Иммунокоррекция

Иммуностимуляторы и иммуномодуляторы

При иммунодефицитных состояниях отмечают нарушение показателей различных звеньев иммунной системы, что проявляется наиболее часто рецидивирующими бактериальными, грибковыми и вирусными заболеваниями, торпидными к традиционным методам лечения.  Успехи, достигнутые в области иммунной биотехнологии, дали возможность разработать ЛС с иммунотропной активностью, восстанавливающие в терапевтических дозах нарушенный иммунный ответ, — иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы  оказывают действие преимущественно на изменённые параметры иммунограммы, понижая повышенные и повышая пониженные показатели. Это положение исключительно важно, так как строгие доказательства действия иммуномодулятора на иммунную систему, проведённые в соответствии с принципами доказательной медицины, позволяют исключить из этой группы большое количество препаратов и пищевых добавок, которые их создатели произвольно называют иммуномодуляторами. 

По своему происхождению иммуномодуляторы можно разделить на три большие группы:

экзогенные, эндогенные и синтетические (химически чистые).

Экзогенные препараты  имеют, как правило, бактериальное или растительное происхождение (пирогенал, бронхо-мунал^♠, бронхо-ваксом^♠, рибомунил^♠,  иммунал^♠ и др.).

Эндогенные препараты подразделяют на иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы — тимуса и костного мозга (тактивин^♠, миелопид^♠, тималин^♠, тимоптин^♠ и другие препараты), и цитокины. К последней группе относят и естественные, и рекомбинантные препараты интерферонов (ИФ), и индукторы ИФ.

Химически чистые или синтезированные препараты подразделяют на

1. вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза, среди которых выделяют:

• низкомолекулярные соединения (галавит^♠, гепон^♠, глутоксим^♠, аллоферон^♠) и

• высокомолекулярные — полиоксидоний;

2. и на синтетические препараты — аналоги иммуномодуляторов  экзогенного или эндогенного происхождения (ликопид^♠, имунофан^♠, тимоген^♠).

!!! Особую группу  препаратов, используемых при лечении иммунодефицитных состояний, представляют ЛС для проведения заместительного лечения. С этой целью применяют иммуноглобулины для внутривенного и внутримышечного введения. Показания для назначения заместительного лечения: синдром недостаточности или полного отсутствия антител врождённого или приобретённого генеза.

При иммунодефицитных состояниях возможны нарушения в различных звеньях иммунной системы (например, фагоцитарного, Т- и В-клеточного, системы комплемента), в связи с чем иммуномодуляторы разделяют и по преимущественному воздействию на те или иные типы иммунных клеток. Однако следует иметь в виду, что иммуномодуляторов с селективным действием на иммунную систему не существует. Это связано с тем, что регуляция всех иммунных процессов осуществляется с помощью цитокинов, действие которых всегда плейотропное. Следовательно, можно говорить лишь о преимущественномвоздействии соответствующего иммуномодулятора на те или иные клетки иммунной системы.

Действие же многих иммуномодулирующих препаратов многофункционально. Так, например,

при поражении клеток моноцитарно-макрофагальной системы применяют такие препараты, как полиоксидоний, ликопид^♠‚ галавит.

При дефектах клеточного звена иммунитета целесообразно назначение полиоксидония, тактивина^♠, имунофана^♠.

При нарушении синтеза антител В-лимфоцитами показаны полиоксидоний и миелопид^♠.

При нарушении гуморального звена иммунитета (гипогаммаглобулинемии) проводят заместительное лечение препаратами иммуноглобулинов;

при снижении аффинности антител показан галавит^♠. 

Иммуномодуляторы целесообразно назначать в комплексе с этиотропными препаратами (антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными и другими ЛС).  Иногда иммуномодуляторы применяют и в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесённого острого инфекционного заболевания. Для проведения иммунокорригирующего лечения можно использовать только те ЛС, которые официально зарегистрированы в качестве иммуномодуляторов в государственном регистре ЛС.  Снижение показателя какого-либо из параметров иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не служит основанием для назначения ему имуномодулирующего лечения.

Назначение иммуномодуляторов и схему их применения основывают на клинических признаках вторичной иммунной недостаточности и выявленных изменениях в параметрах иммунного статуса.

Кроме того, выбор иммуномодулятора проводят на основании степени тяжести основной и сопутствующей патологий у больного, наличия и выраженности экзо- или эндотоксикоза.  Нельзя назначать иммуномодулирующие препараты без предварительного комплексного обследования больных для уточнения основного диагноза. Еще раз напомним, показание для назначения иммуномодуляторов — выявление клинических признаков иммунной недостаточности.

Ниже приведена классификация иммуномодулирующих препаратов по происхождению. 

