12

Кировский государственный медицинский институт

Кафедра общей и клинической фармакологии

Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов, г. Киров 1999 год

Составитель: ассистенты Пестрикова Н. В., Полушина Т.Р.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ. АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ.

ГИСТАМИН И АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Стратегия лечения аллергических заболеваний заключается в блокаде гистаминовых рецепторов и стабилизации тучных клеток, что предотвращает освобождение гистамина и других медиаторов.

Эндогенный и экзогенный гистамин осуществляет свои физиологические и патогенные эффекты, воздействуя на специфические Н₁ и Н₂-гистаминовые рецепторы.

Н₁ - содержатся в гладких мышцах бронхов, кишок и крупных сосудов.

Н₂ - в слизистой желудка, матке, сердце, тучных клетках.

Мелкие сосуды содержат Н₁ и Н₂-гистаминовые рецепторы.

Количество гистамина, содержащееся в организме (тучные клетки, базофилы, лейкоциты, эозинофилы) в неактивном состоянии огромно и выделение его может многократно превышать смертельную дозу. Освобождение гистамина в больших количествах наблюдается при анафилактических реакциях, а также в ответ на некоторые химические вещества, не относящиеся к аллергенам. В зависимости от количества выделившегося гистамина и локализации ответа развивается реакция различной степени: от незначительных кожных проявлений до фатального анафилактического шока.

В организме гистамин выполняет следующие функции:

1) Является нейропередатчиком в ЦНС.

2) Регулирует тонус сосудов.

3) Регулирует секрецию желез пищеварительного тракта.

4) Служит одиним из важнейших медиаторов воспаления и анафилаксии.

Фармакологические эффекты гистамина:

1) Возбуждающее действие на ЦНС;

2) Мощный стимулятор сокращения мышц бронхов;

3) Вызывает сокращение гладких мышц кишечника, усиливает перистальтику и сокращение мышц матки;

4) Стимулирует секрецию пищеварительных желез и, в первую очередь, желудка (возбуждение обкладочных клеток). В связи с этим используется как гистамитновая проба для оценки состояния секреторной функции желудка;

5) Вызывает релаксацию гладких мышц сосудов, что ведет к расслаблению артериол и снижению АД. Лицо краснеет и появляется пульсирующая головная боль в результате расширения артерий мозга;

6) Увеличивает проницаемость стенок капилляров, что ведет к быстрому выходу плазмы из сосудистого русла, снижению объема циркулирующей крови и отекам, особенно заметным на лице;

7) Играет роль в патогенезе шока и в формировании аллергических реакций, в основном немедленного типа (атопическая и инфекционно-аллергическая БА, отек Квинке, крапивница и др.).

Антагонисты гистамина

В связи с сильными повреждающими эффектами гистамина, его антагонисты имеют важнейшее клиническое значение. Действие гистамина в организме можно ослабить несколькими способами.

1) Применение физиологического антагониста гистамина адреналина. Он применяется в случае развития анафилактического шока и вводится подкожно или внутривенно. Кроме того, в связи с потерей плазмы необходимо внутривенное введение жидкости.

2) Использование ингибиторов высвобождения гистамина из тучных клеток (кромолин, недокромил, кетотифен, агонисты ₂-адренорецепторов). Эти препараты стабилизируют мембраны тучных клеток в основном бронхов и предупреждают поступление кальция внутрь клеток с освобождением медиаторов аллергии. Они не влияют на реакции антигена с антителом, а лишь устраняют тканевой ответ на их взаимодействие. Поэтому стабилизаторы мембран не купируют бронхоспазм, но могут предупредить его развитие.

3) Прием антагонистов (блокаторов) гистаминовых рецепторов определяют Н₁-блокаторы и Н₂-блокаторы.

Препараты этой группы являются конкурентными антагонистами гистаминовых рецепторов. Связываясь с рецепторами, они предотвращают эффект гистамина и поэтому эффективны для профилактики действия гистамина и мало эффективны, когда используются после массивного выброса гистамина и его связи с рецепторами. Они не могут устранить уже развившееся на гистамин гипотензию и бронхоспазм, но в состоянии препятствовать развитию эффектов, вызываемых новыми порциями выделяемого гистамина.

Н₂-блокаторы.Н₂-блокаторы используются для предотвращения анафилактических реакций у больных с высоким риском их развития (например, рентгеноконтрастное обследование у больных с известной чувствительностью к препаратам йода) и с целью получения антисекреторного эффекта при лечении язвенной болезни желудка, 12перстной кишки, эрозивного гастрита.

Н₁-блокаторы. Н₁-блокаторы гистаминовых рецептров предупреждают основные эффекты гистамина. Оказывают действие при легких аллергических реакциях типа сенной лихорадки, аллергического ринита. Кроме того, они имеют структурное сходство с местными анестетиками и веществами, действующие на мускариновые холинорецепторы, -адренорецепторы, серотониновые рецепторы. В связи с этим у них выражен ряд фармакологичеких эффектов:

1. Н₁-блокаторы обладают центральным успокаивающим и снотворным действием. У некоторых препаратов седативный эффект выражен настолько сильно, что они используются в качестве снотворных средств безрецептурного отпуска и не применяются в дневное время (доксиламин или донормил). Напротив, другие почти не обладают седативным действием (фенкарол, диазолин и новые антигистамины). Антигистамины с седативным действием и хорошо проникающие в ЦНС, способны усиливать действие других нейротропных препаратов, с угнетающим типом действия. У детей при применении Н₁-блокаторов иногда вместо седации возникает психомоторное возбуждение, а при передозировке судороги.

2. Антигистамины подавляют ощущение зуда.

3. Оказывают противорвотное действие. Они особенно эффективны для профилактики рвоты, вызванной “укачиванием”, и при рвоте беременных.

