6. Охарактеризуйте відомі Вам генетично обумовлені фактори ризику алкоголізму. Опишіть результати модулювання на тваринах патологічної пристрасті до алкоголю.

Генетичні причини. Відомо, що ризик розвитку алкоголізму в дітей, батьки яких страждають алкогольною залежністю, значно вище, ніж в іншій популяції, однак алкогольна залежність розвивається лише в 25% нащадків обох батьків-алкоголіків. Імовірність розвитку алкоголізму в дітей, обоє батьків яких страждають алкоголізмом, у 5 разів вище, ніж у дітей батьків-непитущих. Ці цифри показують, що генетичні фактори вносять вклад у розвиток алкогольної залежності, але не є її головною причиною. Не викликає сумнівів, що найбільше значення мають психологічні і соціальні фактори, а також фактори середовища; спадковість же є фоном, на якому вони діють.

Результати досліджень та їх обговорення. В результаті проведених досліджень встановлено, що тривале вживання алкоголю статевозрілими самками і самцями викликало досить істотні зміни інтенсивності процесів ПОЛ та функціонального стану ферментів АОС як у печінці (рис. 1), так і у сироватці крові порівняно з одновіковими тваринами контролю.

У цілому ряді робіт [Xie J., Kolls J., 1995; Пронько П. С. та ін., 1999; Селевич М. И., Лелевич В. В., 1999] встановлено, що тривале вживання алкоголю тваринами перед спарюванням та під час вагітності негативним чином відбивається на здоров'ї їх нащадків, сприяючи розвитку різних вад розвитку. Враховуючи ці факти, нами були проведені дослідження процесів ПОЛ-АОС, активності антиоксидантних ферментів і уроканінази та цитокінової ланки імунітету у самок і самців, отриманих від алкоголізованих попередників. В результаті таких досліджень встановлено, що в 1-місячних самок і самців, попередники яких тривалий час вживали алкоголь, спостерігались досить істотні відмінності досліджених процесів від одновікового контролю. Так, наприклад, у самок вміст ДК і МДА у печінці і сироватці крові достовірно переважав рівень контролю (Р < 0,05). Активність каталази і глутатіонтрансферази в еритроцитах і печінці цих самок не відрізнялась від контролю. У 1-місячних самців цього покоління у печінці і сироватці крові вміст ДК і МДА практично був на рівні показників одновікового контролю. Паралельно з цим спостерігалось зниження активності каталази на 88,3 % та ГТ – на 85,6%. Що стосується активності уроканінази, то вона у печінці самок і самців була достовірно нижча від показників одновікового контролю на 10,5 % і водночас виявлялась у сироватці периферійної крові дорівнюючи 0,8 мкмоль/мл. Такі зміни у функціональному стані ПОЛ-АОС є ознакою зсуву рівноваги у бік накопичення кисеньактивних сполук, що негативно відображується на структурі біологічних мембран. Слід підкреслити, що виявлені зміни були більш глибокими у самок. Безумовно, що виявлені зрушення вмісту продуктів ПОЛ та їх утилізації негативно впливають на продукцію цитокінів МНПК. Підтвердженням цього були результати дослідження спонтанної та індукованої продукцій цитокінів у самок і самців 1-місячного віку, отриманих від алкоголізованих попередників

Починаючи з 3-місячного віку у самок і самців, отриманих від попередників, які перед спарюванням тривалий час вживали алкоголь, спостерігалось неухильне зростання вмісту ДК і МДА у печінці і сироватці крові і максимальний рівень його спостерігався у 24-місячних тварин. Паралельно з цим у печінці та еритроцитах крові відбувалось зниження активності каталази і глутатіонтрансферази, мінімальні значення яких відзначались у 24-місячних тварин. Що стосується активності уроканінази, то у печінці вона знижувалась, а у сироватці крові зростала. Таким чином, зі збільшенням віку у самок і самців, попередники яких були алкоголізовані, спостерігалось посилення дестабілізації взаємодії ПОЛ-АОС і, як наслідок цього, зростання кількості кисеньреактивних сполук на тлі різкого пригнічення антиоксидантної системи. Очевидно, що такі зміни у системі ПОЛ-АОС призводять, з одного боку, до деструктивних змін в біомембранах, підтвердженням чого є поява активності уроканінази [Гороховская Г. Н. та ін., 1997] і, з іншого боку - до передчасного старіння цих тварин, оскільки відомо, що надлишкові кількості перекисних сполук є предикторами старіння [Гамалея Н. Б. та ін.,1998].