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПО  ПРОИСХОЖДЕНИЮ

• Препараты экзогенного происхождения.  • Бактериальные.  • Растительные.  Препараты эндогенного происхождения.  • Иммунорегуляторные пептиды.  ♦Естественные.  ♦Химически синтезированные.  • Цитокины.  ♦ Интерлейкины (ИЛ).  ♦ ИФ.  –Препараты природных интерферонов (ИФ).  –Препараты рекомбинантных ИФ.  ♦Индукторы ИФ.  –Синтетические соединения.  –Природные соединения.  ♦Прочие препараты.  Химически чистые и синтезированные.  • Вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза.  ♦Низкомолекулярные.  ♦Высокомолекулярные.  • Аналоги иммуномодуляторов эндогенного происхождения.

• иммуноглобулины и другие препараты для заместительной терапии. 

ПРЕПАРАТЫ ЭКЗОГЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ 

1.ПРЕПАРАТЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (БАКТЕРИАЛЬНЫЕ)

В результате многочисленных исследований было доказано воздействие бактериальных экстрактов и лизатов на иммунную систему. В связи с этим они были отнесены к группе иммунотропных препаратов и в современной классификации составляют отдельную подгруппу: иммуномодуляторы бактериального происхождения.

К ним относятся такие лекарственные препараты, как бронхомунал, рибомунил^♠(системного действия) и ИРС 19^♠, имудон^♠(преимущественно местного действия, топические). 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ  Механизм действия иммуномодуляторов бактериального происхождения состоит преимущественно в усилении функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, кроме того в активации гуморального и клеточного иммунитета, повышении неспецифической резистентности организма, стимулировании продукции интерферонов, увеличении продукции секреторного IgA.  ПРИМЕНЕНИЮ  Показаниями к применению бактериальных иммуномодуляторов является лечение (для бактериальных лизатов топического действия) и профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей, в том числе хронического бронхита, тонзиллита, фарингита, ларингита, ринита, синусита, отита; инфекций дыхательных путей, неподдающихся обычной  антибиотикотерапии; бактериальных осложнений вирусных заболеваний дыхательных путей (особенно у детей и пожилых). 

ИРС 19 применяется также для восстановления местного иммунитета после перенесённого гриппа и других вирусных инфекций.  Многочисленные исследования показывают возможность многократного сокращения числа респираторных инфекций при применении топических бактериальных лизатов, снижения потребности в антибактериальных препаратах. Бактериальные иммунокорректоры должны быть включены в стандарты лечения неспецифических бактериальных инфекций ЛОР-органов, респираторного тракта, слизистых оболочек ротовой полости и заболеваний, течение которых может быть отягощено активацией неспецифической бактериальной инфекции дыхательных путей (пациенты с туберкулёзом, иммунокомпрометированные пациенты и др.). Топические бактериальные лизаты следует также включать в программу лечения часто болеющих детей, а также детей и взрослых, состоящих на диспансерном учёте (II–V группы здоровья) с рецидивирующей хронической патологией верхних и нижних дыхательных путей и среднего уха.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Противопоказанием является гиперчувствительность к компонентам препарата. С осторожностью системные препараты назначают больным с аутоиммунными заболеваниями, узелковым периартериитом, ВИЧ-инфицированным пациентам.  ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ  Нежелательные лекарственные взаимодействия не отмечены.

2. ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

В настоящее время для стимуляции иммунитета достаточно широко используют препараты растительного происхождения, в частности различные производные эхинацеи пурпурной.

Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы:  иммунал^♠, эхинацин ликвидум^♠, эхинацея композитум СН^♠, эхинацея Вилар^♠.

Мы полагаем, что препараты подобного рода целесообразнее относить к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, но вряд ли их можно отнести к ЛС, селективно действующим или (воздействующим) на иммунную систему человека.  МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ  По литературным данным, механизм действия растительных иммуномодуляторов заключается в способности активировать фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, стимулировать продукцию ИЛ. Эхинацея способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функцию Т-хелперов. Как средство  растительного происхождения, содержащее инулин, левулозу, бетаин и другие компоненты, улучшает обменные процессы, особенно в печени и почках. Препараты эхинацеи обладают также антибактериальными, противовирусными и противомикотическими свойствами. Экстракты эхинацеи угнетают рост и размножение стрептококка, стафилококка, кишечной палочки, вирусов гриппа, герпеса.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Усиление неспецифической иммунной реакции организма при инфекционных заболеваниях лёгкого характера, при повторяющихся простудах, для профилактики простудных заболеваний и гриппа, а также в качестве вспомогательного ЛС при длительном лечении антибиотиками хронических инфекций, при хронических воспалительных заболеваниях (ревматизме, полиартрите, простатите, гинекологических заболеваниях), при  воздействиях ионизирующей радиации, ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов, длительном лечении антибиотиками; при воздействии различными химическими соединениями токсической природы, содержащимися в воздухе, воде и продуктах питания (тяжёлые металлы, пестициды, инсектициды, фунгициды).  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ  Аллергические реакции: в единичных случаях — сыпь, гиперемия кожных покровов, ангионевротический отёк (АО) лица, бронхоспазм, артериальная гипотензия.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Гиперчувствительность, туберкулёз, лейкоз, коллагенозы, рассеянный склероз и аллергические реакции к пыльце сложноцветных. 

