Теоретическое содержание темы

По месту первичного возникновения лимфопролиферативные заболевания могут быть разделены на две большие группы. Лимфопролиферативные заболевания, первично возникающие в костном мозге обозначаются термином "лейкоз" (например хронический лимфолейкоз). Если опухоль первично возникает в лимфоидной ткани, расположенной вне костного мозга (в лимфатических узлах), то такое заболевание обозначается термином "лимфома". При развитии лимфомы из лимфоидной ткани какого-либо органа (печени, толстой кишки, головного мозга) к термину "лимфома" добавляется указание органа, из лимфоидной ткани которого данная опухоль происходит (например "лимфома головного мозга").

У больных лимфомой с течением времени нередко происходит колонизация костного мозга опухолевыми клетками из первичного очага. Для обозначения таких случаев используют термин "лимфома с лейкемизацией".

Для точной характеристики лимфопролиферативного процесса (выделения самостоятельных нозологических форм) используется несколько характеристик клеточного состава (морфологического субстрата) опухоли.

основными группами лимфопролиферативных заболеваний являются:

-- В-клеточные лимфопролиферативные заболевания,

-- Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания,

-- лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).

В-- и Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания (исключая В-- и Т-клеточные лейкозы) объединяют в общую группу обозначаемую термином "неходжкинские лимфомы".

Этиология лимфом остается неизвестной. Среди этиологических факторов традиционно рассматриваются такие, общие для всех неопластических заболеваний, факторы как ионизирующая радиация, химические канцерогены, неблагоприятные условия окружающей среды. Дополнительно следует остановиться на роли вирусов, поскольку в ряде случаев развития лимфом прослеживается выраженная взаимосвязь между воздействием вируса и опухолевым ростом. Так было продемонстрировано, что у детей больных эндемической африканской лимфомой Беркитта в 95% случаев имеет место инфицирование вирусом Эпштейн-Барр.

Под действием этиологических факторов клетки иммунной системы могут подвергаться злокачественной трансформации. Лимфоидные клетки могут стать злокачественными на любом этапе дифференцировки. При этом они размножаются (пролиферируют) и создают клон клеток замерших на определенной стадии созревания.

Дальнейшие патогенетические изменения в организме при лимфоме связаны с ростом и метаболизмом опухоли. Очень часто опухолевые клетки подавляют развитие аналогичных нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). У больных лимфомой часто отмечается повышенная склонность к различного рода инфекциям. Кроме иммунологической недостаточности у больных могут развиваться иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей. Примером этому могут служить случаи развития иммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении у больных с лимфомой.

Кроме того, при лимфоме могут вырабатываться антитела направленные против эритроцитарных предшественников в костном мозге, что приводит к практически полной гибели этих клеток с развитием так называемой парциальной красноклеточной аплазии.

Поражение костного мозга при лимфоме (лейкемизация) влечет за собой развитие недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови.

Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массы приводит к общему истощению организма - кахексии.

Клиническая картина.

характер клинические проявления при лимфоме и интенсивность выраженности отдельных симптомов зависит главным образом от степени дифференцировки клеток, составляющих морфологический субстрат опухоли. Опухоли состоящие из зрелых клеток, как правило, будут давать менее выраженную клиническую симптоматику, чем опухоли состоящие из плохо дифференцированных (незрелых) клеток. Однако, следует всегда помнить, что клинические проявления при лимфоме не могут служить основанием для вывода о степени злокачественности опухоли. Поскольку опухоль из незрелых клеток может сопровождаться минимальной симптоматикой и наоборот, зрелоклеточная опухоль может сопровождаться бурной клинической картиной.

Наиболее часто в дебюте заболевания появляется опухоль лимфатического узла или любой другой локализации. Часто сама опухоль не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре. Общая симптоматика складывается из обычных для неоплазий слабости, повышенной утомляемости, снижении массы тела. Специфичность этих симптомов мала.

Достаточно патогномоничными для развития лимфопролиферативной опухоли является триада признаков, состоящая из жалоб на проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохую переносимость укусов кровососущих насекомых. В ряде случаев появление одного или нескольких симптомов из указанной триады может на несколько лет опережать развитие самой опухоли.

Нередко у больных с лимфомой отмечаются серьезные иммунологические расстройства, такие как иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром.

Иммунологическая недостаточность у больных лимфомами открывает ворота для присоединения бактериальных и вирусных инфекций. Бактериальные агенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первом месте стоят инфекции, вызываемые вирусами герпеса.

Картина периферической крови обычно имеет минимальные отклонения от нормальной. При отсутствии иммунного разрушения клеток, показатели красной крови обычно не изменены. Это положение справедливо и для уровня тромбоцитов. В ряде случаев может иметь место умеренный лейкоцитоз за счет увеличения количества зрелых лимфоцитов. Часто у больных лимфомой наблюдается эозинофилия.

При исследовании препаратов костного мозга обычно определяется нормальный клеточный состав, иногда может иметь место умеренное (около 20%) увеличение количества зрелых лимфоцитов. При распространении опухоли на костный мозг (лейкемизация) в аспирате определяются клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы.