Цілий ряд досліджень [Огурцов П. П. и др., 2004 ; Сюткин В. Е. и др., 2006] свідчить, що феномен переваги вживання етанолу тваринами і схильність до вживання алкоголю у людей можуть бути зв'язаними з інтенсивністю його обміну в організмі і ферментні системи метаболізму етанолу відіграють не останню роль у механізмах тяги до алкоголю. Існують припущення [Agarcov A. P. еt al., 1997 ; Загоренко Ю. А., 2002], що механізм такої тяги зв'язаний з локальним рівнем ацетальдегіду у мозку, який утворюється при вживанні алкоголю і залежить від активності систем метаболізму етанолу і ацетальдегіду та стану систем неспецифічної резистентності організму. В зв'язку з цим, видається актуальним дослідження процесів адаптації окислюючих продуктів метаболізму алкоголю - каталази, глутатіонтрансферази, з'ясування функціонального стану органоспецифічного ферменту уроканінази та цитокінової ланки імунітету.

6. Опишіть основні показники успадкування для захворювання шизофренією. Поясніть значення факторів середовища.

Як і багато інших хвороб, вважається, що шизофренія розвивається в результаті комбінації екологічних та генетичних факторів. Длятого, щоб виявити причини цього розладу, використовуються всі інструменти сучасної науки.

Чи можна успадкувати шизофренію?

Ученим давно відомо, що шизофренія проявляється в сім'ях. Вона виникає у 1 відсотка усього населення,але виявляється у 10 відсотків людей, які мають такий розлад серед близьких родичів (батько, брат або сестра). Дюді, які мають хворих родичів другого порядку (тітки, дядьки, бабусі, дідусі або двоюрідні брати і сестри) також схильні до розвиткушизофренії частіше, ніж звичайне населення. Однояйцеві близнюки особи з шизофренією найбільше схильний до ризику, його шанси розвитку розлади становлять від 40 до 65 відсотків.

Наші гени знаходяться в 23 парах хромосом, які знаходяться в кожній клітці. Ми успадковуємодві копії кожного гена, по одній кожного з батьків. Вважається, що деякі з цих генів пов'язані з підвищеним ризиком шизофренії, але вчені вважають, що кожен ген має дуже мале вплив і сам по собі не відповідає за розвиток хвороби. В даний час неможливо передбачити у кого розвинеться хвороба, вивчаючи генетичний матеріал.

Незважаючи на генетичний ризик розвитку шизофренії, несхоже на те, що генів самих по собі досить для того, щоб стати причиною розладу. Вважається, що для розвитку хвороби необхідна взаємодія між генами і навколишнім середовищем. Багато факторів навколишнього середовища розглядаються як фактори ризику, такі як вплив вірусів або дисфункції матки, проблеми під час народження, і психосоціальні фактори, такі як стресові умови навколишнього середовища.

Чи є у хворих на шизофренію патологію хімії мозку?Ймовірно, що дисбаланс в комплексних, взаємопов'язаних хімічних реакціях мозку, які включають в себе нейромедіатори допамін і глютамат (і, можливо, інші) грає роль в шизофренії. Нейромедіатори є речовинами, які дозволяють клітинам мозку спілкуватися один з одним. Фундаментальні знання про хімію мозку та її зв'язку з шизофренією швидко розширюються і є обіцяє полем дослідження.

Чи виглядає мозок хворих шизофренією по-іншому? Мозок хворих на шизофренію виглядає дещо по-іншому, ніж мозок здорових людей, але відмінності дуже великі. Іноді порожнини, заповнені рідиною які знаходяться в центральній частині мозку, і називаються вентрікуло, у хворих на шизофренію більше, загальний обсяг сірої речовини менше, і деякі ділянки мозку мають меншу або більшу метаболічну активність. Мікроскопічні дослідження речовини мозку після смерті теж показують невеликі зміни у розподілі або характеристиках клітин мозку у людей з шизофренією. Передбачається, що багато з цих змін є пренатальними, так як вони не супроводжуються гліальними клітинами, які завжди присутні, коли мозкові ушкодження виникли після народження. Одна з теорій припускає, що проблеми під час розвитку мозку призводять до неправильних зв'язків які не проявляються до пубертатного віку. Під час пубертатного віку мозок піддається значним змінам, і ці зміни можуть запустити психотичний симптоми.

У процесі дослідження, яке частково фінансувалося Національним інститутом охорони здоров’я США (NIH)було визначено, що у хворих на шизофренію у 14 разів ймовірніша наявність додаткових (прихованих) копій гена на 7 хромосомі ніж у здорового населення (у контрольній групі). Вчені вивчають наявність рідкісних генетичних порушень для того, щоб знайти ліки для підвищення ефективності лікування осіб, хворих на шизофренію - хоча вони виявили таку мутацію тільки в 0,35 % пацієнтів.

Вище зазначена мутація гена VIPR2, який знаходиться на 7 хромосомі, кодує діяльність рецептора вазоактивного кишкового пептиду (англ. VIP) – який є хімічним месенджером і, як відомо, відіграє важливу роль у розвитку мозку. Аналіз крові хворих підтвердив, занадто високу активність VIP у їхньому організмі.

Відкриття таких генетичних аномалій навіть у невеликої групі пацієнтів суттєво підвищує сподівання щодо подальшого прогресу у сфері тих досліджень, які вважалися дуже складними або майже недоступними на протязі останніх років. У попередніх дослідженнях вчені припускають, що захворювання головного мозку, які уражують приблизно 1% дорослого можуть, виникати через різноманітні генетичні порушення, які унікальні для кожної особи. Саме це ускладнює процес діагностики і лікування, оскільки у кожному випадку лікування може суттєво відрізнятися.

