Пятичленные гетероциклические соединения

Важнейшими представителями являются:

пиррол фуран тиофен имидазол

пиразол оксазол изоксазол тиазол изотиазол

Важное значение имеют и конденсированные гетероциклы:

индол кумарон

Эти системы построены из гетероцикла и бензольного ядра.

Пятичленные гетероциклы с двумя π-связями удовлетворяют всем требованиям правила ароматичности Хюккеля. Ароматичность этих плоских гетероциклов объясняется тем, что свободная пара электронов О, S, N участвует в образовании ароматического секстета. Вовлечение неподеленной пары электронов гетероатома в образование ароматического секстета объясняет ароматические свойства фурана, пиррола и тиофена, и в то же время потерю нуклеофильных свойств гетероатома. Например, азот пиррола лишен основных свойств. В отличие от бензола, у фурана, пиррола и тиофена нет электронной симметрии. Электронные плотности у α-углеродных атомов выше, чем у β-углеродов. Для указанных гетероциклов и их производных типичной является способность вступать в реакции электрофильного замещения в α-положение: нитрование, сульфирование, ацилирование по Фриделю-Крафтсу, алкилирование, сочетание с солями диазония.

Получение

1. Из 1,4-диоксосоединений. Для получения фурана и его гомологов на 1,4-дикетоны действуют водоотнимающим средством Р₂О₅, для получения тиофена – Р₂S₅, а для синтеза пиррола – аммиаком:

2. Из слизевой кислоты, которая является продуктом окисления сахаров:

слизевая кислота пиррослизевая кислота пиррол

(получают окислением (α-фуранкарбоновая)

D-галактозы)

3. Реакция взаимного превращения фурана, пиррола, тиофена и продуктов их гидрирования (реакция Юрьева Ю.К.). Реакция протекает при 400 ºС в присутствии Al₂О₃:

4. Пиррол образуется при пропускании смеси ацетилена и аммиака через раскаленную трубку:

5. Промышленным способом получения тиофена является метод, когда бутан и диоксид серы пропускают через трубку, нагретую до 550 ºС и заполненную катализатором (например, V₂О₅):

6. Тиофен можно получить при взаимодействии ацетилена с серой или Н₂S в присутствии Аl₂О₃ при высокой температуре (t = 300 ºС):

Химические свойства

Фуран

Для фурана характерны реакции электрофильного замещения, а также реакции присоединения, в которых он ведет себя как сопряженный диен. Как диеновая система фуран участвует в реакции Дильса-Альдера. Например, взаимодействие с такими диенофилами, как малеиновый ангидрид и эфиры ацетилендикарбоновой кислоты протекает по схемам:

Аддукт фурана с малеиновым ангидридом после соответствующей обработки обладает свойствами дефолианта и вызывает опадание листвы, например, у хлопчатника.

Среди реакций присоединения важное значение имеет реакция гидрирования фурана:

тетрагидрофуран (ТГФ)

ТГФ хорошо растворяет эфиры целлюлозы, поливинилхлорид (ПВХ).

Некоторые продукты присоединения являются репеллентами – средствами от мух, москитов, комаров. Например, репеллент Р-11 получают присоединением к фурфуролу двух молекул бутадиена-1,3:

фурфурол

Фуран и пиррол относятся к ацидофобным соединениям, т.е. они «боятся» действия кислот. Кислоты полимеризуют и осмоляют фуран. Под действием кислот возможно протонирование атомов углерода кольца и кислорода. Вследствие этого происходит раскрытие цикла и промежуточное образование диеновых соединений, которые чрезвычайно склонны к полимеризации. По отношению к щелочам фуран устойчив.

Ароматические свойства фурана отражают реакции электрофильного замещения. Как и бензол, фуран можно нитровать, галогенировать, сульфировать. Реакция электрофильного замещения чаще всего протекает в положение 2. Меньшая ароматичность фурана по сравнению с бензолом, а следовательно, и меньшая прочность кольца требует особых условий для этих реакций, например, мягких электрофильных реагентов.