ПРЕПАРАТЫ ЭНДОГЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Иммуномодулирующие препараты эндогенного происхождения подразделяют на:  1. иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета —

а) тимуса (тактивин^♠, тималин, тимоптин^♠) и

б) костного мозга (миелопид^♠);

2. цитокины — низкомолекулярные гормоноподобные биомолекулы — регуляторы межклеточных взаимодействий, продуцируемые активированными иммунокомпетентными клетками;

3. интерфероны (ИФ) — защитные вещества белковой природы, вырабатываемые клетками в ответ на проникновение  вирусов, а также на воздействие других природных или синтетических соединений (индукторов ИФ);

4. иммуноглобулины — высокоочищенные белковые фракции, распознающие антигены, иммуномодулирующая роль которых активно изучается. 

В настоящее время в качестве иммуномодуляторов эндогенного происхождения применяют иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы (тимуса и костного мозга), цитокины, ИФ, индукторы ИФ и эффекторные белки иммунной системы (иммуноглобулины).

1а. ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТОВ ТКАНИ  ТИМУСА (тимические пептиды)

К естественным иммуномодуляторам, полученным из центральных органов иммунной системы, на основе экстрактов ткани тимуса относят тактивин^♠, тималин^♠ и тимоптин^♠.  МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ  При иммунодефицитных состояниях препараты нормализуют количественные и функциональные показатели Т-системы иммунитета, стимулируют продукцию лимфокинов, в том числе ИФ-α и -β, восстанавливают активность Т-киллеров, функциональную активность стволовых гемопоэтических клеток и нормализуют другие показатели, характеризующие напряжённость Т-клеточного иммунитета.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Применяют у взрослых при иммунодефицитных состояниях с преимущественным поражением Т-системы иммунитета, возникающих при инфекционных, гнойных и септических процессах, лимфопролиферативных заболеваниях (лимфогранулёматоз, лимфолейкоз), рассеянном склерозе, туберкулёзе, рецидивирующем офтальмогерпесе, псориазе и др.  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ  Аллергические реакции; при офтальмогерпесе тактивин^♠ может усиливать воспалительную реакцию в зоне поражения.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Повышенная чувствительность к компонентам препарата, атопическая форма БА. 

Существуют препараты, являющиеся синтетическими аналогами тимических пептидов. Они буду рассмотрены ниже.

1б. ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ НА ОСНОВЕ КОСТНОГО МОЗГА

Миелопид^♠ — естественный иммуномодулятор, получаемый из костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В состав миелопида^♠ входят шесть специфичных для костного мозга медиаторов иммунного ответа, называемых миелопептидами.  МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ  Стимулирует различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет. Каждый миелопептид обладает определёнными биологическими действиями, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. Миелопептид-1 восстанавливает нормальный  баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. Миелопептид-2 подавляет  пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие функциональную активность Т-лимфоцитов. Миелопептид-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает противоинфекционный иммунитет. Миелопептид-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, то есть обладает лейкопоэтическим эффектом.

При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В-  и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению других показателей гуморального звена иммунитета.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Иммунодефицитные состояния (транзиторные и хронические) с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета; гнойные и септические процессы, вторичный иммунодефицит (обострения хронических инфекционных заболеваний), лейкозы (комплексное лечение), профилактика инфекционных осложнений после хирургических операций, механических, термических и химических травм.  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ  Возможны головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения, повышение температуры тела.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Противопоказан беременным при резус-конфликте. 

2. ЦИТОКИНСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

Напоминаем!!!

Цитокины — низкомолекулярные гормоноподобные биомолекулы — регуляторы межклеточных взаимодействий, продуцируемые активированными иммунокомпетентными клетками.  Существует несколько групп цитокинов — ИЛ (около 12), факторы роста,  колониестимулирующие факторы, хемотаксические факторы, ФНО. ИЛ — главные участники развития иммунного ответа на антигены микроорганизмов, формирования воспалительной реакции, формирования противоопухолевого иммунитета и др. Как продукты клеток иммунной системы цитокины играют важную роль в её функционировании. Воспалительная реакция, формируемая с участием цитокинов, служит основой развития иммунного ответа. В ещё большей степени и с большим разнообразием эффекты цитокинов проявляются на антигенспецифической фазе иммунного процесса. Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами — сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул.