Колонизация костного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокращению плацдарма для нормального гемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие цитопении периферической крови.

Диагностика.

Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли. Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов.

По распространенности пораженных лимфатических узлов определяют стадию заболевания. При увеличении одной группы лимфатических узлов, устанавливаю I стадии заболевания, увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы - II стадия. Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны от диафрагмы - III стадия. Поражение внутренних органов - IV стадия. Ряд авторов выделяет V стадию лимфомы - при поражении костного мозга опухолевыми клетками. Синоним, часто используемый для обозначения этой стадии заболевания - "лимфома с лейкемизацией".

для диагностики лимфопролиферативных опухолей используется молекулярно-генетический метод исследования перестройки (реаранжировки) генов.

Перестройка генов иммуноглобулинов является неотъемлемым и уникальным этапом в развитии В-лимфоцитов и не наблюдается ни в каких других клетках. Выявление реаранжировки генов иммуноглобулинов с помощью молекулярно-генетических методов исследования позволяет достоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-клеткам.

Выявление определенных последовательностей в реаранжировке генов иммуноглобулинов позволяет разграничить различные варианты В-клеточных неоплазм.

Реаранжировка генов, кодирующих рецепторы Т-лимфоцитов является уникальным свойством, отличающим Т-лимфоциты от всех остальных клеток. Это свойство также используется для диагностики лимфопролиферативных опухолей Т-клеточного происхождения.

Лечение.

Современная терапия лимфом основывается на точной верификации подварианта опухоли. Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и формирующая лишь "групповой" диагноз (например "лимфома высокой степени злокачественности"), существенно ухудшает возможность оказания помощи больному.

В зависимости от нозологического диагноза и стадии заболевания лечение лимфом строится на использовании программ полихимиотерапии и лучевой терапии. В качестве цитостатических агентов чаще всего используются циклофосфан, рубомицин, винкристин, преднизолон (программа CHOP) и некоторые другие препараты.

При отсутствии лейкемизации заболевания имеется хорошая возможность проведения интенсивной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, заготовленного у больного до проведения интенсивного лечения. Кроме аутотрансплантации, при наличии соответствующих условий, для лечения лимфом применяется аллогенная трансплантация костного мозга.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) это неопластический процесс первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки-предшественницы лимфопоэза. Морфологическим субстратом заболевания являются клетки, внешне напоминающие зрелые лимфоциты.

По среднегодовым показателям заболеваемости ХЛЛ занимает втрое место после острых лейкозов. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины. В детском и юношеском возрасте заболевание встречается крайне редко.

Большинство случаев ХЛЛ составляет В-клеточная форма. На долю Т-клеточной формы приходится около 5% от всех случаев ХЛЛ. ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно колонизируя костный мозг, опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием антител к кроветворным клеткам. Увеличение лимфатических узлов при ХЛЛ обычно происходит медленно, но со временем их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению функции этих органов.

Клиническая картина.

На протяжении нескольких лет заболевание может протекать бессимптомно. Лишь выявление лимфоцитоза при исследовании клеточного состава периферической крови может привлечь внимание врача.

Лимфатические узлы увеличиваются постепенно. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и аксиллярные лимфоузлы. В последующем процесс может распространится практически на любую группу лимфоузлов.

По мере увеличения опухолевой массы возникают общие для многих неоплазий неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость. Нередко у больных ХЛЛ имеется "лимфопролиферативная триада": немотивированный кожный зуд повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых.

Для больных ХЛЛ характерна повышенная восприимчивость к инфекции. Инфекционные осложнения являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, а зачастую именно инфекционные осложнения лимитируют продолжительность жизни больных ХЛЛ. Бактериальные агенты чаще всего поражают дыхательную систему и мочевыводящие пути. Для ХЛЛ, так же как и для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции вызванной вирусами герпеса. Герпетическая инфекция достаточно часто сопровождается выраженным болевым синдромом, доставляющим тяжелые страдания больному.

Дефект противоопухолевого иммунитета является причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли. Поэтому диспансеризация больных ХЛЛ требует повышенного внимания в плане появления дополнительных неоплазий.

Картина периферической крови при ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно представлена только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. На более поздних этапах заболевания появляется нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. Развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении проявляется быстрым снижением количества соответствующих клеток в периферической крови.

Как уже отмечалось, зачастую первое представление о ХЛЛ складывается на основании случайно выполненного исследования состава периферической крови. Также часто отправной точкой для диагностического поиска является обнаружение увеличенных лимфатических узлов. Подход к правильному диагнозу облегчается сочетанием лимфоаденопатии с лимфоцитозом периферической крови. Морфологическое исследование костного мозга разрешает диагностическую задачу.

Диагностическими критериями ХЛЛ является сочетание двух признаков:1) количество лимфоцитов в периферической крови равно или более 15.0 х 10^9/л и 2) количество лимфоцитов в костном мозге равно или более 40%.

Разграничение В и Т вариантов ХЛЛ возможно на основании данных иммунофенотипирования опухолевых клеток или данных реаранжировки генов иммуноглобулинов и генов рецепторов Т-клеток.