Для проведения реакции нитрования используют ацетилнитрат (смесь уксусного ангидрида с азотной кислотой) в пиридине:

2-нитрофуран

Некоторые нитропроизводные фуранового ряда обладают бактерицидным действием, например, фурациллин:

семикарбазид

Для сульфирования применяют пиридинсульфотриоксид:

2-сульфофуран

Реакция галогенирования фурана протекает сложно и часто сопровождается осмолением. Исключение составляет реакция, в которой в качестве галогенирующего агента применяют диоксандибромид.

При действии уксусного ангидрида в присутствии йода, фуран можно проацетилировать:

2-ацетилфуран

Прямое алкилирование фурана провести не удается.

Для фурана характерны реакции, протекающие с заменой гетероатома. Это рассмотренный ранее метод Юрьева Ю.К., в котором происходит взаимный переход друг в друга пиррола, тиофена и фурана.

Важнейшее производное фурана – фурановый альдегид – фурфурол. По химическому поведению он напоминает бензальдегид. Основные реакции фурфурола:

фуран-2-карбоновая

кислота

Фурфурол применяется для очистки смазочных масел от примесей непредельного и ароматического характера, разделения льняного и соевого масел, экстракции витамина А из печени рыб.

Тиофен

В связи с меньшей электроотрицательностью атома серы по сравнению с атомами кислорода и азота, его электронная пара более делокализована, чем неподеленные пары электронов у атомов кислорода или азота в фуране и пирроле. Этим объясняется большая ароматичность тиофена по сравнению с фураном и пирролом. Тиофен галогенируется, нитруется, сульфируется, ацилируется, алкилируется, хлорметилируется в α-положение.

Хлорметилирование осуществляется под действием формальдегида и НСl через промежуточное образование спирта:

2-хлорметилтиофен

Тиофен легко сульфируется. Перемешивание тиофена с концентрированной Н₂SO₄ приводит к образованию 2-тиофенсульфокислоты. На этой реакции основан метод очистки бензола, выделяемого из каменноугольной смолы, от тиофена. Бензол сульфируется труднее тиофена.

2-сульфотиофен

Нитрование тиофена смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида приводит к образованию 2-нитротиофена, а ацетилирование по Фриделю-Крафтсу дает 2-ацетилтиофен:

При взаимодействии тиофена с сулемой (НgСl₂) образуется 2,5-ди(хлормеркур)тиофен:

Реакции присоединения для тиофена не характерны. Восстановление тиофена под действием катализаторов приводит к образованию тетрагидропроизводного тиофена – тиофана:

тиофан

В атмосфере водорода в присутствии Ni – катализатора происходит реакция десульфирования тиофена:

Производные тиофена находят применение в производстве красителей, инсектицидов, пластмасс. Большое промышленное значение имеют тиоиндигоидные красители, в основе этого класса лежит тиоиндиго (краситель красного цвета):

тиоиндиго

Пиррол

Пиррол является амфотерным соединением, т.е. проявляет и кислотные и основные свойства, которые выражены слабо. Для проявления основных свойств необходима очень высокая концентрация ионов водорода. Вместе с тем, в кислой среде легко протекает катионная полимеризация пиррола. Протонирование пиррола в кислой среде приводит к потере им ароматических свойств и возникновению циклической диеновой структуры. В случае протонирования по азоту возможно образование катиона следующей структуры:

Пироллий катион имеет диеновую структуру, склонную к легкой полимеризации. Т.е. пиррол подобно фурану ацидофобен.

Кислотные свойства пиррола проявляются во взаимодействии его с амидом натрия в жидком NH₃ (образуется пирролат Na), с металлическим калием или КОН (образуется пирролат калия), с магнийорганическими соединениями (образуются реактивы Гриньяра, имеющие ионный характер):

Восстановление пиррола как реакция присоединения водорода по двойным связям протекает гораздо труднее, чем с фураном. Йодистоводородная кислота восстанавливает пиррол до пирролидина с промежуточным образованием пирролина:

Для пиррола характерны реакции электрофильного замещения, которые преимущественно идут по α-углеродному атому. Полагают, что одна из причин заключается в том, что α-углеродные атомы пиррола имеют больший электронный заряд, чем β-углеродные. Среди реакций электрофильного замещения следует отметить:

азосочетание с солями диазония:

сульфирование может быть осуществлено с помощью пиридинсульфотриоксида:

2-сульфопиррол

нитрование пиррола протекает с низким выходом и обычно сопровождается осмолением:

2-нитропиррол

галогенирование пиррола можно осуществить с помощью хлористого сульфурила, брома, иода в растворе KI. Реакции протекают для пиррола легко и образуются часто тетрагалогенпирролы:

Иодол используют в ветеринарии как дезинфицирующее средство.

