VIII. Темы уирс

• распределение билирубина в тканях при желтухе;

• первичный склерозирующий холангит: современное состояние проблемы;

• алкогольная болезнь печени: старые и новые подходы к диагностике и лечению.

IX. Ответы на вопросы

1.Желтуха: Понятие. Классификация. Дифференциальный диагноз при желтухах.

Желтуха определяется клинически при уровне билирубина сыворотки выше 50 ммоль/л. Выделяют три типа желтухи: надпеченочную, печеночную (печеночно-клеточную) и холестатическую. Эти типы имеют во многом сходные клинические и биохимические признаки.

Большую роль в развитии желтухи играет обмен билирубина.

Прежде всего, необходимо определить преобладающий вид билирубина. Обычно выявляют повышение уровня конъюгированного и неконъюгированного билирубина, если нет дефицита ферментов или дефектов транспорта.

Неконъюгированная гипербилирубинемия наблюдается при гемолизе, синдроме Жильбера, синдроме Криглера-Найяра (у детей); она бывает также «физиологической» (неонатальной).

Нарушения эритропоэза (например, мегалобластная анемия) и резорбция посттравматической гематомы больших размеров могут вызвать повышение уровня билирубина, но не клинически определяемую желтуху.

Конъюгированная гипербилирубинемия встречается при холестазе внутри- или внепеченочном, синдроме Дубина-Джонсона (без холестаза).

Клиническая картина. Наличие болевого синдрома, самостоятельного или связанного с нарушением диеты.

Анамнез:

• род деятельности (потребление алкоголя, контакт с животными, воздействие промышленных вредностей);

• путешествия за границу в прошлом или недавние (эндемичные по гепатиту регионы, малярия);

• контакт с больными с желтухой;

• инъекции (злоупотребление лекарствами, трансфузии крови и плазмы, татуировки);

• лекарства (альтернативная медицина - травяные чаи, китайские лекарства);

• сексуальные контакты;

• употребление устриц, крабов (гепатит А);

Причины желтухи

Причины	Надпеченочная	Печеночная	Холестатическая
1	2	3	4
Частые	Неонатальная	Вирусные гепатиты Циррозы Алкогольный гепатит	Камни в протоках Рак поджелудочной железы Первичный билиарный цирроз
Нечастые	Гемолиз Синдром Жильбера	Метастазы в печени Лекарственная желтуха Аутоиммунный гепатит Абсцессы печени Гепатома	Холангиокарцинома Склерозирующий холангит Доброкачественные стриктуры Панкреатит
Редкие	Синдром Криглера-Найяра	Лимфома Лептоспироз Синдром Бадда-Киари Сердечная недостаточность Беременность Операция на сердце Болезнь Вильсона- Коновалова Синдром Дубина- Джонсона Болезнь «трансплантат против хозяина»	Портальная лимфаденопатия Хронический панкреатит Киста общего желчного протока Беременность Билиарная атрезия Холангиопатия при СПИДе Парентеральное питание Гранулемы печени

Клинические признаки печеночной желтухи

Острая*	Хроническая*	Другие
Питание удовлетворительное Увеличенная и болезненная при пальпации печень	Лейконихии Потеря мышечной массы Телеангиэктазии («сосудистые звездочки») Спленомегалия Асцит Периферические отеки Отсутствие волос в подмышечных впадинах и на лобке Атрофия яичек Контрактура Дюпюитрена	Пальмарная эритема Геморрагии Спленомегалия Маленькая или большая печень Телеангиэктазии на лице

* Ни один симптомов не является патогномоничным для острого или хронического заболевания печени.

• ассоциированные симптомы (последовательность появления симптомов обычно позволяет отличить гепатит от холестаза):

- анорексия, тошнота, отвращение к сигаретам (гепатит);

- боль в правом подреберье (камни желчного пузыря);

- похудание (опухоль);

- темная моча, обесцвеченный кал, зуд (холестаз);

- лихорадка, озноб (холангит, абсцесс).

Обследование:

Для определения желтухи необходимо хорошее дневное освещение. Вначале появляется иктеричность склер (обычно этому предшествует изменение цвета мочи). Желтуха определяется и при осмотре мягкого неба, особенно у больных с измененным цветом склер (пожилые больные).

Интенсивность желтухи не является надежным индикатором ее причины. Необходим поиск симптомов острого или хронического заболевания печени либо холестаза.

