных цепей, а затем их гидролиз инсулиназой. При однократном прохождении крови через печень инактивируется до 80 % гормонов. Катехоламины подвергаются в гепатоцитах окислительному дезаминированию при участии МАО, а затем метилированию по гидроксильным группам. Стероидные гормоны в микросомальной фракции гидроксилируются при участии гидроксилаз и конъюгируются с глюкуроновой или серной кислотой. Продукты катаболизма выводятся с мочой. Тироксин в гепатоцитах вовлекается в трансаминирование, превращаясь в кетопроизводное, которое конъюгирует с теми же кислотами.

Обезвреживание продуктов гниения аминокислот. Как известно, продукты декарбоксилирования лизина и орнитина — кадаверин и путресцин выделяются с мочой в неизменном виде. Крезол и фенол, образующиеся при распаде тирозина, скатол и индол — при распаде триптофана, всасываются из кишечника в кровоток и в основном задерживаются в печени, здесь крезол и фенол образуют конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами, а скатол деметилируется превращаясь в индол, последний подвергается гидроксилированию и конъюгированяю с образованием индикана. Содержание последнего в моче может служить показателем функционального состояния печени.

Метаболизм лекарственных веществ. Включает окислительные превращения, катализируемые микросомальными оксидазами с невысокой степенью специфичности. Главный из окислительных ферментов цитохром P‑450, гемсодержащий белок. Индивидуальные различия в чувствительности к лекарственным препаратам связаны с индивидуальной вариабельностью активности микросомальных монооксидаз. Скорость окисления тех или иных лекарственных препаратов может ограничиваться конкуренцией за ферментные комплексы микросомальной фракции.

Обмен витаминов

Печень является основным депо витаминов А, D, К, РР, в ней содержатся в большом количестве витамины С, В₁, В₂, В₁₂, фолиевая кислота и др. При снижении выделения в кишечник желчных кислот нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К). Однако наличие желчи необходимо для всасывания и многих водорастворимых витаминов

Роль печени в пигментном обмене и основные пути его метаболизма в условиях нормы

Основное количество билирубина (80–85 % в сутки) образуется в результате катаболизма гемоглобина, освобождающегося при распаде эритроцитов, чаще всего, в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы (МФС) печени и селезенки. При этом из 1 г гемоглобина образуется приблизительно 36 мг билирубина. Если распад эритроцитов происходит в сосудистом русле, освободившийся гемоглобин связывается с белком гаптоглобином (-глобулин, находящийся в плазме в большой концентрации) и в течение нескольких минут гемоглобин-гаптоглобиновый комплекс поглощается клетками МФС, где и происходит его последующий метаболизм.

Мононуклеарно-фагоцитарная система осуществляет захват старых эритроцитов, эритроцитов с ограниченными возможностями к деформации, эритроцитов с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами, для которых на макрофагах имеются специфические рецепторы.

Около 15–20 % билирубина образуется при разрушении созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, за счет так называемого неэффективного эритропоэза, а также неэритроидных источников — миоглобина, цитохромов, пероксидазы, каталазы.

Начальным этапом превращения гемоглобина в мононуклеарно-фагоцитарной системе является окислительное расщепление -метинового мостика гема, соединяющего две смежные пиррольные группы. Кольцевая структура гема разрывается. Этот процесс обеспечивается микросомальной НАДФ-зависимой гемоксигеназой. В результате образуется вердоглобин — железосодержащий зеленый порфирин, сохраняющий связь с глобином. Дальнейшие превращения вердоглобина сопровождаются последовательным отщеплением от его молекулы вначале глобина, а затем железа, развертыванием порфиринового кольца и образованием зеленого пигмента биливердина. В клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы биливердин подвергается восстановлению при участии НАДФ-зависимой биливердинредуктазы, при этом в центральную часть молекулы биливердина встраиваются два атома водорода, в результате чего образуется красно-желтый пигмент — билирубин, являющийся основным желчным пигментом человека. Свободный билирубин не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха, поэтому получил называние непрямого билирубина. Непрямой билирубин водонерастворим. Поступая в системный кровоток, билирубин соединяется с белками альбуминами, которые обеспечивают его частичную детоксикацию и транспорт.

В условиях нормы к непрямому билирубину примешивается небольшая часть прямого (печеночного) билирубина, поступающего через васкулярный полюс гепатоцита в плазму крови и поэтому в плазме крови определяют общий билирубин, который состоит из непрямого билирубина и небольшого количества прямого.

Содержание билирубина в сыворотке крови составляет 8,5–20,5 мкмоль/л (3–10 мг/л).

Максимальная связывающая способность альбумина составляет две молекулы билирубина на одну молекулу белка. Это взаимодействие носит обратимый характер. Связывание билирубина с альбумином зависит от кислотно-основного состояния среды. При ацидозах комплекс альбумин–билирубин способен разрушаться. Некоторые лекарственные препараты конкурируют за общие места связывания на поверхности альбумина и вытесняют билирубин из соединения. У детей первых дней жизни транспорт билирубина сопряжен с концентрацией неэстерифицированных жирных кислот в крови, которые также конкурируют с билирубином за связь с альбуминами.