В течении ХЛЛ выделяют три стадии (Binet et al., 1981). Стадии обозначаются буквами A, B и C.

A: Анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин равен или более 100 г/л; количество тромбоцитов равно или более 100.0 х 10^9/л). Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двухстороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.

В: Анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны.

С: Анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или тромбоцитопения (ниже 100.0 х 10^9/л) независимо от распространения процесса по зонам.

Наиболее часто приходится дифференцировать ХЛЛ от других зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) с лейкемизацией. При отсутствии лейкемизации костный мозг у больных лимфомой интактен и не отличается по клеточному составу от нормального. В ряде случаев у больных зрелоклеточной лимфомой в костном мозге может быть реактивный лимфоцитоз, однако последний не достигает диагностического уровня для ХЛЛ. В сложных случаях гистологическое исследование костного мозга позволяет выявить характер роста опухолевых клеток в костном мозге присущий только ХЛЛ и не встречающийся при лимфомах.

Нет необходимости обсуждать дифференциальный диагноз ХЛЛ и других неоплазий и метастатических поражений лимфоузлов поскольку морфологические методы исследования костного мозга и лимфатических узлов позволяют снять возникающие вопросы.

Лечение

Лечение больных ХЛЛ будет непосредственно зависеть от стадии заболевания. На стадии А больные не нуждаются в проведении специальной химиотерапии. В этот период больным, как правило, проводится профилактика и лечение инфекционных осложнений и другая симптоматическая терапия.

Показанием к началу химиотерапии является переход заболевания на стадию В или наступление любого из следующих событий:

1. Признаки недостаточности костного мозга - анемия, нейтропения или тромбоцитопения.

2. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении.

3. Наличие спленомегалии, вызывающей клиническую симптоматику или сопровождающуюся гиперспленизмом.

4.Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или других тканей.

Обычно в этот период используется монотерапия хлорбутином в дозе 0.1 -- 0.2 мг/кг один раз в неделю. Следует учесть, что доза и кратность приема препарата часто зависит от индивидуальных особенностей больного. Присоединение глюкокортикоидов целесообразно в случае развития аутоиммунных процессов.

На стадии С проводится полихимиотерапия включающая комбинацию как правило трех препаратов - циклофосфана, винкристина и преднизолона.

Прогноз.

ХЛЛ является достаточно медленнотекущим заболеванием. Длительность жизни больных может варьировать от 1 -- 2 лет до нескольких десятков лет. Средняя продолжительность жизни составляет около 10 лет.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Первое описания заболевания принадлежит английским врачам Бенс-Джонсу и Макинтайру, сообщившим об истории болезни пациента, умершего в 1846 году от болезни, которая проявлялась сильными болями в костях и отеками. При исследовании мочи был обнаружен белок, который при нагревании выпадал в осадок, а затем растворялся. При вскрытии больного хирург Далримпл обнаружил поражение костного мозга. Термин "множественная миелома" был предложен в 1873 году Дж.Рустицким. Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые предположил Райт в 1900 году.

Множественная миелома (синонимы: миеломная болезнь, миелома) -- злокачественная опухоль возникающая в результате мутации клетки происходящей из системы В-лимфоцитов. Следствием мутации является неконтролируемая пролиферация плазматических клеток одного клона.

Множественная миелома относится к достаточно частым заболеваниям системы крови. Ежегодно регистрируется 30 новых случаев на 1 млн. населения. Заболевание редко встречается у лиц моложе 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Среди 80 летних заболеваемость резко возрастает и составляет 37 новых случаев на 100 000 населения в год. Мужчины болеют несколько чаще (около 60%) чем женщины.

Этиология миеломной болезни неизвестна. Отмечается повышенная частота этого заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации. Также прослеживается некоторая генетическая предрасположенность к множественной миеломе.

Множественная миелома представляет собой злокачественную пролиферацию клона плазматических клеток в костном мозге, сопровождающуюся секрецией моноклонального иммуноглобулина (Ig). Опухолевые клетки при миеломе обладают определенными закономерностями роста. Важной особенностью этого заболевания является то, что большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла (фаза G0). На стадии клинических проявлений доля опухолевых клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), составляет менее 3%. На ранних стадиях заболевания рост опухоли носит экспоненциальный характер с 2 -- 3 дневным периодом удвоения. При достижении опухолью размеров, при которых она может быть распознана клинически (количество опухолевых клеток около 10^12 на квадратный метр поверхности тела, масса около 1 кг/м^2) фракция растущих клеток снижается. Рост опухолевых клеток практически полностью замедляется и приближается к нулевой отметки при массе опухоли около 5% от массы тела, однако такая опухолевая масса не совместима с жизнью. В некоторых случаях рост опухоли может остановиться ("опухоль достигает плато") при меньшей опухолевой массе. В таких случаях наблюдается относительно доброкачественное, более длительное течение заболевания.

Опухоль, ее продукты и реакции на них со стороны организма приводят к развитию многочисленных патологических изменений в различных органах и тканях. Пролиферация опухолевых клеток сопряжена с повышенной секрецией ими остеокластактивирующего фактора, что вызывает активацию остеокластов и, как следствие, повышенную резорбцию костной ткани. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Деструктивные процессы развиваются в первую очередь в плоских костях и позвоночнике, реже в проксимальных отделах трубчатых костей и совсем редко в дистальных отделах трубчатых костей.