Эти молекулы были и продолжают оставаться основой для создания большой группы как естественных, так ирекомбинантных иммуномодулирующих ЛС.

К первой группе относят суперлимф^♠, лейкинферон

Ко второй — беталейкин^♠ (МНН: интерлейкин-1b), ронколейкин^♠ (МНН: терлейкин-2), молграмостин^℘.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ЦИТОКИНЫ

Суперлимф^♠ — комплекс естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном — фитогемагглютинином.  Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, трансформирующий фактор роста-β. Суперлимф^♠ предназначен прежде всего для местного применения; это практически первый цитокиновый препарат, редназначенный для локальной иммунокоррекции.  МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ  Для цитокиновых препаратов естественного происхождения, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и 1-й фазы иммунного ответа, характерен многогранный эффект на весь организм человека в целом. Эти ЛС действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммунном ответе. Фармакологический эффект  суперлимфа^♠ заключается в преимущественном воздействии на  клетки-эффекторы врождённого иммунитета: нейтрофилы, моноциты и макрофаги, НК-клетки, что, по всей видимости, обусловлено способностью  суперлимфа^♠ повышать уровень внутриклеточного кальция — одного из  главных медиаторов активации клеток. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в очаг воспаления, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов, оказывая тем самым в эксперименте противоопухолевый эффект. Усиливая продукцию макрофагами ИЛ-1 и ФНО, суперлимф^♠ активирует механизмы как клеточного, так и  гуморального иммунитета. По всей видимости, препарат содержит ростовые факторы для фибробластов, так как он регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта. Благодаря этим свойствам он стимулирует регенерацию и предупреждает образование грубых рубцов.  Суперлимф^♠ обладает также антиоксидантной активностью. Недавно у  препарата были установлены прямые противовирусные и антибактериальные свойства, что, по всей видимости, связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и других бактерицидных веществ первичных и вторичных гранул ейкоцитов, выделяющихся при культивировании лейкоцитов in vitro.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Лечение раневых процессов разной этиологии, сопровождающихся воспалением, нарушением репарации и локальных иммунных механизмов: гнойные раны, трофические язвы, вялотекущие раны у больных с иммунодефицитными состояниями, послеоперационные раны (в том числе  раны матки и передней брюшной стенки), раны промежности (профилактика гнойно-воспалительных осложнений). Травмы глаза, комплексное послеоперационное лечение глаукомы для профилактики избыточного рубцевания. 

РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЦИТОКИНЫ

В России выпускают два рекомбинантных ИЛ: беталейкин^♠ и ронколейкин^♠.

Ронколейкин^♠ зарегистрирован в РФ и разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства  здравоохранения и медицинской промышленности РФ № 249 от 31.08.1995 г.

Ронколейкин^♠ обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, направленной на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого иммунитета, и находит широкое применение в иммунотерапии септических, инфекционных и онкологических  заболеваний, связанных с иммунодефицитами.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  В комплексном лечении  септических состояний различной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессией:  посттравматического, хирургического, акушерско-гинекологического, ожогового, раневого и другого сепсиса. В настоящее время ронколейкин^♠ применяют у взрослых при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, таких, как перитониты различной этиологии, эндометриты, абсцессы разной локализации, менингиты, медиастениты, остеомиелиты, панкреатиты, паранефриты, пиелонефриты, пневмонии, плевриты, сальпингиты, флегмоны мягких тканей. Рандомизированное исследование  двойным слепым методом у больных с острым деструктивным панкреатитом показало, что введение ронколейкина^♠ в комплексную терапию приводит к  достоверному увеличению благоприятных исходов перипанкреатических инфильтратов (рассасывание) и к резкому снижению частоты гнойных осложнений.  Ронколейкин^♠ успешно используют в лечении хронических вирусных и  бактериальных инфекций: туберкулёза, хронического гепатита, хронического герпеса, а также микозов и хламидиоза. В процессе клинических испытаний препарат показал высокую эффективность в лечении рака почки и мочевого пузыря, колоректального рака III–IV стадий, опухолей головного мозга, злокачественной диссеминированной меланомы, злокачественных новообразований молочных желёз, рака предстательной железы, яичников. Решением Бюро Фармакологического  государственного комитета Министерства здравоохранения РФ от 16 июля 1998 г. ронколейкин^♠ разрешён для медицинского применения у взрослых в  качестве противоопухолевого средства при лечении рака почки и рекомендовано продлить II фазу клинических испытаний в качестве противоопухолевого средства у  больных меланомой, раком мочевого пузыря и толстой кишки.  ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ  Гриппоподобный синдром (кратковременный озноб, повышение температуры тела).  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Гиперчувствительность, в том числе к дрожжам, аутоиммунные и тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.  БЕРЕМЕННОСТЬ - противопоказан.  БЕТАЛЕЙКИН♠  Беталейкин^♠ — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека, разрешён к клиническому применению у человека в качестве средства восстановления костномозгового кроветворения у раковых больных после интенсивных курсов химио- и радиотерапии.  Беталейкин^♠ обладает более широким спектром активности за счёт плейотропного характера биологического действия ИЛ-1.  Механизм действия:  Гемостимулирующий эффект беталейкина^♠ обусловлен индукцией выработки эндогенных колониестимулирующих факторов и синергичным с ними усилением пролиферации и дифференцировки клеток различных ростков кроветворения. Беталейкин^♠действует на кроветворные клетки на разных этапах их созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток. Применение беталейкина^♠ приводит к  возрастанию не только количества гранулоцитов, но также тромбоцитов и  лимфоцитов. Кроме того, беталейкин^♠ обладает ярко выраженным  иммуно-стимулирующим действием, связанным с увеличением функциональной активности лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. Эти свойства препарата позволяют избежать развития геморрагических и инфекционных осложнений, часто возникающих у онкологических больных на фоне токсической лейкопении.  Показания к применению:

