Иммунология – 4 «Аллергия»

№ 13

С тавропольская Государственная Медицинская Академия

Кафедра микробиологии иммунологии и вирусологии

Лекция для студентов специальностей: лечебное дело, педиатрия, стоматология

Раздел: общая микробиология, иммунология, вирусология

Л 1 екция № 13 Иммунология – 4.

• Формы иммунного ответа

• Аллергия

• Гиперчувствительность замедленного и немедленного типа

• Классификация по типу повреждений

• Характеристика аллергенов

• Аллергия при инфекционных болезнях. Клинические проявления. Патогенез.

• Диагностика, информативность кожных тестов и серологических реакций при диагностике.

• Профилактика и лечение

Лекция обсуждена на

кафедральном совещании

« »____________ 2009 г

д.м.н. Таран Т.В.

Ставрополь, 2009 г

Если организм уже премирован антигеном, то повторный контакт с ним приводит к усилению иммунного ответа. Если же антиген введен в организм в относительно большом количестве или же иммунореактивность слишком высока, то сти­муляция иммунного ответа может оказаться избы­точной и привести к серьезным повреждениям тканей (гиперчувствительность). Следует подчерк­нуть, что механизмы, лежащие в основе таких неадекватных реакций, аналогичны тем, которые обычно используются организмом для защиты от инфекций.

В

2

ряде случаев введение антигена в организм может индуцировать аномальную гиперергическую реакцию, которая носит черты патологического процесса и является прямой противоположностью иммунологической толерантности. Эта необычная форма реагирования, основу которой составляют естественные физиологические механизмы, получила название аллергия (от греч. alios – иной и ergon – действие). Изучает аллергию самостоятельная наука – аллергология. Соответственно антигены, вызывающие аллергические реакции, получили название аллергены.

Современное определение понимает аллергию как повышенную извращенную специфическую реакцию макроорганизма на повторный контакт организма с антигеном (аллергеном).

3

Гиперчувствительностью называют чрезмерное или неадекватное проявление реакций приобретенного иммунитета. В основе гиперчувствительности лежит полезный в норме для организма иммунный ответ, но в данном случае действующий неадекватно, часто с развитием воспаления и повреждением тканей. Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны. Гиперчувствительность проявляется не при первом, а, как правило, лишь при последующих контактах с антигеном.

Общее, что объединяет иммунитет и аллергию, – это принципиальная однотипность механизмов, участвующих в том и другом виде реакций, и их защитный, полезный для организма характер. Отличие заключается в том, что клинические признаки аллергической реакции, являются выражением повреждения, вызываемого иммунным механизмом. Нет повреждения – и мы называем реакцию на антиген иммунной. Есть повреждение – и ту же самую реакцию мы называем аллергической.

Итак, аллергия – иммунная реакция организма, сопровождающаяся повреждением собственных тканей.

В этом определении заложены патогенез аллергической реакции и отличие от нормальной иммунной реакции. Это же определение исключает из специфических аллергических все псевдоаллергические (неиммунологические) реакции, в основе развития которых нет иммунологического механизма.

Наличие повреждения еще не означает наличия болезни. Последняя развивается в том случае, если повреждение вызывает такие изменения в организме, которые попадают под критерии болезни.

А

4

ллергические болезни – группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенные аллергены.

Аутоаллергические болезни (или аутоиммунные) – группа заболеваний, в основе развития которых лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на антигены собственных тканей (эндоантигены).

Т

5

ермин «аллергия», означающий измененную реактивность организма-хозяина при его повторных встречах с «агентом», впервые был предложен в 1906 г. фон Пирке (Piruet) (без разделения развивающихся при этом иммунологических реакций по типам). Синонимом для обозначения гиперчувствительности 1 типа термин аллергия стал лишь в последние годы.

Период между первичным попаданием аллергена в организм и вторичным (после которого и происходит аллергическая реакция) называют периодом сенсибилизации. Период сенсибилизации может продолжаться от нескольких суток до нескольких недель, и даже несколько десятилетий.

Сенсибилизацию можно вызвать очень малой, субиммунизирующей дозой антигена (например, введением морской свинке 0,000001 мл лошадиной сыворотки), которая получила название сенсибилизирующей. Повторное введение того же антигена через определенный промежуток времени вызывает аллергическую реакцию. Дозу антигена, вызывающую собственно аллергическую реакцию, называют разрешающей.