Класс и тип секретируемых миеломными клетками Ig определяют иммунохимический вариант заболевания. Согласно иммунохимической классификации выделяют пять основных (наиболее часто встречающихся) форм множественной миеломы: IgG, IgA, IgD, IgE и Бенс-Джонса. К редким вариантам относится IgM и несекретирующая миелома.

Поскольку клетки, секретирующие Ig, продуцируют легкие цепи в избытке, то легкие цепи в большом количестве фильтруются через канальцы почек. Экскреция легких цепей может приводить к повреждению канальцев. В норме легкие цепи фильтруются, реабсорбируются в канальцах и катаболизируются. При увеличении концентрации легких цепей в канальцах клетки последних перегружаются этими белкам и последующее повреждение происходит вследствие токсических эффектов легких цепей.

Развивающаяся при поражении клубочков протеинурия не сопровождается артериальной гипертензией. Мочевые белки практически полностью представлены легкими цепями. При вовлечении в процесс большого количества клубочков протеинурия становится неселективной. Избыток легких цепей у больных миеломой приводит к формированию амилоидных фибрил и повышенному отложению их в различных органах. В первую очередь поражаются органы богатые коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиций сосудов). Кроме повышенной экскреции легких цепей, факторами, приводящими к нарушению функции почек являются гиперкальциемия, гиперурикемия, отложение депозитов амилоида, повышенная вязкость крови и рецидивирующая инфекция. Кроме того, может иметь место специфическая инфильтрация почек миеломными клетками.

У больных множественной миеломой имеет место дефицит нормальных гаммаглобулинов, что обусловлено, с одной стороны, сниженной продукцией нормальных антител, а с другой стороны, их повышенным разрушением. Предполагают, что снижение продукции нормальных антител связано с появлением у больных миеломой популяции циркулирующих регуляторных клеток, действие которых направленно на ограничение роста опухолевых клеток, но параллельно подавляющих синтез нормальных антител. Кроме того опухолевые клетки секретируют вещество подавляющее нормальный иммунный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию.

Высокий уровень патологических иммуноглобулинов (М-градиент или парапротеины) влечет за собой возрастание более чем в 5 раз катоболизма различных фракций иммуноглобулинов. Иммунная недостаточность у больных ММ делает их очень восприимчивыми к бактериальной инфекции. Наиболее часто присоединяются пневмония и пиелонефрит. В легких патогенами выступают в основном золотистый стафилококк, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Из мочевыводящих путей обычно высеваются грамотрицательные микроорганизмы.

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. Развитие анемии связано как с замещением нормального гемопоэза миеломными клетками, так и с продукцией опухолью факторов, ингибирующих нормальные гемопоэтические клетки. На поздних стадиях заболевания могут наблюдаться нейтропения и тромбоцитопения.

Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, который чаще всего наблюдается при наличии парапротеинов IgM, IgG и IgA. Вероятность развития синдрома гипервязкости возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови больного. Для этого синдрома характерно нарушение периферического кровотока, которое может приводить к развитию трофических язв и гангрены конечностей. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной развития парапротеинемической комы. Если парапротеины содержат криоглобулины возможно появление синдрома Рейно.

Парапротеинемия и высокая протеинемия приводят к развитию кровоточивости у больных множественной миеломой. В основе повышенной кровоточивости лежит дисфункция тромбоцитов из-за большого количества патологических антител, фиксирующихся на цитоплазматической мембране этих клеток. Кроме того, взаимодействие парапротеинов с факторами свертывающей системы крови приводит к нарушению плазменного звена гемостаза.

У больных миеломной болезнью часто имеют место неврологические нарушения, в основе которых лежит ряд причины. Гиперкальциемия может вызывать психотические расстройства, сопорозное состояние и кому.

Высокая вязкость крови приводит к появлению повышенной утомляемости, головной боли, ощущение шума "работающего насоса", расстройства зрения.

Разрушение в следствии остеолитического синдрома поясничных позвонков сопровождается компрессией спинного мозга, корешковыми болями, нарушением функции тазовых органов. Инфильтрация периферических нервов амилоидом приводит к развитию моно или полинейропатий. Другой причиной развития сенсорной нейропатии может являться демиелинизация нервных волокон, генез которой до конца не ясен.

Клиническая картина.

Множественная миелома разительно отличается от всех остальных заболеваний системы крови обилием и разнообразием клинических проявлений чем нередко ставит перед клиницистами довольно трудные задачи.

Самым частым клиническим проявлением множественной миеломы являются боли в костях. Эту жалобу предъявляют 70% больных. Боль обычно охватывает позвоночник и ребра и может возникать остро. Ее появление больные нередко связывают с незначительной травмой без переломов костей. Боль при миеломе усиливается при движении. Обычно боль имеет мигрирующий характер. Возникновение упорной локальной боли свидетельствует о возможном возникновении патологического перелома.