• Стимуляция лейкопоэза при токсической лейкопении II–IV степени, осложняющей химио- и радиотерапию злокачественных опухолей.  • Протекция лейкопоэза при необходимости проведения химиотерапии при лейкопении (число лейкоцитов периферической крови не менее 3×10⁹).  • Вторичный иммунодефицит, развивающийся после тяжёлых травм, обширных хирургических вмешательств, в результате гнойно-септических, гнойно-деструктивных, хронических септических процессов.  Противопоказания: Повышенная чувствительность к компонентам препарата; септический шок; выраженная лихорадка.  Беременность: Противопоказан. 

3. ИНТЕРФЕРОНЫ

Напоминаем!!!! Интерферон — низкомолекулярный белок глобулиновой природы. Синтезируется клетками в ответ на проникновение в них вируса, воздействует на процесс репродукции вирусов. ИФ и иммунная система работают в тесной связи: иммунная система нацелена на чужеродные белки и обеспечивает постоянство белкового состава организма, система ИФ поддерживает постоянство нуклеинового состава организма.

Особенности биологического действия ИФ:  • Универсальность (ИФ активен против большинства ДНК- и РНК-содержащих вирусов).  • Выраженная тканевая специфичность.  • Последействие (после удаления ИФ в обработанных клетках сохраняется способность подавлять размножение вирусов).  • Внутриклеточная активность с дистанционным характером действия (ИФ действует на вирусы лишь в процессе их размножения, через цитоплазматическую мембрану клетки, а не непосредственно на геном).  • Нечувствительность к антителам против вирусов, их индуцирующих. 

Общие эффекты в действии ИФ — противовирусные, антипролиферативные и иммуномодулирующие (как цитокины).

ИФ играет существенную роль в реакциях неспецифического клеточного иммунитета. Он активирует макрофагально-фагоцитарную систему, стимулирует экспрессию главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II типов на макрофагах и лимфоцитах, активирует естественные киллеры, Т-лимфоциты, активирует и модулирует дифференцировку В-лимфоцитов.  Препараты ИФ в настоящее время широко используют в практическом здравоохранении для лечения многих вирусных заболеваний, большого круга онкологических заболеваний, для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций  (ОРВИ).

Препараты ИФ подразделяют по типу активного комплекса на α, β, γ, а по технологии получения — на природные (ИФ первого поколения) и рекомбинантные (ИФ второго поколения).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНОВ

По типу.  • ИФ-α.  • ИФ-β.  • ИФ-γ.  • Комбинированные препараты (комбинации разных типов ИФ).  • Комплексные препараты (ИФ + другие медиаторы).

По способу получения.  • Природные ИФ.  ♦Лейкоцитарные;  –Нативные.  –Концентрированные.  ♦Лимфобластные;  ♦Диплоидные.  • Рекомбинантные ИФ.

Для адекватного применения препаратов ИФ в клинической практике необходимо чётко представлять, к производным какого типа ИФ относится то или иное ЛС. Препараты ИФ так же, как и эндогенные ИФ, по происхождению подразделяют на ИФ-α, ИФ-β и ИФ-γ. Такое деление  крайне важно, так как наряду с существованием многих общих для всех ИФ свойств (противовирусное, антипролиферативное действие) существуют значительные различия в их фармакодинамике и фармакокинетике.