В организме в период сенсибилизации начинают образовываться антитела, появляются и особые группы клеток-лимфоцитов, обладающих (как и антитела) уникальным свойством: «узнавать свой» аллерген при повторном его попадании в организм, т.е. аллергическая реакция – это высокоспецифичный процесс.

После соединения антител с аллергеном или с чувствительной клеткой-лимфоцитом развивается аллергическая реакция с выраженными клиническими проявлениями. Формирование различных аллергических реакций на определенные аллергены может представлять собой самостоятельное аллергическое заболевание (например, поллиноз) или же эти проявления сопутствуют основному заболеванию (туберкулез, бруцеллез и др.).

Возникает вопрос: почему в одних случаях реакция на один и тот же антиген протекает как иммунная, а в других – как аллергическая? Это связано, во-первых, с характером аллергена, его свойствами и количеством и, во-вторых, с особенностями реактивности организма.

Что же собой представляют аллергены?

Т

6

еоретически любое вещество может быть аллергеном. Это могут быть разнообразные объекты, с которыми сталкивается человек в живой и неживой природе.

Различают следующие аллергены:
Ингаляционные –
	а) растительного происхождения, например, пыльца растений вызывает поллиноз (сенную лихорадку) в виде ринита, конъюнктивита и бронхоспазма;
	б) животного происхождения (перхоть, фрагменты клещей);
	в) бытовые аллергены (пыль и др.).
Пищевые – яйца, молоко, рыба, мясо, шоколад, ракообразные, моллюски, бобовые, орехи, ягоды, пищевые добавки и смеси.
Лекарственные – антибиотики, сульфаниламиды, гормоны (инсулин, АКТГ, ТСГ), сыворотки, витамины (тиамин и др.).
Инфекционные – антигены бактерий, грибов, простейших.
Промышленные – полимеры, пестициды, металлы и др.

Многообразие аллергенов в окружающей среде, разнообразие способов воздействия на человека, возможность трансформации внутри организма и возникновения эндоаллергенов, затрудняет создание их совершенной всеобъемлющей классификации.

Вместе с тем, представление об аллергенах может в известной мере дать условная их систематизация по определенным признакам. В связи с этим, прежде всего, различают экзоаллергены и эндоаллергены.

Экзоаллергены делятся по происхождению на растительные, бытовые, пищевые, инфекционные, лекарственные, химические, эпидермальные, аллергены насекомых и гельминтов. Экзоаллергены встречаются постоянно в любом месте, где находится человек. К ним относятся пыль, перья подушки, шерсть домашних животных, тараканы, корм рыб, пищевые продукты, насекомые, растительные, бытовые, пищевые, инфекционные, лекарственные, химические, эпидермальные, аллергены насекомых и гельминтов. К растительным аллергенам, главным образом, относят пыльцевые аллергены, среди которых ведущая роль в аллергизации принадлежит пыльце ветроопыляемых растений, таких как амброзия, полынь, лебеда (группа сорных растений), растений злаковой группы (тимофеевка, овсяница и др.) и, наконец, пыльце деревьев и кустарников.

Химические и лекарственные экзоаллергены. Близость их происхождения определяется наличием среди лекарственных аллергенов химически синтезированных. Однако к лекарственным препаратам относятся и препараты (и, следовательно, содержащиеся в них аллергены), извлеченные из материала растительного и животного происхождения.

Химическими аллергенами, как правило, являются низкомолекулярные продукты, приобретающие свойства аллергенов после соединения в организме с белковыми его продуктами. Такой комплекс, а не само химическое вещество, которое является гаптеном, способно индуцировать синтез аллергических антител с последующей их сенсибилизацией клеток мишеней, богатых медиаторами аллергии. К химическим аллергенам, способным вызвать преимущественно контактную сенсибилизацию могут быть отнесены как отдельные ионы (хром, никель, ртуть и др.) так и более сложные химические соединения (новокаин, и др.).

Существенное место среди лечебных препаратов по активности вызываемых ими аллергических заболеваний занимают а/б (пенициллин). Сильными аллергенными свойствами обладают и антитоксические лошадиные сыворотки, используемые для профилактики и специфического лечения ряда инфекционных заболеваний. Клинически химическая и лекарственная аллергии проявляются дерматитами, бронхиальной астмой, расстройством ЖКТ и др. заболеваниями. В последние годы к числу химических аллергенов стали причислять новый аллерген – латексный, содержащийся, в частности, в перчатках медицинского назначения.