Компрессионные изменения в позвоночнике проявляются симптомами сдавления костного мозга. Возникновение болей в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.

Костные повреждения могут становиться множественными и достигать значительных размеров. Нередко они становятся доступными для пальпации, особенно на черепе, ключицах, грудине и ребрах.

К моменту обращения за медицинской помощи поражение почек отмечается у половины всех больных миеломой. Клинические проявления миеломной нефропатии складываются из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют признаки характерные для классического нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия. Миеломная нефропатия не сопровождается артериальной гипертензией. Поражение почек является опасным осложнением миеломной болезни. Миелоидная нефропатия стоит на втором месте среди причин смерти, уступая лишь инфекционным осложнениям.

Приобретенная иммунная недостаточность у больных миеломой открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Наиболее распространены инфекции дыхательной системы и мочевыводящих путей. При миеломной болезни часто встречается инфекция обусловленная вирусами герпеса. Присоединение инфекции сопровождается появлением характерной для данного инфекционного процесса клинической картины. Следует отметить, что при миеломной болезни, в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, лихорадка как самостоятельный симптом без признаков инфекции практически не встречается.

Примерно в трети всех случаев миеломной болезни имеют место явления компрессии спинного мозга или поражения конского хвоста. Наиболее часто поражение спинного мозга проявляется нарушением функций тазовых органов. Полинейропатия, связанная с отложением амилоида или с процессами демиелинизации нервных стволов, встречается относительно редко.

Инфильтрация периферических нервов амилоидом может проявиться синдромом запястного канала. Может встретиться периферическая сенсомоторная невропатия типа "чулки-перчатки". Инфильтрация опухолевыми клетками костей черепа может приводить к параличу черепно-мозговых нервов. Локализация миеломного очага в костях орбиты вызывает поражение глазодвигательного нерва и последующую офтальмоплегию.

Гиперкальциемия сопровождается появлением таких симптомов, как потеря аппетита, тошнота, рвота. Высокий уровень кальция может приводить к сонливости, спутанности сознания, коме и развитию психотических расстройств.

Причиной неврологических нарушений являются также и повышенная вязкость крови. Она влечет за собой достаточно широкий спектр изменений от сонливости и головокружения до потери сознания и комы.

Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный гиперпродукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови. Достигнув определенного уровня, она становится причиной разнообразных клинических проявлений. Самыми частыми из них являются носовые кровотечения и кровоточивость десен. Повышенная кровоточивость у больных с миеломной болезнью обусловлена нарушением функции тромбоцитов и плазменных компонентов гемостаза под влиянием парапротеинов.

Достаточно часто при возрастании вязкости крови развивается ретинопатия и иногда может иметь место потеря зрения. Если парапротеины обладают свойствами криоглобулинов, то синдром гипервязкости может сопровождаться синдромом Рейно. Развитие синдрома гипервязкости отягощает почечную недостаточность.

В тяжелых случаях высокая вязкость крови значительно ухудшает перфузию дистальных отделов конечностей, что может приводить к появлению трофических язв и в отдельных случаях служить причиной для развития гангрены конечностей.

Комплекс лабораторно-инструментальных, так же как и клинические проявления, представлен разнообразными изменениями. В первую очередь следует отметить, что костные поражения к моменту появления клинических симптомов присутствуют у большинства больных. По данным рентгенологических исследований костная ткань поражается в 80% случаев. Изменения костей проявляются в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза и патологических переломов. Для миеломной болезни характерно образование в плоских костях округлых дефектов напоминающих след от пробойника. Поскольку повреждения костной ткани обусловлены остеолитической активностью остеокластов и лишь в редких случаях сопряжены с образованием остеобластами новой костной ткани, то радиоизотопное исследование костей является менее информативным методом исследования при миеломе, чем обычное рентгенологическое исследование.

Исследование гемограммы очень часто выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия. О наличии парапротеинов свидетельствует ускорение СОЭ, которая может достигать очень высокого значения (60 -- 80 мм/час). Кроме того при исследовании мазка периферической крови выявляются такой признак парапротеинемии, как слипание эритроцитов в виде монетных столбиков. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания. Появление плазматических клеток в периферической крови не характерно для миеломной болезни, плазмоцитоз наблюдается очень редко и свидетельствует о наступлении терминальной стадии заболевания.

Иммуноэлектрофорез сыворотки крови больного с миеломой позволяет выявить присутствие М-градиента (парапротеина). М-градиент определяется в сыворотке у 80% больных миеломой. У 60% он является IgG, а у 20% -- IgA. Очень редко (у 1% больных) выявляется IgD. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа каппа, в остальных случаях типа лямбда. Примерно у 60% больных IgG-- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочей. У 20% больных М-градиент в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей иммуноглобулина в моче (миелома Бенс-Джонса). Иммуноэлектрофорез мочи является наиболее точным и доступным методом для выявления в моче свободных легких цепей. Для определения количества иммуноглобулинов используются Различные методы исследования. В нашей стране пока наибольшее распространение получил метод Манчини.

Среди других исследований необходимо отметить определение уровня общего белка в сыворотке крови, уровня кальция и щелочной фосфатазы. Для определения стадии и прогноза течения заболевания с 1983 года широко используется определение уровня альфа2-микроглобулина.

