18

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра общей и биоорганической химии

Обсуждено на заседании кафедры ___________________

Протокол №_____________________________________

Методическая разработка

для проведения занятия со студентами

I курса лечебного факультета по биоорганической химии

Тема № 11: Биологически активные гетероциклические соединения

Время: 3 часа

1. УЧЕБНЫЕ И ВОСПИТАТЕЛЬНЫЕ ЦЕЛИ:

Сформировать знания строения, реакционной способности и методов получения in vitro и in vivo важнейших представителей лекарственных соединений и физиологически активных гетероциклических соединений.

МОТИВАЦИЯ ДЛЯ УСВОЕНИЯ ТЕМЫ:

Гетерофункциональные соединения гетероциклического ряда являются родоначальниками важнейших групп лекарственных и физиологически активных веществ.

ТРЕБОВАНИЯ К ИСХОДНОМУ УРОВНЮ ЗНАНИЙ:

а) сопряжение и ароматичность;

б) реакции электрофильного замещения в ароматических системах;

в) химические свойства гидроксильной, карбонильной, карбоксильной и аминогрупп;

г) кислотность и основность органических соединений;

д) строение гетероциклических соединений: фурана, пиррола, пиразола, имидазола, пиридина, пиримидина, пурина. Электронное строение пиридинового и пиррольного атомов азота;

е) реакции электрофильного и нуклеофильного замещения;

ж) водородная связь;

з) таутомерия.

В результате проведения занятия студент должен:

1) Знать:

- строение, химические свойства и биологическую роль производных пиридина: никотиновой кислоты, никотинамида, тубазида и фтивазида;

- строение, химические свойства и биологическую роль производных имидазола: гистидина и гистамина;

- строение, химические свойства и биологическую роль производных индола: триптофана, гетероауксина, триптамина, серотонина;

- строение, химические свойства и биологическую роль производных пиразола: антипирина, амидопирина, анальгина;

- строение, химические свойства и биологическую роль производных барбитуровой кислоты и барбитуратов;

- строение, химические свойства и биологическую роль производных гидроксипроизводных пурина: гипоксантина, ксантина, мочевой кислоты, алкалоидов.

2) уметь:

- составлять структурные формулы пяти- и шестичленных гетероциклических соединений с одним и двумя атомами азота в цикле: пиррола, имидазола, пиразола, пиридина, пурина, индола;

- составлять уравнения реакций получения их биологически активных производных: никотиновой кислоты и никотинамида, тубазида и фтивазида, гистидина и гистамина, триптофана, триптамина и серотонина, антипирина, амидопирина, анальгина, гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты.

2. СВЯЗЬ СО СМЕЖНЫМИ ДИСЦИПЛИНАМИ:

Полученные знания о строении и реакционной способности гетерофункциональных производных физиологически активных производных гетероциклического ряда будут востребованы при изучении курсов биохимии, общей и клинической фармакологии, нормальной и патологической физиологии, мед. биологии, клинических дисциплин.

3. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ:

3.1 Пиридин и его производные: никотиновая кислота и ее амид. Производные изоникотиновой кислоты как лечебные препараты (тубазид, фтивазид).

3.2 Имидазол, его производные: гистидин, гистамин. Биологическое значение.

3.3 Индол и его производные: скатол, гетероауксин, триптофан. Пути метаболизма триптофана. Биологическая роль серотонина.

3.4 Пиразол и его производные как основа ненаркотических анальгетиков (антипирин, амидопирин).

3.5 Барбитуровая кислота. Кето-енольная и лактам-лактимная таутомерия. Лечебные препараты производные барбитуровой кислоты.

3.6 Пурин. Гидрокси-производные пурина: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота. Лактам-лактимная и прототропная таутомерия.

3.7 Метилированные производные ксантина: теофиллин, теобромин, кофеин.

4. Ход занятия:

4.1. Пятичленные гетероциклы с одним атомом азота

Пиррол – π-избыточное ароматическое соединение, для него в большей степени характерны реакции S_Е, которые протекают легче, чем у бензола, заместитель направляется преимущественно в α-положение.

Пиррол ацидофобен, в присутствии сильных минеральных кислот легко протонируется в α-положение, что приводит к потере ароматичности, дальнейшему осмолению или полимеризации.

Ацидофобность пиррола учитывается при выборе реагентов для S_Е, их проводят либо в щелочной среде, либо используют комплексы электрофильных реагентов с основаниями.

α-пирролсульфокислота

α-нитропиррол

Пиррол и его производные представляют интерес в виду того, что соединения, содержащие пиррольные ядра синтезируются в процессе жизнедеятельности животных и растений, применяются в медицине и фармацевтической промышленности.

4 пиррольных кольца образуют циклическую сопряженную систему порфин, которая входит в состав хлорофилла, гемоглобина и цитохромов. Порфиновое кольцо обладает высокой термодинамической устойчивостью, его энергия сопряжения ≈ 840 кДж/моль. Порфиновый цикл может содержать различные заместители. Порфин – плоскостная ароматическая система. В сопряжении участвуют 26 π-электронов.

Пиррол входит в состав конденсированной системы – бензопиррола (индол).

Индол – б/ц кристаллическое вещество, его циклическая система входит в состав многих природных веществ – аминокислот, алкалоидов и т.д.

Индол – ароматическое соединение, содержит 10 π-электронов, по химическим свойствам сходен с пирролом, но в отличие от него, реакции S_Е протекают по β-положению.

Индол относят как и пиррол к NН-кислотам, однако его кислотность выше, чем у пиррола, что связано с электроноакцепторными свойствами бензольного ядра.

Биологически важные производные индола

3-метилиндол (скатол)

В живом организме образуется как конечный продукт азотистого обмена веществ.

Индолил-3-уксусная кислота

Кристаллическое вещество – природный гормон – стимулятор роста растений), оказывает стимулирующий эффект в малых дозах.

Триптофан

Незаменимая L – (-) – аминокислота, необходимая для синтеза белков.

Продуктами биологического расщепления триптофана являются различные вещества: скатол, гетероауксин, триптамин – биогенный амин, серотонин – один из нейромедиаторов головного мозга, нарушение его обмена приводит к шизофрении и другим психическим заболеваниям.

4.2. Шестичленные гетероциклы с одним атомом азота

Пиридин Хинолин

Пиридин является π-недостаточной ароматической системой, максимальная электронная плотность сосредоточена на атоме азота, вследствие его высокой электроотрицательности. А электронная плотность в β-положениях выше, чем α-, это и объясняет его химические свойства.

Реакции S_Е протекают намного тяжелее, чем для бензола и преимущественно в β-положение

В связи с тем, в α-положениях значительно снижена электронная плотность, для пиридина возможны так же реакции, протекающие по механизму S_N.

Пиридин и его гомологи также проявляют слабые основные свойства (близки по основным свойствам к третичным аминокислотам). Это связано с наличием атома азота как аммониевого центра. Он образует четвертичные соли с сильными кислотами.

Пиридин также легко взаимодействует с галогеналкилами

В соединениях типа N-метилпиридиний за счет положительно заряженного атома азота, гетероциклическое кольцо становится еще более электронодефицитным и поэтому чрезвычайно восприимчиво к нуклеофильной атаке.

Действие сильного нуклеофила – гидрид иона (Н‾) приводит к восстановлению

В 1.4-дигидро-N-метилпиридине нарушается ароматичность, молекула нестабильна и стремится за счет окисления перейти в ароматическое состояние.

Пиридиновое кольцо входит в состав НАД и НАДФ, в виде никотинамида, участвует в ОВ реакциях, протекающих в организме.