Непрямой билирубин липидорастворим, он может проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать развитие билирубиновой энцефалопатии. Особенно высок риск поражения клеток центральной нервной системы у недоношенных детей, детей с небольшой массой тела и слабо выраженным подкожным жировым слоем, так как жировая ткань служит своеобразным резервуаром для неконъюгированного билирубина.

Помимо плазмы крови непрямой билирубин обнаруживается в спинномозговой жидкости, суставном выпоте, содержимом кист в количествах пропорциональных содержанию в указанных жидкостях альбумина. В секретах поджелудочной железы, слюнных, слезных желез билирубин отсутствует.

Дальнейший метаболизм непрямого билирубина осуществляется на территории печени. Поступающий с током крови билирубин рецептируется гепатоцитами при участии цитоплазматических анионсвязанных белков — У- и Z‑протеинов (лигандинов). Освободившийся альбумин остается в кровотоке, а билирубин поступает в клетку. Связь билирубина с У- иZ‑протеинами предотвращает обратный выход билирубина из гепатоцита в плазму. Протеин У находится только в гепатоцитах, а протеин Z присутствует как в печени, так и в кишечнике, где он принимает участие в кишечно-печеночном цикле обмена билирубина. У новорожденного ребенка синтез и содержание протеина Z примерно такие же, как у взрослого человека, а синтез протеина У в первые дни жизни недостаточный, в связи с этим отмечается гипербилирубинемия.

В эндоплазматической сети билиарного полюса гепатоцита происходит конъюгация билирубина, т.е. соединение его с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты при участии микросомального фермента уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и уридиндифосфата.

В условиях нормы преимущественно образуются диглюкуронидбирирубин (85–95 % — диглюкуронида и 5–15 % — моноглюкуронида).

Небольшая часть билирубина (около 15 %) в гепатоцитах соединяется не с глюкуроновой, а с серной кислотой при участии фермента цитозольной сульфотрансферазы. Конъюгация билирубина возможна также с глютатионом и аминокислотами в реакциях метилирования и ацетилирования.

Образование диглюкуронидбирирубина и моноглюкуронида предотвращает связывание водорода внутри молекулы билирубина, в результате чего молекула приобретает полярность, билирубин становится водорастворимым и способен секретироваться из гепатоцита в желчь. Конъюгированный билирубин называется прямым билирубином, он дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Транспорт билирубина в желчь является энергозависимым процессом, т.к. осуществляется против градиента концентрации. Экскреция билирубина имеет запас прочности 10, т.е. печень может выделять количество билирубина, в 10 раз превышающее его продукцию в физиологических условиях.

Как уже указывалось выше, часть прямого билирубина может проникать из гепатоцита не в желчный капилляр, а в системный кровоток, так что в условиях нормы соотношение непрямого билирубина к прямому в сыворотке крови составляет примерно 3:1.

Поступающий с желчью в кишечник диглюкуронидбилирубин достигает дистального отдела тонкой кишки и толстого кишечника, где под воздействием нормальной кишечной микрофлоры происходит его деконъюгация, а затем и восстановление. Водород, необходимый для восстановления билирубина, отщепляется от аминокислоты — цистеина, являющейся одним из продуктов жизнедеятельности кишечных микроорганизмов. Необходимо отметить, что вследствие своей полярности молекулы прямого билирубина не реабсорбируются слизистой оболочкой кишечника.

Первым продуктом восстановления билирубина является уробилиноген, который, в отличие от билирубина, способен всасываться в портальный кровоток и поступать в печень. В гепатоцитах уробилиноген метаболизируется до дипиррольных соединений и поступает в состав желчи, а затем в кишечник. Таким образом, в норме исключается поступление уробилиногена в системный кровоток.

Основная масса уробилиногена, продвигаясь по кишечнику, восстанавливается до стеркобилиногена, который почти полностью удаляется с калом (ежесуточно примерно 40–280 мг у взрослого человека). Стеркобилиноген является бесцветным соединением, но при контакте с воздухом он переходит в коричнево-желтый пигмент стеркобилин, который и придает характерную окраску калу.

Незначительная часть стеркобилиногена всасывается из толстого кишечника через гемороидальные вены в систему нижней полой вены, поступает к почкам и фильтруется в мочу. В норме в моче здорового человека содержится небольшое количество стеркобилиногена.

У здорового человека ежедневно образуется 250–300 мг билирубина, который почти полностью удаляется из организма, в основном в виде стеркобилиногена и около 5–20 мг приходится на долю неизмененного билирубина.

В условиях подавления активности микрофлоры кишечника (применение антибиотиков) нарушаются процессы восстановления билирубина, они могут задерживаться или останавливаться на промежуточных стадиях. В этом случае присутствующий в фекалиях билирубин может окисляться до биливердина — пигмента зеленоватого цвета.