Не менее важно разделять препараты ИФ по способу их получения. На сегодняшний день существует три основных способа получения и соответственно три группы препаратов ИФ:  лейкоцитарные, лимфобластные и диплоидные ИФ.  Особенности природных и рекомбинантных препаратов ИФ определяют несколько различные сферы их применения.

Так, у рекомбинантных ИФ на первом месте противовирусная и противоопухолевая активность, а иммуномодулирующее действие клинически менее значимо (это положение в меньшей степени касается ИФ-γ).  Напротив, у природных ИФ, со значительным содержанием цитокинов, на первый план выходит их иммуномодулирующая активность, а также эффективность применения у больных с бактериальной и гнойно-септической патологией.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ  ИФ как факторы, определяющие феномен интерференции (невосприимчивость клетки к повторному заражению вирусом), в отличие от химиопрепаратов, обладают комбинированными свойствами: этиотропным и иммуномодулирующим эффектом, что определило выбор  включения ИФ в комплексную терапию атопической БА с частыми сезонными ОРВИ. ИФ индуцируют синтез протеинкиназы, фосфорилирующей один из инициирующих факторов трансляции, активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая  к быстрой деградации матричных РНК вирусов, в результате чего не образуется инициирующий комплекс для начала трансляции, ингибируются процессы транскрипции, приводящие к прекращению репликации вирусов и торможению размножения клеток, заражённых вирусом.

Один из ключевых параметров при введении в организм  интерферониндуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, — профиль цитокинов — факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма.

Установлено существование различных цитокиновых профилей,  обеспечиваемых Th-клетками,

• Th1 тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФ-γ, ИЛ-2 и ФНО;

• тип Th2 характеризуется повышением продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета.

Биологические эффекты ИФ (Moore М., Dawson M., 1996).

•Подавление:  ♦репродукции вирусов в клетках;  ♦размножения бактерий, хламидий, риккетсий, простейших;  ♦пролиферации клеток;  ♦дифференцировки клеток;  ♦подвижности клеток в культуре;  ♦синтеза ДНК и белка;  ♦чувствительности клеток-мишеней к действию НК-клеток;  ♦антителообразования, реакции гиперчувствительности замедленного типа, фиксации комплемента, кожной анафилаксии.  •Усиление:  ♦фагоцитарной активности макрофагов;  ♦цитотоксичности НК-клеток и Т-киллеров;  ♦продукции ИФ;  ♦экспрессии антигенов клеточной мембраны;  ♦адгезивности клеток;  ♦продукции простагландина Е. 

Антивирусные свойства в большей степени выражены у α- и ИФ-β,

в то время как иммунорегуляторные и антипролиферативные — у ИФ-γ.

По значимости система ИФ приближается к системе иммунитета, а по универсальности превосходит её. ИФ стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию ингибиторов. С другой  стороны, ИФ могут угнетать образование антител, развитие АШ, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, реакцию связывания комплемента, что делает их истинными иммуномодуляторами, а систему ИФ — важнейшей в регуляции  клеточного гомеостаза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА  Будучи белком, интерферон альфа разрушается в пищеварительной системе, поэтому его применяют только парентерально. При внутримышечном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены  низкие концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС.  Подвергается быстрой инактивации в почках, в меньшей степени — в печени. Период полувыведения 2–4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Пэгинтерферон альфа имеет более длительный период полувыведения.  Исследования фармакокинетики интерферона бета не проводили. 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ 

Интерферон альфа —

для парентерального применения: гепатит C, остроконечные кондиломы, волосато-клеточный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, грибовидный микоз, саркома Капоши у пациентов со СПИДом.  Для ректального применения: лечение острого и хронического вирусного гепатита.  Для интраназального применения: профилактика и лечение гриппа, ОРВИ.

Интерферон бета - 

Заболевания, вызванные вирусом простого герпеса (в том числе поражения слизистой оболочки половых органов);

папилломы, вызванные вирусом бородавки человека HPV; плоские и остроконечные кондиломы;

опоясывающий лишай (локализованный и генерализованный);

хронический активный гепатит В у взрослых (при наличии серологических маркёров данной вирусной инфекции);

хронический активный гепатит С (при высоком уровне трансаминаз без признаков печёночной недостаточности);

внутриэпителиальная опухоль шейки матки; неопластический  плевральный выпот;

волосато-клеточный лейкоз;

карцинома молочных желёз или карцинома эндометрия (для индукции стероидных рецепторов с последующим гормональным лечением).

Глиобластома, злокачественная меланома, папилломатоз  гортани, почечная карцинома, хронический миелолейкоз.

