Клинические проявления гиперчувствительности I типа.

Атопия – наследственная предрасположенность к развитию ГНТ, обусловленная повышенной выработкой IgE-антител к аллергену, повышенным количеством Fc-рецепторов для этих антител на тучных клетках, особенностями распределения тучных клеток и повышенной проницаемостью тканевых барьеров.

Анафилактический шок – протекает остро с развитием коллапса, отеков, спазма гладкой мускулатуры; часто заканчивается смертью.

Крапивница – увеличивается проницаемость сосудов, кожа краснеет, появляются пузыри, зуд.

А

15

нгиоэдема – отек подкожных и субмукозных тканей; часто сочетается с крапивницей.

Аллергический ринит или рино-конъюнктивит – развивается отек, раздражается слизистая оболочка.

Поллиноз (сенная лихорадка) – аллергия к пыльце растений, проявляющаяся в вазомоторных проявлениях слизистых оболочек (ринитах, конъюнктивитах) и бронхоспазме.

Бронхиальная астма – развиваются воспаление, бронхоспазм, усиливается секреция слизи в бронхах.

П

16

ищевая аллергия – развиваются тошнота, диарея, зуд, сыпь, анафилаксия.

I тип гиперчувствительности можно пассивно перенести с помощью антител. Впервые пассивный перенос иммунореагента аллергии с сывороткой крови больного продемонстрировал немецкий бактериолог Прауснитц. Он вводил в собственную кожу сыворотку крови Кюстнера (немецкий гинеколог), страдавшего аллергией к рыбе. Введение в тот же участок кожи аналогичного аллергена приводило к развитию волдырей. Данная проба получила название реакция Прауснитца-Кюстнера: IgE к аллергену, введенные от больного здоровому человеку, фиксируются на тучных клетках и при последующем введении аллергена происходит его связывание с данными тучными клетками с освобождением гистамина и других активных субстанций.

А

17

ллергенами гиперчувствительности I типа могут быть продукты растительного и животного происхождения, в том числе пища и компоненты микроорганизмов. Часто аллергенами бывают пыльца цветущих растений, элементы домашней пыли, гетерогенные сыворотки.

18

II тип гиперчувствительности – цитотоксический. Эндогенные антигены или экзогенные химические вещества, лекарственные препараты (гаптены), прикрепленные к мембранам клеток, могут привести ко II типу гиперчувствительности. Она обусловлена антителами классов IgM или IgG и комплементом (комплементзависимый цитолиз). Фагоциты и К-клетки также могут принимать участие в виде антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Время развития реакции – минуты или часы.

К

19

о II типу гиперчувствительности близки антирецепторные реакции (так называемый Vтип гиперчувствительности), основой которых являются антирецепторные антитела, например АТ против рецепторов к гормонам.

П

120

овреждающее действие нейтрофилов на собственные ткани - это отражение нормальной антибактериальной функции этих клеток. 1. Нейтрофилы взаимодействуют с микробами через свои Fc- и СЗ-рецепторы. 2. Затем микробную клетку поглощает фагоцит, внутри которого она разрушается по мере слияния лизосом и фагосомы с образованием фаголизосомы.

При реакциях гиперчувствительности II типа отдельные нагруженные антителами клетки хозяина также могут подвергаться фагоцитозу, но при крупных размерах мишени, если это, например, базальная мембрана (I), нейтрофилы неспособны фагоцитировать ее (II) и выделяют содержимое лизосом наружу, повреждая близлежащие клетки (III).

21

Разновидностями цитотоксического типа являются: цитолиз, фагоцитоз и антителозависимая клеточная цитотоксичность.

– Цитолиз, опосредованный комплементом. Антитела прикрепляются к антигенам поверхности клеток. Затем к Fc-фрагменту антител присоединяется комплемент (С), который активируется по классическому пути с образованием анафилатоксинов (СЗа, С5а) и мембраноатакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9. Происходит комплементзависимый цитолиз.

–

22

Фагоцитоз. Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать опсонизированные антителами и комплементом (СЗb) клетки-мишени, содержащие антиген.

– Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) – лизис NK-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней.

Клинические проявления. По II типу гиперчувствительности развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения (рис. 7.33), аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм, инсулинозависимый диабет II типа.

Аутоиммунную гемолитическую анемию вызывают антитела против Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации комплемента и фагоцитоза.

Лекарственно-индуцируемые гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения сопровождаются появлением антител против лекарства – гаптена и цитолизом клеток, содержащих этот антиген.

Вульгарную пузырчатку (в виде пузырей на коже и слизистой оболочке) вызывают аутоантитела против молекулы межклеточной адгезии.

