Наследственные формы неконъюгированной гипербилирубинемии

Синдром Жильбера — наследственное заболевание (аутосомно-доминантный тип наследования), характеризующееся нарушением связывания билирубина гепатоцитами и снижением активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы.

При нарушениях, связанных с транспортом и рецепцией билирубина гепатоцитами, концентрация непрямого билирубина в сыворотке обычно не достигает высоких цифр (не больше 60–70 мкмоль/л), более высокие концентрации будут свидетельствовать об избыточном образовании билирубина. Заболевание носит доброкачественный характер, клинически выявляется в возрасте 15–25 лет. Появление желтухи связано с инфекционными заболеваниями, приемом лекарственных препаратов, голоданием, приемом алкоголя. Функциональные печеночные пробы находятся в пределах нормы.

Синдром Криглера-Найяра — врожденная негемолитическая желтуха, протекающая в двух формах:

I тип — тяжелая форма заболевания, характеризующаяся отсутствием в гепатоцитах фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (этот тип и был описан Криглером и Найяром). Уровень непрямого бирирубина достигает 200–450 мкмоль/л, развивается тяжелая билирубиновая энцефалопатия. Прогноз неблагоприятный.

II тип — относительно доброкачественная форма патологии с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрасферазы. Уровень непрямого билирубина обычно не превышает 200 мкмоль/л (от 60 до 200 мкмоль/л). В желчи содержится преимущественно моноглюкуронидбилирубин. Неврологические осложнения встречаются редко.

Наследственные формы нарушения экскреторной функции печени

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха). В основе этой патологии — дефект экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчный капилляр. В печени обнаруживаются грубозернистые пигментные включения. Степень отложения этих включений не зависит от выраженности нарушений экскреторной функции печени.

Гипербилирубинемия обусловлена конъюгированным и неконъюгированным билирубином, с преобладанием связанного билирубина. Отмечается билирубинурия.

У больных сохраняется в пределах нормы экскреция желчных кислот и такие признаки холестаза как зуд и стеаторея отсутствуют.

Синдром Ротора по своему патогенезу и клиническим признакам близок к синдрому Дабина-Джонсона, однако пигментные включения в гепатоцитах отсутствуют.

20.3.2. Желчнокаменная болезнь (холелитиаз)

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — обменное заболевание гепатобиллиарной системы, обусловленное нарушением обмена холестерина и/или билирубина, характеризующееся образованием камней в печеночных желчных протоках, общем желчном протоке, желчном пузыре.

ЖКБ является полиэтиологическим заболеванием, в ее развитии играют роль генетическая предрасположенность, принадлежность к женскому полу, нерациональное питание, инфекционные заболевания билиарного тракта и желчного пузыря, нарушение обмена веществ (ожирение), болезни дистального отдела тонкого кишечника, хронический гемолиз, изменение физико-химических свойств желчи, стаз желчи, прием некоторых лекарственных препаратов. Камни желчного пузыря и желчевыводящих протоков имеются у 15–20 % жителей европейского континента, после 40-летнего возраста этот показатель достигает 25 %, а после 70 лет — 50 %.

Желчные камни — это кристаллические структуры, образующиеся при слипании нормальных или аномальных компонентов желчи. Выделяют три основные типа камней: холестериновые, пигментные и смешанные (очень редко встречаются чисто кальциевые камни). Наиболее часто встречаются холестериновые и смешанные камни — до 80 %, на долю пигментных приходится около 20 %. Холестериновые и смешанные камни содержат более 70 % моногидрата холестерина, примесь солей кальция, билирубина, желчных кислот, гликопротеины, жирные кислоты и фосфолипиды. Пигментные камни состоят из билирубината кальция и небольшого количества (до 10 %) холестерина. Основную роль в процессе камнеобразования играет снижение холато-холестеринового индекса, т.е. соотношения между содержанием в желчи желчных кислот, лецитина и холестерина. Если количества желчных кислот и лецитина в желчи недостаточно, а холестерина много, такая желчь приобретает литогенные свойства — начинают образовываться кристаллы моногидрата холестерина, они способны сращиваться и образовывать макроскопические агрегаты. Муцин желчного пузыря ускоряет кристаллизацию холестерина.

Перенасыщение желчи холестерином может быть вызвано следующими факторами:

1. избыточной секрецией холестерина в желчь. Это может происходить на фоне ожирения, сахарного диабета, гипотиреозе, гиперпродукции эстрогенов, при соблюдении высококалорийной диеты, приеме некоторых лекарственных препаратов, при активации в печени фермента гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы, участвующего в синтезе холестерина;

2. уменьшением содержания в желчи желчных кислот, вызванным нарушением кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот (болезни кишечника, резекции, длительное парентеральное питание), а также снижением активности фермента 7-альфа-гидроксилазы, участвующей в синтезе желчных кислот;

3. длительным депонированием желчи в желчном пузыре при его атонии, длительном голодании;

4. сочетанием нескольких факторов.

Пигментные камни состоят в основном из билирубината кальция («коричневые» камни) или билирубина и его компонентов («черные» камни). Условиями для образования пигментных камней являются:

1. повышенное содержание конъюгированного билирубина в желчи, возникающее при хроническом гемолизе;

2. образование билирубина аномального строения при алкогольном циррозе печени, пигментных гепатозах;

3. наличие микроорганизмов в желчном пузыре и желчевыводящих путях.

Фермент бактерий ‑глюкуронидаза переводит билирубин глюкуронид, растворимый в воде, в нерастворимый неконъюгированный билирубин, который выпадает в осадок. Микроорганизмы в желчи выделяют фермент лецитиназу, которая расщепляет лецитин до жирных кислот и лизолецитина. Образуются пигментные камни с высоким содержанием жирных кислот. Лизолецитин обладает способностью повышать проницаемость стенки желчного пузыря и тем самым способствует концентрации желчи и процессу камнеобразования.

В настоящее время принято выделять три стадии желчнокаменной болезни:

Первая стадия — физико-химическая. Она характеризуется высоким содержанием холестерина в желчи и снижением в ней желчных кислот и фосфолипидов. При исследовании желчи выявляют нарушение ее мицеллярных свойств и обнаруживают «хлопья» и кристаллы холестерина. Первая стадия протекает бессимптомно в течение ряда лет.

Вторая стадия — латентное, бессимптомное камненосительство. Физико-химические изменения желчи остаются литогенными и отмечается образование камней. На этой стадии может происходить повреждение слизистой оболочки желчного пузыря, воспаление, сгущение и застой желчи, нарушение печеночной циркуляции желчных кислот. Большинство камней располагаются на дне желчного пузыря.

Третья стадия — клиническая, характеризуется развитием калькулезного холецистита. Клинические проявления на этой стадии определяются размером камней, их локализацией, степенью повреждения стенки желчного пузыря, интенсивностью воспалительного процесса.

Камень может обтурировать шейку желчного пузыря, пузырный или общий желчный протоки. Обтурация может быть полной или частичной, длительной или кратковременной (камень выходит в кишечник и удаляется или возвращается в желчный пузырь).

Осложнениями холелитиаза являются развитие механической желтухи, воспалительные процессы в желчном пузыре и протоках, пролежни, гангрена, эмпиема желчного пузыря с последующим прободением и развитием желчного перитонита, продолжительный холестаз способствует развитию билиарного цирроза печени.

518