Острые, рецидивирующие и хронические кератоконъюнктивиты, вызванные аденовирусами и вирусами  герпеса.

Интерферон гамма

применяют для коррекции нарушений клеточного иммунитета, а также для лечения инфекционных, аутоиммунных, аллергических и онкологических заболеваний.

<><><><><><><> <><><><><><><> <><><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><><><> <><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><>

Таблица 4-3. Препараты  человеческого рекомбинантного интерферона, разрешённые к применению в практике  здравоохранения России  <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><> <><><><><><><><><><><><><><><><><><><><>

ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНОВ

Использование ИФ в клинической практике сопровождается не только побочными реакциями, но и развитием резистентности к применяемым дозам. Кроме того, немаловажный фактор при использовании рекомбинантных ИФ — высокая стоимость ЛС, что делает их недоступными для широкого применения. В связи с этим представляется весьма  перспективным применение альтернативного подхода к лечению с использованием так называемых индукторов синтеза ИФ.

По современным представлениям, индукторы синтеза ИФ — вещества природного или синтетического происхождения, способные  индуцировать в организме человека продукцию эндогенного ИФ.

В отличие от препаратов рекомбинантного ИФ, они обладают следующими преимуществами:  ♦ при применении индукторов синтеза ИФ образуется эндогенный ИФ, не обладающий антигенностью;  ♦ лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФ;  ♦ однократное введение данных препаратов обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФ. 

Синтетические индукторы ИФ подразделяют на высоко- и низкомолекулярные.

Среди низкомолекулярных индукторов ИФ наиболее эффективны производные из класса акридонов. 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Индукторы синтеза ИФ оказывают иммуностимулирующее, противовирусное и противовоспалительное действие.  Механизм действия препаратов заключается в их способности индуцировать образование высоких титров эндогенных ИФ-α и β в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая оболочка тонкой кишки, селезёнка, печень, лёгкие).

Например, циклоферон^♠ активирует стволовые клетки костного  мозга, стимулируя образование гранулоцитов, Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток.

Циклоферон^♠ активен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ, вируса папилломы, различных энтеровирусов.

Препарат высокоэффективен при применении в составе комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекционных заболеваний  (нейроинфекции, хламидиозы, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, урогенитальные инфекции) за счёт иммуностимулирующих свойств и усиления действия антибиотиков.

Препятствует образованию опухолей за счёт активации иммунной  системы организма.

Циклоферон^♠ проявляет высокую эффективность при системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и  оказывая противовоспалительное и аналгезирующее действие. 

Показания: • Для приёма внутрь.  ♦ В составе комплексного лечения у взрослых: ВИЧ-инфекция (стадии IIА–IVБ); грипп и острые респираторные заболевания (ОРЗ); вирусные гепатиты A, В и С; герпетическая инфекция; нейроинфекции: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма); острые кишечные инфекции.  ♦ В составе комплексного лечения у детей старше 4 лет: острые и хронические гепатиты A, В и  С; герпетическая инфекция; профилактика и лечение гриппа и ОРЗ; острые кишечные инфекции; ВИЧ-инфекция (стадии IIА–IVБ).

• Для парентерального применения.  ♦ В составе комплексного лечения у взрослых: ВИЧ-инфекция (стадии IIА–IVБ); нейроинфекции: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма); вирусные  гепатиты A, B, C, D; герпес и цитомегаловирусная инфекция; вторичные  иммунодефициты, ассоциированные с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями; хламидийные инфекции; системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка); дегенеративно-дистрофические заболевания суставов (в том числе деформирующий остеоартроз).  ♦ В составе комплексного лечения у детей старше 4 лет: острые и хронические гепатиты A, В и  C; герпетическая инфекция; ВИЧ-инфекция (стадии IIА–IVБ).

• Для наружного применения. В составе комплексного лечения у  взрослых: герпетическая инфекция; уретриты и баланопоститы неспецифической (бактериальной и кандидозной) и специфической (гонорейной, хламидиозной и трихомонадной) этиологии; неспецифические бактериальные вагиниты и вагинозы.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ  Цирроз печени в фазе декомпенсации, детский возраст до 4 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата. 

ТОРГОВЫЕ НАИМЕНОВАНИЯ, ФОРМЫ ВЫПУСКА И ПРОИЗВОДИТЕЛИ

К индукторам ИФ относят следующие ЛС: циклоферон^♠, аллоферон^♠, полудан^♠, тилорон (амиксин), неовир^♠, мегосин^♠, ридостин^♠. 