Инсулинозависимый диабет (II типа) обусловлен аутоантителами, блокирующими рецепторы для инсулина, что сопровождается гипергликемией и кетоацидозом.

С

23

индром Гудпасчера в виде нефрита в сочетании с кровоизлияниями в легких вызывают аутоантитела против базальной мембраны клубочковых капилляров.

При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости.

Другие аутоантитела, наоборот, вместо блокады оказывают стимулирующий эффект. Например, при аутоиммунном гипертиреоидизме (болезни Грейвса) антитела к рецепторам для ТТГ (тиреотропного гормона), имитируя действие ТТГ, стимулируют функцию щитовидной железы.

I

24

II тип гиперчувствительности – иммунокомплексный. Реакции развиваются при образовании большого количества иммунных комплексов Аг-АТ или при нарушении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой; обе эти причины вызывают реакции наподобие сывороточной болезни.

Синтезированные в организме АТ вступают во взаимодействие с находящимся в жидкостях или тканях организма антигеном, формируя качественно новую структуру – комплекс Аг-АТ или циркулирующий иммунный комплекс (ЦИК). ЦИК имеет свойство активировать комплемент, присоединяться к любым клеткам, преимущественно фагоцитам, обладающими рецепторами к Fc-фрагменту антител и к комплементу. ИК нейтрализует действие патогенных субстратов (например, токсинов или вирусов), способствует разрушению и фагоцитозу антигенных субстратов, вошедших в состав комплекса.

Однако в определенных случаях ИК способствуют повреждению клеток и тканей организма, вызывая болезненные состояния. Фиксируясь на эндотелии сосудов, в клубочках почек и других тканях, иммунные комплексы инициируют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, сопровождающуюся воспалительной реакцией. В результате могут возникать повреждения кожи, суставов, артерий, почек, мышц и др.

С

25

лайд: Механизм повреждения. Иммунные комплексы влияют на комплемент, стимулируя образование фрагментов СЗа и С5а, которые в свою очередь усиливают выделение базофилами вазоактивных аминов. Вазоактивные амины, выделяемые тромбоцитами, базофилами и тучными клетками, вызывают ретракцию клеток эндотелия, увеличивая тем самым проницаемость сосудов, и создают возможность отложения иммунных комплексов на их стенках. Откладывающиеся комплексы продолжают стимулировать образование СЗа и С5а.

Повышенная проницаемость сосуда создает возможность отложения иммунных комплексов в его стенке. ИК индуцируют агрегацию тромбоцитов и активацию комплемента. Агрегированные тромбоциты формируют микротромбы на обнаженном коллагене базальной мембраны эндотелия. К месту образования продуктов активации комплемента стягиваются нейтрофилы. Они пытаются поглотить иммунные комплексы, но не способны это сделать, поскольку комплексы прикреплены к стенке сосуда. Поэтому полиморфноядерные клетки выделяют свои лизосомные ферменты путем экзоцитоза непосредственно в место отложения комплексов (рис. 25.6). При выделении лизосомных ферментов в кровь или тканевую жидкость они не вызывают сильного воспаления, поскольку быстро нейтрализуются сывороточными ингибиторами, но в том случае, когда фагоцит приходит в близкое соприкосновение с фиксированным в ткани комплексом, связываясь с его Fc-фрагментом, действие сывороточных ингибиторов исключается, и лизосомные ферменты могут повреждать ткань.

В связи с кумулятивным эффектом клиническая симптоматика аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на срок более 7 суток. Тем не менее, этот тип реакции относят к ГНТ.

26

Болезни, обусловленные образованием иммунных комплексов, можно разделить на три большие группы: связанные с персистенцией инфекции, связанные с аутоиммунными заболеваниями и связанные с вдыханием антигенного материала.

Персистенция инфекции. Сочетание хронической инфекции со слабым гуморальным ответом приводит к постоянному образованию иммунных комплексов и, в конце концов, к их отложению в тканях. К болезням с такой этиологией относятся проказа, малярия, геморрагическая лихорадка денге, вирусный гепатит и стафилококковый эндокардит.

А

27

утоиммунные заболевания. Болезнь иммунных комплексов часто является осложнением аутоиммунных заболеваний, при которых хроническое образование комплексов обусловлено непрерывной продукцией антител к аутоантигенам. По мере увеличения количества иммунных комплексов в крови ответственная за их удаление система (мононуклеарные фагоциты, эритроциты и комплемент) перестает справляться со своей задачей, и комплексы начинают откладываться в тканях. Болезни с такой этиологией включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку (СКВ) и полимиозит.