Обычно алкилированию и ацилированию подвергают пирролаты калия и натрия. Направление замещения определяется природой растворителя, температурой реакции. В полярных растворителях алкилирование, преимущественно, идет по атому азота, а высокая температура способствует алкилированию по углероду:

Ацетилирование протекает легко и без катализаторов:

Как и в ароматических соединениях алкильные группы производных пиррола могут окисляться до карбонильных групп, а водород метильной группы легко замещается на галоген.

Индол

Так называют конденсированную систему бензопиррола:

Индольный цикл включает незаменимая аминокислота – триптофан, который является исходным веществом при биосинтезе никотиновой кислоты в живом организме.

триптофан

Превращения триптофана в организме приводят к образованию серотонина (5-гидрокситриптамина) – вещества, от концентрации которого в головном мозге зависит психическая уравновешенность человека, а также скатола – вещества с крайне неприятным запахом:

серотонин скатол

Биологически активной является 3-индолилуксусная кислота, относящаяся к группе гетероауксинов.

Ауксины – это стимуляторы роста растений, они влияют на рост, деление клеток. Природные ауксины – производные индола, например, наиболее распространенные 3-индолилуксусная кислота – ИУК; 3-(3-индолил)пропионовая кислота, 4-(3-индолил)масляная кислота, (4-хлор-3-индолил)уксусная кислота извлекают из растительных тканей. ИУК в растениях синтезируется из триптофана, ее могут синтезировать многие бактерии, грибы.

В настоящее время синтезированы лекарственные препараты индольного строения, влияющие на психическое состояние человека, обладающие стимулирующим и антидепрессивным действием. Например, для лечения некоторых заболеваний нервной системы используют индопан:

индопан 3-индолилуксусная кислота

Циклы пиррола и индола входят в состав биологически активных соединений растительного происхождения – алкалоидов. К ним относятся: кокаин, никотин, атропин, стрихнин и др. Стрихнин – одно из самых ядовитых веществ в мире. Его синтезировали в 1954г., синтез включал свыше 25 стадий. Индольная структура содержится в африканском яде – эзерине (он очень токсичен, относится к нервнопаралитическим ядам). Его действие сводится к подавлению фермента, в отсутствие которого мышцы остаются постоянно сжатыми и не могут расслабиться. Весь организм судорожно напряжен и наступает, как правило, смерть.

Циклы пиррола составляют основу порфина, который состоит из четырех пиррольных колец, соединенных между собой метиновыми мостиками. Замещенные порфины называются порфиринами. Значение этих структур в живой природе велико. Их биологическое значение определяется природой ионов металла, которые образуют сложный комплекс с порфириновыми структурами.

Если комплекс с ионом железа, то при определенных заместителях в порфине имеем гемин – красное вещество крови. Если в комплекс связаны ионы магния, то при наличии несколько других заместителей в порфине – получаем хлорофилл – зеленое вещество. Сложная порфириновая структура, включающая ион кобальта, лежит в основе витамина В₁₂. Из вышерассмотренного следует, что наиболее важным в биохимическом отношении среди пятичленных гетероциклов является пиррол.

Соединения, содержащие цикл фурана, также встречаются в природных веществах: 2-метилфуран присутствует в скипидаре, 5-метилфурфурол, фурфуриловый спирт – в жаренном кофе. Более сложные соединения, содержащие фурановый цикл, содержатся в семенах герани, хризантемы, в плодах цитрусовых.

Производные тиофена в растительном и животном мире встречаются редко. Цикл тиофана содержится в витамине Н (биотине), который способствует нормальному росту организмов (дрожжей, бактерий и кончая высшими животными).

гемин витамин В₁₂