Классическая диагностическая триада множественной миеломы включает:

-- количество плазмацитов в костном мозге более 10%;

-- литические повреждения костей;

-- сывороточный и/или мочевой М-градиент.

При отсутствии костных повреждений диагноз ставится, если имеет место плазмацитоз сопряженный с прогрессирующим увеличением содержания М-градиента или если присоединяются экстрамедуллярные (внекостномозговые) метастатические проявления.

Выделяют два подварианта миеломной болезни: солитарную костную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому. Для каждого из вариантов характерно отсутствие костномозгового плазмоцитоза, М-градиент определяется только у трети больных, и заболевание развивается обычно в более раннем возрасте.

При солитарной костной плазмоцитоме в дебюте заболевания обнаруживают единичный костный дефект. Для верификации диагноза часто приходится прибегать к интраоперационному получению материала из места выявленного дефекта. По мере увеличения длительности заболевания очаги солитарной плазмацитомы могут появляться в новых участках скелета и возможно поражение опухолевыми клетками костного мозга.

При экстрамедуллярной плазмоцитоме поражается лимфоидная ткань расположенная вне костной системы. Узлы экстрамедуллярной плазмацитомы могут находиться достаточно поверхностно и быть доступными для пальпации. Для верификации диагноза необходимо получить материал из обнаруженного узла.

В течении множественной миеломы выделяют три стадии, что позволяет прогнозировать продолжительность жизни больных и решать вопрос о тактике лечения. Критерии, используемые для определения стадии заболевания, представлены ниже.

Стадии множественной миеломы по Durie и Salmon, 1975.

Стадия I: Низкая масса опухолевых клеток (менее 0.6 х 10^12 клеток/м²). Критерии: совокупность следующих признаков:

-- гемоглобин выше 100 г/л;

-- кальций сыворотки меньше 3 ммоль/л;

-- рентгенологически определяется нормальная структура костной ткани или только солитарный очаг;

-- уровень продукции М-компонента:

а) IgG менее 50 г/л

б) IgA менее 30 г/л

в) экскреция легких цепей с мочей менее 4 г/сут;

Стадия II: Средняя масса опухолевых клеток (О.6 -- 1.2 х 10^12 клеток/м²). Критерии: промежуточное значение показателей между величинами I и III стадий.

Стадия III: Высокая масса опухолевых клеток (более 1.2 х 10^12 клеток/м²). Критерии: любой из следующих признаков:

-- гемоглобин ниже 85 г/л;

-- кальций сыворотки более 3 ммоль/л;

-- рентгенологически определяется выраженный остеодеструктивный процесс;

-- уровень продукции М-компонента:

а) IgG более 70 г/л

б) IgA более 50 г/л

в) экскреция легких цепей с мочей более 4 г/сут;

Подстадия А: Почечная недостаточность отсутствует, креатинин сыворотки менее 20 мг/л

Подстадия Б: Почечная недостаточность, креатинин сыворотки более 20 мг/л

Наибольшие количество диагностических ошибок возникает в тех случаях миеломной болезни, когда отсутствуют выраженное ускорение СОЭ, повышение уровня общего белка сыворотки крови и не определяется М-градиент в сыворотке крови. Такая ситуация наиболее часто встречается при миеломе Бенс-Джонса и миеломе IgD. Как правило, такие больные попадают в поле зрения врача в связи с выявлением протеинурии.

Количество теряемого белка может быть от незначительного количества до 30 и более грамм в сутки. Протеинурия отличается постоянством и стойкой тенденцией к увеличению по мере прогрессирования опухоли. Несмотря на очень большое количество теряемого белка, нефротический синдром не развивается. Не бывает артериальной гипертензии и связанных с ней осложнений.

Более половины всех больных отмечают в качестве первой жалобы появление болей в позвоночнике. Часто у таких больных в качестве первичного представления рассматривают пояснично-крестцовый радикулит, спондилоартроз или болезнь Бехтерева.

Очень трудны для распознавания варианты множественной миеломы, протекающие с амилоидозом. Значительные отложения амилоида могут наблюдаться при недлительно существующей опухоли ("большой амилоидоз встречается при маленькой миеломе"). В таких случаях клинической картине заболевания над проявлениями миеломной болезни могут превалировать признаки поражения амилоидом того или иного органа или системы органов.

При подозрении на миеломную болезнь должны быть обязательно выполнены следующие исследования:

-- морфологическое (гистологическое и цитологическое) исследование костного мозга;

-- рентгенологическое исследование костей скелета (исключение может быть сделано для дистальных отделов конечностей от средней трети и ниже, то есть для тех мест, где миеломные очаги практически не встречаются);

-- иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи.

Выполнение предложенных условий обеспечивает достаточно надежное и своевременное выявление миеломной болезни.

Лечение.

Поскольку опухолевые клетки при множественной миеломе обладают особенностями кинетики, то в ряде случаев заболевание может выходить на плато при общей массе опухолевых клеток являющейся совместимой с жизнью. Примерно у 10% больных миелома протекает с минимальными клиническими проявлениями и прогрессирует очень медленно. Таким больным не требуется проведение специальной противоопухолевой терапии.