Вдыхание антигенного материала. При действии наружных антигенов ИК могут образовываться на поверхности полостей. Такие реакции наблюдаются в легких после повторного вдыхания антигенных компонентов актиномицетов, а также антигенов растительного или животного происхождения. К подобным болезням относятся, например, «легкое фермера» и «легкое голубевода», при которых в крови присутствуют антитела к антигенам актиномицетов (из заплесневевшего сена) или к белку из экскрементов голубей. Оба эти заболевания представляют собой формы экзогенного аллергического альвеолита и развиваются лишь при повторном воздействии антигена. (Антитела к таким антигенам относятся преимущественно к классу IgG, а не IgE, который характерен для реакций гиперчувствительности I типа.) Когда антиген вновь поступает в организм аэрогенным путем, в альвеолах образуются локальные иммунные комплексы, что приводит к воспалению и фиброзу. Преципитируюшие АТ к антигенам актиномицетов обнаруживаются в сыворотке крови в 90 % случаев заболевания «легкое фермера».

И

28

ммунокомплексная реакция (III типа) может быть общей (сывороточная болезнь) или вовлекать отдельные органы, ткани, включая кожу (системная эритематозная волчанка, реакция Артюса), почки (волчаночный нефрит), легкие аспергиллез) или другие органы. Эта реакция может быть обусловлена многими микроорганизмами. Она развивается через 3-10 часов после экспозиции антигена, как в реакции Артюса. Антиген может быть экзогенный (хронические бактериальные, вирусные, грибковые или протозойные инфекции) или эндогенный, как при системной эритематозной волчанке.

Сывороточная болезнь происходит при введении высоких доз антигена, например лошадиной противостолбнячной сыворотки. Через 6-7 дней в крови появляются антитела против лошадиного белка, которые, взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы, откладывающиеся в стенках кровеносных сосудов и тканях. Развиваются системные васкулиты, артриты (отложение комплексов в суставах), нефрит (отложение комплексов в почках).

Реакция Артюса развивается при повторном внутрикожном введении антигена, который локально образует иммунные комплексы с ранее накопившимися антителами. Проявляется отеком, геморрагическим воспалением и некрозом.

29

IV тип гиперчувствительности – замедленный клеточный наиболее резко проявляется в тех случаях, когда макрофаги поглощают чужеродный материал (например, возбудителей туберкулеза), но не способны его элиминировать. При этом происходит стимуляция синтеза Т-клетками цитокинов, вызывающих различные воспалительные реакции. Другими проявлениями реакций ГЗТ являются отторжение трансплантата и аллергический контактный дерматит.

Л

30

екарства, косметические препараты, низкомолекулярные вещества (гаптены) могут соединяться с белками тканей, образуя комплексный антиген с развитием контактной ГЗТ. Инфекционные болезни (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, токсоплазмоз, многие микозы и др.) сопровождаются развитием ГЗТ, поэтому при диагностике используют кожно-аллергические пробы с аллергенами возбудителей: туберкулинами, лепромином, бруцеллином, тулярином, антраксином, токсоплазмином и др. Сенсибилизацию клеточного типа могут вызвать живые вакцины, например вакцина БЦЖ. Сенсибилизация при этом связана с преимущественной пролиферацией Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена (аллергена) распознающие рецепторы. После этого в организме надолго сохраняется размножившийся клон сенсибилизированных Т-лимфоцитов, который вступает в реакцию с причинным антигеном при повторном его попадании в организм.

Известны три реакции гиперчувствительности IV типа: контактная, туберкулиновая и гранулематозная.

Контактная и туберкулиновая формы гиперчувствительности имеют сходную временную динамику и достигают максимума через 48-72 ч. В некоторых случаях (например, при воздействии нерастворимого антигена) через 21-28 сут развивается и гранулематозная реакция (например, при кожной пробе на проказу). Гранулемы образуются в результате накопления и пролиферации макрофагов и могут сохраняться неделями. Эта форма гиперчувствительности IV типа вызывает наиболее серьезные клинические последствия. Необходимо отметить, что один и тот же антиген способен вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.

Н

31

азванные три вида реакций замедленного типа исходно были выделены по характеру проявлений, возникающих при накожном нанесении или внутрикожном введении антигена. Степень реакции обычно оценивают у животных по толщине пораженного участка кожи. Вслед за местной реакцией могут развиваться и различные системные иммунные реакции.

КОНТАКТНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Контактная гиперчувствительность характеризуется экзематозной реакцией в месте воздействия антигена. Она часто возникает в результате контакта с такими веществами, как никель, хром, применяемые в резиновой промышленности катализаторы. Нанесённый на кожу гаптен поглощают и процессируют клетки Лангерганса, локализованные в эпидермисе; эти же клетки презентируют гаптен антигенспецифичным Т-клеткам.