Другие важные симптомы:

• у молодых пациентов может быть гепатит, вызванный вирусом Эшптейна-Барра;

• операция на желчных протоках в прошлом — возможно, механическая желтуха;

• лихорадка предполагает наличие холангита, хотя у больных гепатитом тоже может быть небольшое повышение температуры;

• желчный пузырь обычно пальпируется при механической желтухе, обусловленной опухолью. У каждого четвертого больного обструкция вызвана камнями общего желчного протока;

• портосистемная энцефалопатия;

• печеночный запах изо рта у больных с печеночной недостаточностью;

• астериксис — хлопающий тремор.

Редко определяются расширенные околопупочные вены. Они могут отходить радиально от пупка (портальная гипертензия, голова медузы) или только вверх (обструкция нижней полой вены).

Редко выслушивается артериальный шум над печенью при гепатомах или остром алкогольном гепатите. Обесцвеченный кал при ректальном исследовании наблюдается при холестатической желтухе.

Диагностика

Анализы крови. Показатели, важные в дифференциальной диагностике различных типов желтух, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Показатели крови при желтухе

Показатель	Норма	Желтуха
		надпеченочная	печеночная	подпеченочная
Билирубин, ммоль/л……………. АсАТ, МЕ/л…………………….. ЩФ, МЕ/л………………………. ГГТП, МЕ/л…………………….. Альбумин, г/л…………………... Гемоглабин, г/л………………… Ретикулоциты, %.......................... Международный индекс……….. Протромбиновое время…………	3-17 <35 <120 15-40 40-50 120-160 <1 1,0-1,2 13-15	50-150 <35 <120 15-40 40-50 <100 10-30 1,0-1,2 13-15	50-350 300-10000 <120-300 15-200 20-50 120-160 <1 1,0-3,0* 15-45	100-750 35-400 >300 80-100 30-50 100-160 <1 1,0-3,0* 15-45*

*Уменьшается при парентеральном введении 10 мг витамина К

Печеночные ферменты: аспарагиновая трансаминаза (АсАТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) являются маркерами нарушения функции печени. Аланиновая трансаминаза (АлАТ) более специфична, чем АсАТ.

Повышение уровня АсАТ более 700 МЕ/л очень редко встречается при алкогольном гепатите и обычно указывает на присоединение вирусной инфекции или токсическое воздействие лекарств (например, парацетамола).

Уровень гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) повышен при высоком уровне ЩФ печеночного, а не костного происхождения. Это не очень надежный тест для определения злоупотребления алкоголем, однако, уровень ГГТП изменяется после его приема.

Достоверными маркерами функции печени являются уровень альбумина сыворотки крови, протромбиновое время и международный индекс. Уровень альбумина сыворотки может изменяться при перераспределении жидкости в организме.

Анализ мочи. При надпеченочной желтухе билирубин отсутствует (моча прозрачная, не оранжевая). Уробилиноген отсутствует при полном холестазе.

Другие тесты. УЗИ используют для оценки расширения желчных протоков или метастазов в печени. Оно помогает также определить размеры печени, селезенки, поджелудочной железы, портальный кровоток, выявить лимфаденопатию и асцит. Для диагностики цирроза метод не надежен.

КТ проводят у тучных больных или если при УЗИ возникают трудности (обычно из-за метеоризма).

Рентгенологическое исследование грудной клетки выполняют для исключения метастазов или опухоли бронхов, ЭРПХГ – при патологии в панкреатических протоках или протоках желчевыделительной системы.

Дополнительные исследования зависят от типа желтухи, результатов исследования крови и данных УЗИ.

Подпеченочная желтуха:

У льтразвуковое исследование

р асширенные желчные протоки тесты на выявление АМА, HBsAg

чрескожная холангиография ЭРХПГ биобсия печени →ЭРХПГ

Надпеченочная желтуха:

• мазок крови;

• подсчет числа ретикулоцитов;

• проба Кумбса, определение гаптоглобинов сыворотки (отсутствуют при гемолизе);

• консультация гематолога (исследование костного мозга, тест Хема для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Печеночная желтуха:

Вирусные маркеры: поверхностный анти­ген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита A (anti-HAV IgM), антитела к вирусу гепатита С.

При подозрении на токсическое воздействие лекарств определяют уровень парацетамола при поступлении больного в стационар. При отсутствии вирусных маркеров определяют антитела к гладкой мускулатуре, антинуклеарные и антимитохондриальные антитела для диагностики аутоиммунного гепатита или первичного билиарного цирроза.