"Генетичне тестування дублювання гену, відповідального за синтез VIP-рецепторів може дозволити раннє виявлення цього підтипу пацієнтів з шизофренією, а рецептор може потенційно стати мішенню для розробки нових видів лікування," пояснив Джонатан Себат (Jonathan Sebat), який очолював дослідницьку групу з університету Каліфорнії, Сан-Дієго. "Усе більше число таких рідкісних дублювань і видалень знайдених при шизофренії дозволяє припустити, що те, що ми називаємо одним розладу може виявитися, групою кількох рідкісних захворювань".

Дж. Себат (J. Sebat), володар гранту Національного інституту психічного здоров'я (NIMH) США - і його колеги з 14 дослідницьких центрів у всьому світі опублікували результати свого дослідження 23 лютого 2011, в журналі «Nature».

"Хоча такі варіації числа копій можуть пояснити лише появу малої частки випадків захворювання, але вивчення рідкісних мутацій може дати важливу інформацію, яка допоможе визначити основні причини виникнення більш розповсюджених форм" - , зазначив директор NIMH Томас Р. Інсел (Thomas R. Insel). «Це нове відкриття, яке пов’язане з VIPR2, ймовірно стане основою для серії важливих подальших досліджень, навіть у тих людей, у яких така мутація відсутня».

Як відомо шизофренія має сильний генетичний компонент - маючи батьків чи братів з даним розладом ризик успадкувати недугу збільшується у десять разів. Тим не менш, генетичні дослідження досі пояснили відносно невелике число випадків захворювання. Оскільки надія щодо того, що можливим стане пояснення багатьох випадків хвороби через загальні генетичні варіації залишається дуже малою, очевидними є те, що приховані копії генів пацієнта непропорційно великої кількості індивідуально рідкісних екземплярів варіацій числа копій - є загальними у сім'ях, але багато з них унікальні для кожної людини.

На думку вчених саме варіація числа копій (ВЧК) гену VIPR2 є одним із найважливіших показників, згідно з яким цей ген та нейробіологічний шлях його дії може бути залученим у процес виникнення та прогресування шизофренії.

ВЧК декількох десятків генів, як відомо було раніше, зустрічаються при психічних захворюваннях, проте раніше не могли бути ідентифіковані у достатній кількості для отримання доказів причетності до виникнення та прогресування цього захворювання. При проведенні новітнього, всегеномного дослідження (сканування), Себат і його колеги виявили мутації у 29 із 8290 пацієнтів (у 0,35%), тоді як у здорових людей мутації виявлялися лише у 2 з 7431 осіб. Кілька інших типів шизофренії, що вивчалися раніше, як виявилося також можуть бути пов'язані з ВЧК.

VIP та його рецептор, відіграють роль в регуляції росту нейронів, процесі навчання та пам'яті. Їх функція також проявляються у роботі імунної та серцево-судинної систем, а також в кишечнику - звідки і походить його назва. Коли VIP зв'язується з VIPR2 рецептором на нейроні, це викликає ключову хімічну зміну всередині клітини, утворення циклічного AMФ. Дослідники виявили, що як VIP так і циклічний AMФ були надактивними в клітинах крові хворих з VIPR2 мутацією.

"Цілком ймовірно, що порушення діяльності месенджера циклічного АМФ, зустрічається у більшого числа хворих на шизофренію, тому цілком можливо, що лікування, спрямоване на відновлення активності VIPR2 може бути корисним навіть для людей, які не мають мутацій в гені VIPR2", зазначив Себат. Так як мутації призводять до гіперекспресії VIPR2, агенти (середники), які блокують рецептори, які вже існують, могли б бути потенційними для розробки нових методів лікування, додав він.

Поряд з генетичним скринінгом таких пацієнтів, для розширення засобів персоналізованої медицини, Себат пропонує продовжувати дослідження для виявлення нових методів нейровізуалізації."Ми повинні визначити, як підвищена експресія VIPR2 впливає розвиток та функціональність нейронів і, відповідно, який вплив це матиме на поведінку людей. Якщо ми будемо знати, яким чином ген VIPR2 впливає на мозок людини, то це може вказати нам конкретні частини мозку, де рівень VIP- активності у людей з мутацією буде відрізнятися від тих осіб, які не є носіями цього дефекту.

Незважаючи на проблеми, пов'язані з складнощами дослідження варіації числа копій, Себат з оптимізмом ставиться до перспективи нових досліджень у галузі генетики шизофренії. "Ми припускаємо, що багато різних генетичних причин шизофренії, можливо, мають щось спільне", сказав він. "Можуть бути великі групи пацієнтів, які можуть мати різні мутації (не мати спільних мутацій), але, можуть мати той сам основний нейробіологічний дефект (загальний для хворих із шизофренією)".