С

7

реди аллергенов насекомых наибольшую опасность в аллергенном отношении представляют продукты, проникающие в организм человека во время укуса этими насекомыми. Реакция на укус может характеризоваться местными воспалительными и некротическими явлениями, а общая – может быть слабой, средней и тяжелой до смертельного исхода. Помимо различных пчел к насекомым, содержащим соответствующие аллергены, относят москитов, шершней, пауков и др. насекомых.

Все перечисленные выше аллергены относят к большой группе неинфекционных аллергенов. Этой группе противостоят инфекционные аллергены. К ним относят протозойные, грибковые, бактериальные и вирусные аллергены, Принципиальное отличие их от неинфекционных аллергенов заключается в том, что неинфекционные аллергены вызывают аллергические заболевания, а инфекционные, главным образом, аллергические проявления основного инфекционного заболевания. Причем аллергический механизм может принимать различную степень участия в патогенезе такого заболевания (рожа, скарлатина, корь и др.) или совершенно не участвовать в нем (ботулизм, холера). Аллергические проявления при инфекционной аллергии могут быть естественно приобретенные в процессе формирования инфекции и искусственно приобретенные как результат соответствующей вакцинации.

В экологическом плане все перечисленные выше экзоаллергены подразделяют на природные и антропогенные. Однако строгой границы между природными и антропогенными аллергенами установить не удается, т.к. известно, что ряд антропогенных факторов имеет природное происхождение. Это касается, в частности, посевов в черте города (на газонах) – опасных в аллергенном отношении растений, распространения клещей, тараканов в местах проживания людей и др.

По химической структуре экзоаллергены делят на низкомолекулярные и высокомолекулярные, т.е. на антигены и гаптены. В том и в другом случае аллергены способны специфически взаимодействовать с гомологичными АТ. К низкомолекулярным аллергенам относят большинство химических и лекарственных аллергенов.

Аллергены различаются в зависимости от путей проникновения их в организм и локализации патологического процесса, вызываемого ими. Это вдыхаемые аллергены (пыльца, бытовые аллергены); пищевые аллергены; контактные аллергены, действующие на кожу и слизистые оболочки (химические низкомолекулярные вещества, антибиотики); проникающие в организм различными путями: парентерально, ингаляционно, контактно, энтерально). Не всегда можно провести строгую границу между этими аллергенами. В частности некоторые из них могут попадать в организм несколькими путями (химические аллергены). Для пищевых аллергенов основной путь энтеральный. Для пыльцевых, бытовых – ингаляционный, для жалящих насекомых, некоторых лекарственных препаратов – парентеральный.

З

8

начительно разнообразней пути проникновения аллергенов, носителями которых являются возбудители инфекционных болезней. Они находятся в прямой зависимости от характера инфекции, вызываемой тем или иным возбудителем: кишечной, инфекции верхних дыхательных путей, наружных покровов или трансмиссивных инфекций.

Основными условиями формирования повышенной чувствительности при различных инфекционных заболеваниях являются:

• физико-химические свойства антигена (аллергена);

• его доза;

• способ существования возбудителя (внутриклеточный или внеклеточный);

• состояние иммунной системы макроорганизма.

В известной степени эти условия (за исключением способа существования микроорганизма) могут быть приняты и для неинфекционной аллергии.

И

9

, тем не менее, если говорить о предпочтительной роли отдельных видов аллергенов в формировании 4-х типов аллергической альтерации (атопического – IgE-зависимого, цитотоксического, иммунокомплексного и туберкулинового), то для пыльцевых, бытовых аллергенов, некоторых лекарственных препаратов характерна реакция организма по 1-му типу. Цитотоксический и иммунокомплексный механизм развития аллергических реакций характерен для действия аутоаллергенов, хотя может наблюдаться и при действии на организм других аллергенов. Аллергия, протекающая по замедленному типу, часто встречается при инфекционных заболеваниях, в ответ на внедрение облигатных внутриклеточных паразитов.

В развитии аллергической реакции выделяют три стадии:

• В течение иммунологической стадии в ответ на аллерген образуются антиген-чувствительные клетки, специфические антитела и иммунные комплексы.

• Патохимическая стадия характеризуется образованием медиаторов воспаления и биологически активных аминов, которые играют основную роль в механизме аллергических реакций. Стимулом к их образованию является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами в конце иммунологической стадии

• В течение патофизиологической стадии проявляется клиническая картина аллергической реакции. Как правило, клинические проявления аллергии полиморфны.