Реакцию Пауля-Бюннеля проводят для диагностики инфекционного мононуклеоза, а исследование сыворотки крови — для диагностики атипичных инфекций (например, лептоспиры, микоплазмы), если вирусные маркеры не выявлены.

Определение сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки или ферритина (гемохроматоз), α№-антитрипсина, сывороточной меди, церулоплазмина и суточной экскреции меди с мочой (болезнь Вильсона-Коновалова) осуществляют, если отрицательны результаты теста на маркеры вирусного гепатита и отсутствуют аутоантитела.

Пункционную биопсию печени проводят, если диагноз остается неясным, подозревается хроническое заболевание печени или печеночные ферменты остаются повышенными на протяжении 6 мес. после острого вирусного гепатита. Биоптаты необходимо красить на железо и медь.

Лекарственные повреждения печени:

Множество лекарственных препаратов могут вызвать желтуху, однако развивается она довольно редко. Обычно лекарственные повреждения печени манифестируют бессимптомным повышением уровня печеночных ферментов.

Гепатотоксические эффекты (табл. 4) подразделяются на дозозависимые (возникают при достаточно высокой дозе препарата) и идиосинкразические (дозонезависимые). Диагноз вероятен, если нарушение функций печени или желтуха развивается в течение 3 месяцев от начала приема нового препарата. Редко повреждение печени может возникнуть через год и более после приема лекарства (миноциклин, метотрексат, метилдофа). Эозинофилы в периферической крови встречаются редко, обнаружение эозинофилов в биоптате печени свидетельствует в пользу лекарственного повреждения.

Дозозависимая гепатотоксичность. Парацетамол (более 10 г/сут, меньше у лиц, злоупотребляющих алкоголем); тетрациклин (более 4 г/сут); анаболические стероиды (должны использоваться только специалистами). Повреждение печени галотаном частично зависит от дозы препарата, следует избегать его отдельного применения в течение 6 недель. Метотрексат (обычно применяют для лечения псориаза, ревматоидного артрита) вызывает дозозависимый цирроз, но желтуха развивается только в терминальной стадии. Если общая доза превышает 2 г, необходима биопсия печени.

Дозонезависимая гепатотоксичность — см. табл. 2.

Таблица 2. Дозонезависимая гепатотоксичность

Повреждение печени		Препараты
Гепатит Холестаз Хронический гепатит Подобное алкогольному гепатиту Гранулемы	Изониазид Рифампицин НПВП Азатиоприн Коамоксиклав Хлопромазин Прохлорперазин Фузидиновая кислота Глибенкламид Метилдофа Нитрофураны Дантролен Верапамил Гидралазин Аллопуринол Фенилбутазон

Ведение больных. Небольшое повышение уровня АсАТ (до трех норм) после приема потенциально гепатотоксичных препаратов (особенно изониазида, рифампицина) не является показанием к их отмене, так как обычно наступает улучшение. Рекомендуется прекращение приема всех возможных лекарств, если ухудшаются печеноч­ные пробы или появляется желтуха. Необходимо исключить другие причины желтухи и нарушения функции печени. Больных фульминантным гепатитом лечат по общим правилам.

Проводят мониторинг печеночных ферментов, пока их уровень не станет нормальным — обычно несколько недель. Большинство гепатотоксических эффектов полностью исчезает после прекращения приема лекарственного препарата, если только нарушение функции печени не остается нераспознанным в течение нескольких месяцев (метотрексат, метилдофа).

Биопсия печени не обязательна, если известно, что данный препарат вызывает повреждение печени и уровень печеночных ферментов нормализуется в течение 8 недель. Биопсия нужна, когда причина заболевания не совсем ясна.

Назначение лекарственных препаратов при заболеваниях печени. При стабильно протекающих болезнях печени назначение большинства лекарств безопасно. У больных с гипоальбуминемией, нарушением свертываемости крови или энцефалопатией, перенесенной в недавнем прошлом, доза препарата должна быть снижена на 25-50% от обычной начальной дозы.

Препараты, относящиеся к группе высокого риска:

• седативные (включая хлорметиазол и бензодиазепины);

• опиаты (снижение метаболизма первого уровня усиливает эффект);

• лекарства, известные как гепатотоксичные, дозозависимые или дозонезависимые (порог гепатотоксичности снижен).