Подавляющее большинство больных множественной миеломой нуждаются в лечении. Лечение строится по двум направлениям. Первое направление включает в себя систематическую химиотерапию по одной из существующих схем, а второе направление заключается в симптоматическом поддерживающем лечении направленным на предотвращение осложнений болезни и побочных явлений химиотерапии.

Обычно химиотерапия проводится прерывистыми курсами с применением алкилирующих препаратов в сочетании с глюкокортикоидными гормонами.

Несмотря на то, что полной элиминации опухолевых клеток добиться не удается, у больных может наступить клиническая ремиссия заболевания. Оптимальные сроки для проведения терапии пока не установлены. Обычно длительность лечения составляет в среднем 1,5 года, а курсы химиотерапии повторяются практически ежемесячно. Отмена терапии сопровождается рецидивом заболевания в течение года. Возобновление лечения позволяет добиться улучшения у 80% больных. Несмотря на то, что поддерживающая терапия позволяет в ряде случаев увеличивать продолжительность ремиссии, достичь увеличения продолжительности жизни при этом не удается.

Использование методов миелотрансплантации в сочетании с интенсивной полихимиотерапией позволяет получать обнадеживающие результаты при лечении более молодых больных миеломой.

У больных с солитарной костной плазмацитомой или экстрамедуллярной плазмоцитомой хороший эффект достигается после локальной лучевой терапии. Курсовая доза лечения обычно составляет 40 -- 50 Гр, после чего, как правило, наблюдается достаточно длительная ремиссия.

Успешное лечение множественной миеломы в значительной степени зависит от эффективной борьбы с многочисленными осложнениями этого заболевания. Для коррекции гиперкальциемии используют введение солевых растворов и стимуляцию кальцийуреза. В качестве кальцийуретического средства используют фуросемид. Показано назначение глюкокортикоидов, обычно используется преднизолон. В ряде случаев возникает необходимость добиться быстрого устранения гиперкальциемии. Для этого используют препараты непосредственно подавляющие активность остеокластов, например митрамицин. Кратковременного эффекта можно добиться при введении кальцитонина. Длительный контроль за гиперкальциемией осуществляется с помощью препарата дихлорометан дифосфат, эффективно уменьшающего резорбцию костной ткани.

При возникновении синдрома повышенной вязкости для борьбы с его проявлениями используют плазмаферез, проводя сеансы через день до достижения положительного эффекта. Кроме того, этот метод может быть использован для лечения острой почечной недостаточности. Достигаемое при выполнении плазмафереза уменьшение белковой нагрузки на почки приводит к улучшению функциональных показателей.

Для профилактики инфекций у больных миеломой используют парентеральное введение гаммаглобулина. Для лечения возникшей инфекции необходимо безотлагательно использовать полнодозную терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия.

Прогноз.

Общий прогноз при множественной миеломе неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни в зависимости от стадии заболевания представлена ниже.

Стадия I А -- 62 месяца.

Стадия I Б -- 58 месяцев.

Стадия II А,Б -- 55 месяцев.

Стадия III А -- 30 месяцев.

Стадия III Б -- 15 месяцев.

Лимфогранулематоз (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

Впервые описание заболевания, напоминающее лимфогранулематоз, встречается в трудах Malpighi (1666).

В 1832 году Hodgkin сообщил о семи случаях заболевания, общей чертой которых является увеличение лимфатических узлов и селезенки, кахексия и смертельный исход. Автор предложил выделить такие случаи в самостоятельное заболевание.

В основе гистоморфологического изучения заболевания лежат работы С.Я.Березовского (1890), Sternberg (1989) и Reed (1902).

По современным представлениям лимфогранулематоз является первичным опухолевым заболеванием иммунной системы.

Эпидемиология

Частота лимфогранулематоза составляет около 3 случаев на 1 млн. населения в год. Заболевание встречается во всех возрастных группах. Кривая заболеваемости имеет два пика в возрастной группе 16 -- 30 лет и у лиц старше 50 лет. Мужчины болеют лимфогранулематозом чаще, чем женщины.

Этиология

Этиология лимфогранулематоза неизвестна.

Патогенез

При лимфогранулематозе в пораженном лимфатическом узле обнаруживаются специфичные клетки Березовского-Штенберга-Рид. (В отечественной литературе обычно используется термин "клетки Березовского-Штенберга". В зарубежной литературе используется термин "клетки Штенберга-Рид"). В 70 годы была доказана опухолевая природа клональность клеток Березовского-Штенберга-Рид. Однако происхождение этих клеток остается предметом дискуссии до настоящего времени.

На основании морфологического субстрата опухоли выделяют несколько вариантов заболевания:

• лимфоидное преобладание;

• нодулярный склероз;

• смешанноклеточный вариант;

• лимфоидное истощение.

Однако практическая целесообразность такого деления не является бесспорной. В последнее время достаточно большое количество исследователей придерживается мнения, что такое выделение гистологических вариантов мало влияет на выбор тактики лечения и не имеет устойчивой связи с прогнозом заболевания.