10

Первая классификация аллергий была предложена Р. Куком в 1947 г. В ее основу было положено время развития аллергической реакции. Были выделены гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типа. Сравнение свойств ГНТ и ГЗТ представлено в таблице: Свойства ГНТ и ГЗТ (по Куку, 1947)

К ГНТ были отнесены аллергические реакции, проявляющиеся уже через 20–30 мин после повторной встречи с аллергеном, тогда как реакции ГЗТ возникают через 6–8 ч и позже. Механизмы и клинические проявления ГНТ и ГЗТ различны. ГНТ связана с выработкой специфических АТ (опосредована В-звеном иммунитета). При помощи специфических антител или клона антиген-реактивных В-лимфоцитов аллергизацию можно перенести от больного здоровому. Возможна специфическая десенсибилизация пациента, которая в ряде случаев дает стойкий эффект.

ГЗТ опосредована клеточным звеном иммунитета. Перенос аллергизации от больного здоровому возможен только с клеточным пулом. Специфическая терапия, как правило, оказывается неэффективной.

Г

11

НТ была описана в 1902–1905 гг. французскими учеными Рише и Портье и русским ученым Сахаровым. Они показали, что ГНТ имеет стереотипное течение, которое может заканчиваться смертью. Она может проявляться в виде анафилаксии, атопических болезней, сывороточной болезни, феномена Артюса.

Явление ГЗТ было установлено Р. Кохом (1890). Этот тип аллергии может протекать в виде контактной аллергии, реакции на кожно-аллергическую пробу, замедленной аллергии к белкам.

Изучение молекулярных механизмов аллергии привело к созданию Джеллом и Кумбсом (Coombs, Gell) в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллергии: анафилактический (I тип), цитотоксический (II тип), иммунокомплексный (III тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый – к ГЗТ. Реакции первых трех типов опосредуются антителами; реакции четвертого – преимущественно Т-клетками и макрофагами. На практике они необязательно встречаются порознь, могут сочетаться.

В

12

едущую роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ – лимфоидно-макрофагальная реакция.

I тип гиперчувствительности – анафилактический. Однократная инъекция 1 мг антигена, например яичного альбумина, морской свинке не приводит к какому-либо заметному эффекту. Однако если инъекцию повторить через две-три недели, то животное реагирует на нее очень бурно и у него появляются симптомы анафилактического шока. Почти сразу после введения антигена у морской свинки начинаются хрипы, и через несколько минут она погибает от асфиксии. На вскрытии обнаруживается сужение просвета бронхиол и бронхов, сокращение гладкой мускулатуры и расширение капилляров. Сходные реакции могут наблюдаться и у людей, например в ответ на укусы ос и пчел или введение пенициллина, если человек обладает повышенной чувствительностью к соответствующим агентам. Во многих случаях лишь своевременное внутривенное введение адреналина, подавляющего сокращение гладкой мускулатуры и расширение капилляров, может предотвратить смертельный исход. Обнаружено, что системные изменения при анафилаксии могут имитироваться введением гистамина.

При I типе первичное поступление аллергена вызывает продукцию плазмацитами IgE (реагинов), IgG. Выработку IgE-антител стимулируют IL-4 и IL-10, выделяемые Th2, а угнетают – γ-интерферон и IL-2, выделяемые Тh I.

Синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-peцепторам (FcεRl) базофилов в крови и тучных клеток в слизистых оболочках, соединительной ткани. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном, вызывающие дегрануляцию этих клеток (слайд):

• И

  13

  з гранул в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы: вазоактивные амины (гистамин), протеогликаны (гепарин), продукты липидного обмена (лейкотриены, простагландины и фактор, активирующий тромбоциты), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза, катепсин G) и цитокины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF-α).

• Хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги. Так, эозинофильные хемотаксические факторы (ECF) привлекают эозинофилы, которые выделяют ферменты, катионные белки, лейкотриены и основный белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты тоже выделяют медиаторы аллергии.

Р

14

езультат реакции – залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. Их действие практически мгновенно, но кратковременно, включает ряд органо-тканевых патофизиологических реакций, связанных с сокращением гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, мочевого пузыря и активацией секреторных, эндотелиальных и некоторых других клеток. В результате развиваются бронхоспазм (сокращение гладких мышц), вазодилатация, повышение сосудистой проницаемости, ослабление сердечной деятельности, коллапс, отек, зуд и прочие симптомы, характерные для анафилаксии.