4. Атропиноподобное действие антигистаминов проявляется сухостью во рту, задержкой мочи, нарушением зрения.

Среди бокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов выделяют антигистамины первого поколения (супрастин, димедрол, пипольфен, диазолин) и второго (нового) поколения (кларитин, астемизол, терфенадин). Средства нового поколения значительно меньше растворяются в жирах и практически не попадают в ЦНС. Эти препараты принято относить к “дневным” антигистаминам. Они практически не обладают периферическим и центральным антисеротониновым, -адреноблокирующим и М-холиноблокирующим действием. Помимо противоаллергической активности, обусловленной антагонизмом с гистамином, для блокаторов Н₁-рецепторов этого поколения в отличие от блокаторов первого поколения характерны дополнительные противоаллергические и противовоспалительные свойства. Они тормозят дегрануляцию и освобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и базофильых лейкоцитов, оказывают умеренное бронходилаторное действие, уменьшат проницаемость капилляров. Эффективны при аллергических ринитах, бронхиальной астме легкой и средней степени и бронхиальной астме, провоцируемой физической нагрузкой. препараты второго поколения имеют улучшенную фармакокинетику и являются пролонгированными. Они (особенно терфенадин, а также астемизол и лоратидин) удилиняют интервал QТ, блокируют кальциевые каналы миокарда, что приводит к развитию опасных аритмий. риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы возрастает при передозировке, у больных с заболеваниями печени, при применении совместно с препаратами, ингибирующими активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀.

Супрастин. Обладает противоаллергическим, выраженным седативным, снотворным, противозудным, умеренным противорвотным действием. Используется при лекарственных и пищевых аллергиях, зудящих дерматозах, при анафилактическом шоке. Проаритмогенная активность усиливается при нарушении кислотно-щелочного и солевого баланса (прием диуретиков)

Побочные эффекты: со стороны ЦНС - сонливость, головокружение, со стороны ЖКТ - сухость во рту, тошнота. Выпускается в таблетках по 0,025, в ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора и в виде 1% мази в тубах по 20 г.

Фенкарол. Конкурентный блокатор Н₁-гистаминовых рецепторов с выраженным противоаллергическим, противозудным и антиэкссудативным действием. Не обладает адренолитической и холинолитической активностью. Не оказывает выраженного седативного и снотворного действия (дневной антигистамин). По способности предупреждать гистаминовые реакции превосходит димедрол. Фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях. Используется при лекарственных и пищевых аллергиях, сенной лихорадке, зудящих дерматозах.

Выпускается в таблетках по 25, 50 мг. 3 раза в сутки.

Дипразин (пипольфен). Обладает очень сильным, медленно развивающимся и длительным (до 12 часов) антигистаминовым эффектом. Также вызывает седативный, противорвотный, гипотермический, адрено- и холинолитический эффекты.

Усиливает действие общих анестетиков и опиоидов. Используется при аллергических заболеваниях, как компонент литических смесей, при морской и воздушной болезни.

Побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, при в/в введении - артериальная гипотензия.

Применяется внутрь по 10, 25 мг 2-3 раза в день после еды, внутримышечно по 2 мл 2,5% раствора.

Димедрол. Обладает противоаллергическим, десенсибилизирующим, противорвотным, седативным и снотворным эффектом. Оказывает некоторое спазмолитическое и центральное холинолитическое действие. Димедрол ослабляет аллергические реакции и эффекты эндогенного гистамина. Усиливает действие депрессантов ЦНС. Широко используется в лечении таких аллергических заболеваний, как крапивница, сенная лихорадка, сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, зудящие дерматиты. Иногда используется как седативное и снотворное средство. Основной побочный эффект димедрола - сонливость. Выпускается в таблетках по 5, 10, 20, 50 мг; ампулы по 1 мл 1% и 5% раствора.

Диазолин (инсидал). Противогистаминный и противоаллергический препарат, не оказывающий седативного и снотворного действия (дневной антигистамин). Действует короче дипразина. Показания к применению как и у других антигистаминов. Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг. Применяется внутрь после еды.

Антигистаминные препараты, созданные в последние годы, превосходят имеющиеся средства по силе действия, лишены ряда побочных эффектов (холинолитического и седативного действия) и выпускаются в пролонгированных лекарственных формах.

Кларитин (США).Таблетки по 0,01 г; сироп 20 мл.

Действие начинается через 30 минут и длится в течение 24 часов. Препарат не вызывает сонливости, не влияет на координацию движений и внимание. Принимают по 1 таблетке 1 раз в сутки при сезонных аллергических ринитах, крапивнице, отеке Квинке, пищевой аллергии, реакции на укусы насекомых, экземах.

Астемизол (гисманал, гистазол) .Таблетки по 0,01 г и суспензия внутрь 100 мл. Действие 24 часа. Не оказывает седативного и холиноблокирующего эффектов, обладает -адреноблокирующим действием. Противопоказания: беременность, детям до 2 лет. При передозировке может быть остановка дыхания, аритмии, неэффективен в лечении зуда при экземах.

Фенистил (диметинден малеат). Таблетки ретард по 2,5 мг, капли фенистил (1 мг/мл) для приема внутрь, гель. Характеризуется избирательностью только к Н₁-гистаминовым рецепторам. Не обладает адрено- и холиноблокирующими свойствами, незначительны седативные свойства. Фенистил не имеет ограничений в применении у различных возрастных групп. Может применяться у детей до года и у пожилых старше 60 лет. Предупреждает тяжелые осложнения при анафилактических состояниях. Высоко эффективен при атопической экземе. Прекрасно переноситтся в педиатрии и гериатрии. Обладает локальным анестезирующим эффектом. Гель может применяться при солнечных ожогах, укусах насекомых, крапивнице.