Клиническая картина

Клиническая картина лимфогранулематоза весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начинается с увеличения шейных, надключичных и несколько реже - аксиллярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения.

Частым симптомом при лимфогранулематозе является лихорадка. Она, как правило, является одним из ранних симптомов заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для лимфогранулематоза нет, но наиболее характерным является перемежающийся, волнообразный тип лихорадки. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее эффективно влияет на снижение температуры у больных с лимфогранулематозом.

Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение - проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных лимфогранулематозом.

Примерно у трети больных бывает кожный зуд. Выраженность кожного зуда различна: от умеренного до генерализованного дерматита, изнуряющего больного.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Клинические проявления поражение того или иного органа будут вносить свой вклад в общую картину заболевания. Наиболее частой (примерно в четверти случаев) локализацией экстранодальных поражений при лимфогранулематозе является легочная ткань.

Столь же часто, как и легочная ткань поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости -- позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости.

Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10%) проявлением при лимфогранулематозе. Оно может протекать бессимптомно или приводить к недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопений в периферической крови.

Изменений периферической крови, специфичных для лимфогранулематоза, нет. Примерно у половины больных наблюдается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз иногда с легким палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Примерно у 20% больных отмечается эозинофилия, а у 2% больных эозинофилия может быть значительной. На поздних этапах заболевания отмечается лимфопения.

Миелограмма у больных лимфогранулематозом не имеет существенных отклонений от нормы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо выполнять гистологическое исследование.

В течение лимфогранулематоза выделяют четыре стадии согласно классификации, принятой на конференции, проходившей в городе Энн Арбор (Carbone et al., 1971)

Классификация стадий лимфогранулематоза

Стадия I: Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного вне лимфатического органа или участка (Ie)

Стадия II: Поражение лимфатических узлов двух или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (II) либо локализованное поражение вне лимфатического органа или участка и лимфатических узлов одной или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (IIe)

Стадия III: Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может также сопровождаться поражением селезенки (IIIs) либо локализованным поражением вне лимфатического органа или участка (IIIe) или поражение того и другого (IIIse)

Стадия IV: Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких вне лимфатических органов или тканей, сопровождающееся или не сопровождающееся поражением лимфатических узлов.

Добавочными буквами А или В обозначают соответственно отсутствие или наличие таких симптомов, как лихорадка свыше 38^0, ночная потливость, необъяснимое снижение массы тела на 10% или более в течение 6 месяцев предшествовавших поступлению в клинику.

Диагностика

Диагностика лимфогранулематоза морфологическая. Верификация диагноза возможна только на основании гистологического изучения материала полученного из пораженного лимфатического узла или органа.

Стадия развития лимфогранулематоза имеет принципиальное значение в определении тактики лечения больного. Клиническое обследование позволяет обнаружить увеличение лимфатических узлов, а также увеличение печени и селезенки. Наличие или отсутствие таких симптомов, как потливость, фебрильная лихорадка, потеря массы тела, имеют большое значения как для определения прогноза заболевания, так и для выбора плана лечения.

Рентгенологическое исследование необходимо проводить для выявления увеличенных лимфатических узлов средостения и корней легких. В ряде случаев необходимо использовать лимфографию и компьютерную томографию. Для выяснения состояния костного мозга проводится его гистологическое исследование.

В ряде случаев при лимфогранулематозе проводится диагностическая лапаротомия для взятия биоптатов мезентеральных и парааортальных лимфатических узлов.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать лимфогранулематоз необходимо практически со всеми состояниями, сопровождающимися лимфоаденопатией. В первую очередь необходимо исключать наиболее часто встречающиеся причины лимфоаденопатий -- бактериальные и вирусные инфекции. Во всех сомнительных случаях или при первичном подозрении на опухолевый процесс ответ должен искаться с помощью морфологического исследования.

Дифференциальный диагноз между лимфогранулематозом и неходжкинскими лимфомами проводят с использованием методов иммунофенотипирования и молекулярно-генетического исследования.

Лечение

Для лечения лимфогранулематоза используется лучевая и химиотерапия. Как самостоятельный метод лечения лучевая терапия используется у больных с I и IIА стадиями заболевания. На IIВ и IIIА стадиях лучевая терапия сочетается с полихимиотерапией. У больных с IIIВ и IV стадиями лимфогранулематоза предпочтение отдается химиотерапии.

В качестве цитостатических агентов для лечения лимфогранулематоза используют эмбихин, натулан, винкристин, циклофосфан, преднизолон. Перечисленные препараты используются в виде определенных программ длительными курсами.

Достаточно редкое поражение костного мозга при лимфогранулематозе делает возможным проведение интенсивных программ лечения с последующей аутотрансплантацией костного мозга.

Прогноз

Без проведения специального лечения прогноз лимфогранулематоза абсолютно неблагоприятный. Индивидуальный прогноз определяется стадией заболевания и достаточно оптимистичен у больных I и II стадиями, но и на более высоких стадиях заболевание проведение адекватного лечения позволяет добиваться неплохих результатов.

Профилактика

Эффективной профилактики лимфогранулематоза не существует