Цитокины, продуцируемые иммунокомпетентными клетками кожи (например, кератиноцитами, клетками Лангерганса или Т-клетками), обусловливают участие в реакции антиген-неспецифичных Т-клеток и макрофагов.

Г

32

ИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ТУБЕРКУЛИНОВОГО ТИПА

Эта форма гиперчувствительности впервые была описана Кохом. При подкожной инъекции фильтрата из культуры вызывающих туберкулез микобактерий (он содержит так называемый туберкулин – комплекс антигенов этих бактерий) у больных туберкулезом повышается температура и развивается общее болезненное состояние. В участке инъекции возникают уплотнение и отек. Аналогичные реакции вызывают у сенсибилизированных лиц растворимые антигены многих микроорганизмов, включая Mycobacterium tuberculosis, М. leprae и Leishmania tropica. Кожную реакцию часто используют для проверки сенсибилизации теми или иными микроорганизмами. Эту форму гиперчувствительности могут индуцировать и немикробные антигены, например бериллий и цирконий.

Кожная туберкулиновая проба позволяет выявить реакцию на растворимый антиген у ранее инфицированных лиц. После внутрикожной инъекции туберкулина сенсибилизированным лицам антигенспецифичные Т-клетки активируются и начинают секретировать цитокины, опосредующие реакцию гиперчувствительности. Выделяемые Т-клетками ФНОα и лимфотоксин (ФНОβ) действуют на эндотелий кожных сосудов, индуцируя последовательную экспрессию молекул адгезии. Эти молекулы связываются рецепторами на поверхности лейкоцитов и привлекают их к месту реакции. На протяжении первых 4 ч здесь скапливаются нейтрофилы, но через 12 ч их замещают моноциты и Т-клетки.

Инфильтрат, распространяясь и разрушая пучки коллагена дермы, увеличивается до максимальных размеров через 48 ч. Количество Т-клеток CD4+ в инфильтрате примерно вдвое превышает число клеток CD8+. Через 24 и 48 ч в инфильтрате дермы присутствуют и клетки CD1+ (сходные с клетками Лангерганса).

П

33

римерно 80-90 % всех клеток инфильтрата приходится на долю моноцитов. В реакциях гиперчувствительности туберкулинового типа основными АПК служат макрофаги. Однако в дермальном инфильтрате присутствуют и клетки CD1+, что указывает на возможное участие в реакции клеток Лангерганса или каких-то иных дендритных клеток.

Нарушения, вызванные туберкулином, обычно исчезают через 5–7 сут, но при персистенции антигена в тканях они могут прогрессировать в гранулематозную реакцию. Субэпидермальная инфильтрация базофилами для такой реакции не характерна, но может иметь место при некоторых реакциях контактной гиперчувствительности.

ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Гранулёматозные реакции представляют наиболее важную для клиники категорию гиперчувствительности IV типа; именно ими обусловлены многие проявления заболеваний, связанных с Т-клеточными иммунными реакциями. Обычно гранулематозные реакции развиваются при внутриклеточной персистенции в макрофагах микро- организмов или других частиц, которые клетка не способна разрушить. Иногда (например, при аллергическом альвеолите) причиной таких реакций является персистенция иммунных комплексов. В результате реакции формируется эпителиоидно-клеточная гранулема.

Гистологически гранулематозная реакция резко отличается от реакции туберкулинового типа. Однако обе они часто развиваются при сенсибилизации одними и теми же микробными антигенами, например М. tuberculosis и М. leprae. Формирование иммунологической гранулемы наблюдается также при гиперчувствительности к цирконию и бериллию, а также при саркоидозе, хотя в последнем случае антиген остается неизвестным. При попадании в организм талька, кремния и многих других частиц гранулемы содержат эти неорганические вещества. Такие неиммунологические гранулемы можно отличить по отсутствию в них лимфоцитов.

Для реакции гранулематозной гиперчувствительности типично присутствие эпителиоидных и гигантских клеток

Эпителиоидные клетки. Эти крупные уплощенные клетки содержат развитый эндоплазматический ретикулум. Они образуются из активированных макрофагов при хронической стимуляции цитокинами. Продолжая секретировать ФНО, они тем самым усиливают воспаление. ФНО необходим для образования зпителиоидно-клеточных гранулем. Если получившим БЦЖ мышам ввести антитела анти-ФНО, гранулемы у них не образуются.

Гигантские клетки. При слиянии эпителиоидных клеток образуются многоядерные гигантские клетки, называемые иногда гигантскими клетками Ланганса (не путать с описанными выше клетками Лангерганса). Гигантские клетки содержат несколько эксцентрично расположенных ядер. Таким образом, гигантские клетки могут представлять собой конечную стадию дифференцировки клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

Т.о., гранулема содержит эпителиоидные клетки, макрофаги и лимфоциты.