Послеоперационная желтуха. Возможные причины:

• лекарства — каждое назначение должно быть тщательно проанализировано. Часто причиной является прохлорперазин;

• анестетики — повторное применение галотана в течение 4-6 недель. Для повторной анестезии предпочтителен энфлуран;

• септицемия — основа холестаза;

• панкреатит — отек поджелудочной железы может вызвать обтурацию общего желчного протока;

• латентно протекающее заболевание печени — операционная гипотензия может спровоцировать декомпенсацию цирроза печени;

• гепатиты — трансфузионные, вызванные HCV или HBV (1-6 месяцев после операции), или операция во время инкубационного периода гепатита (интервал короче);

• доброкачественный послеоперационный холестаз — самоограничивающийся, 1-2 недели, особенно после операций на сердце;

• резорбция большой гематомы — желтуха возникает только в том случае, если существует нарушение метаболизма, например синдром Жильбера;

• хирургические неудачи:

- незамеченные камни общего желчного протока;

- небрежное его лигирование;

- отек или (позднее) стриктура общего желчного протока.

У пациентов после трансплантации печени причинами желтухи могут быть ишемия, острое отторжение, инфекция цитомегаловирусом, билиарная обструкция и лимфопролиферативные нарушения.

Проводят следующие исследования:

• посев крови — иногда сепсис может протекать без лихорадки;

• серологические исследования — гепатиты В, С и А, а также исследование АМА и антител к микросомам печени и почек, если подозревают билиарный гепатит;

• измерение уровня неконъюгированного билирубина (более чем в 75% случаев предполагают гемолиз или резорбцию большой гематомы);

• УЗИ для визуализации расширенных желчных протоков и поджелудочной железы. С целью обнаружения камней общего желчного протока лучше использовать КТ. Если общий желчный проток расширен, требуется проведение ЭРПХГ независимо от того, виден камень или нет.

Необходимо выявление доноров, если диагностирован гепатит, а половым партнерам должна быть предложена вакцинация против гепатита В.

Желтуха при беременности:

Первый триместр: неукротимая рвота беременных — желтуха у 10%, особенно у больных с синдромом Жильбера; саморазрешается, печеночная недостаточность никогда не возникает.

Третий триместр: внутрипеченочный холестаз беременных, которому обычно предшествует зуд; рецидивирует при последующих беременностях, исчезает в течение 2 недель после родов; саморазрешающийся. Острая жировая печень беременных: тошнота, боли в животе, энцефалопатия; потенциально фатальная без должного родоразрешения. HELLP-синдром — потенциально тяжелое заболевание печени, характеризующееся преэклампсией, гемолизом и тромбоцитопенией.

Любой триместр: другие причины желтухи (лекарства, вирусы, камни общего желчного протока и т.д.).

Желтуха с нормальным уровнем печеночных ферментов. Уровень билирубина может быть непропорционально повышен по сравнению с уровнем АсАТ или ЩФ, когда имеется тяжелое заболевание печени (острый гепатит или конечная стадия цирроза печени), поскольку остается небольшое количество гепатоцитов, продуцирующих ферменты. В этих случаях уровень альбумина низкий и нарушена свертываемость крови.

Изолированная гипербилирубинемия встречается редко. Это может быть при:

- гемолизе (мазок крови, подсчет числа ретикулоцитов, определение гаптоглобинов);

- синдроме Жильбера (неконъюгированный билирубин);

- синдромах Дабина-Джонсона или Ротора (конъюгированный билирубин).

Синдром Жильбера:

Обычно определяется небольшое повышение уровня неконъюгированного билирубина (до 5% в популяции). Это не является основанием для проведения УЗИ или других исследований при отсутствии симптоматики.

Печеночные ферменты в пределах нормы.

Уровень билирубина повышается во время голодания.

Желтуха встречается редко, за исключением сопутствующей анорексии.

He требуется никакого лечения.

Синдром Криглера-Найяра:

Характеризуется дефицитом глюкуронилтрансферазы, редко встречается у взрослых. Некоторые больные с умеренно выраженной формой (тип II) доживают до среднего возраста.

Синдромы Дабина-Джонсона и Ротора:

Очень редкие случаи изолированной конъюгированной гипербилирубинемии, которая может манифестировать желтухой у взрослых.

Другие причины гиперпигментации. Очень редко за желтуху принимают диффузную гиперпигментацию (каротинемия, меланоз), но при ней цвет склер не изменяется и уровень билирубина остается нормальным.