ХИМИЧЕСКИ ЧИСТЫЕ И СИНТЕЗИРОВАННЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на подгруппы.  1) Вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза.  ♦ Низкомолекулярные.  ♦ Высокомолекулярные.  2) Аналоги иммуномодуляторов эндогенного происхождения.  К первым относят некоторые известные ЛС, дополнительно обладающие и иммунотропной активностью. 

Родоначальник таких препаратов левамизол (декарис^♠) —  фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Левамизол так же, как и БЦЖ, одно из первых ЛС, разрешённых к медицинскому применению в США и странах Западной Европы в качестве иммуностимулятора.

Близок к левамизолу по химической структуре дибазол^♠ (производное имидозола), который обладает некоторыми иммуностимулирующими свойствами. Для некоторых исследователей это служит основанием рекомендовать дибазол^♠ в качестве профилактического  средства при гриппе и других респираторных инфекционных заболеваниях. Однако профилактическое применение этого препарата необоснованно, так как не проведено плацебо-контролируемых исследований по изучению способности дибазола^♠снижать риск развития респираторных инфекций. 

Интересный препарат из данной подгруппы — диуцифон^℘, первоначально созданный как противотуберкулёзное средство. Производные сульфоновой кислоты, являющейся основой этого препарата, обладают выраженными антимикобактериальными свойствами.  Присоединение к сульфоновой кислоте метилурацила^♠ не понизило её  антибактериального эффекта, а привело к появлению у препарата  иммуностимулирующей активности.

Создание ЛС, сочетающих антимикробные и иммуностимулирующие свойства, — очень перспективное направление в учении об  иммуномодуляторах. Некоторые антибиотики последнего поколения  (ровамицин^♠, рокситромицин и др.) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и индуцировать синтез некоторых цитокинов. 

ЛС из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов — галавит^♠  (аминодигидрофталазиндион натрия). Особенность этого препарата — наличие, помимо иммуномодулирующих, выраженных противовоспалительных свойств. 

ГАЛАВИТ  Механизм действия галавита^♠ связан с воздействием на функциональную активность макрофагов. При гиперактивации этих клеток галавит^♠ обратимо ингибирует ими продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1), и активных форм кислорода. Происходит нормализация функционального состояния макрофагов,  восстанавливается нормальная продукция цитокинов и антигенпрезентирующая функция. Галавит^♠ стимулирует функциональную активность нейтрофилов, повышая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий. Вследствие этого повышается неспецифическая устойчивость организма к инфекционным агентам.  Галавит^♠ не влияет на нормальный уровень цитотоксичности естественных  киллеров, но при исходно низких значениях препарат восстанавливает  цитотоксичность до нормальных значений. Показана способность  галавита^♠ индуцировать продукцию ИЛ-2-подобного фактора, причём более интенсивно, чем конканавалин А.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  В качестве иммуномодулятора в комплексной терапии иммунодефицитных состояний:  • хронический рецидивирующий фурункулёз, хроническая рецидивирующая герпетическая инфекция;  • воспалительные заболевания, в том числе на фоне вторичной иммунной недостаточности и острые  инфекционные заболевания органов пищеварения, печени (гепатит),  • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;  • заболевания,вызванные вирусом папилломы;  • гнойно-воспалительные заболевания органов малого таза;  • послеоперационная реабилитация больных с миомой матки;  • осложнения послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста;  • послеоперационные гнойно-септические осложнения и их профилактика (в том числе, у онкологических больных);  • астенические состояния, невротические и соматоформные расстройства, снижение физической работоспособности (в том числе у спортсменов); психические, поведенческие и постабстинентные расстройства при алкогольной и наркотической зависимости;  • воспалительные заболевания слизистой оболочки полости рта и горла, заболевания пародонта. 

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относят три синтетических олигопептида:  гепон^♠, глутоксим^♠ и аллоферон^♠.  Гепон^♠ — олигопептид, состоящий из 14 аминокислот:  Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu. Помимо  иммуномодулирующих, обладает выраженными противовирусными свойствами. 

ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относят препарат полиоксидоний

Препарат обладает фармакологическим действием широкого спектра на  организм: иммуномодулируюшим, детоксицирующим, антиоксидантным и  мембранопротекторным. Данный класс соединений не имеет аналогов в мире как по структуре, так и по свойствам. Полиоксидоний разрешён к применению с 1996 г. 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ  Иммуномодулирующий эффект полиоксидония:  • повышение способности нейтрофилов поглощать и убивать поглощённый Staphylococcusaureus, причём полиоксидоний повышает киллинг бактерий нейтрофилами периферической крови как здоровых доноров, так и больных хронической гранулематозной болезнью;  • иммуномодулирующий эффект на продукцию провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови здоровых доноров, что проявляется в понижении повышенных и повышении пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО;  • усиление цитотоксической активности НК-клеток, особенно при их исходно пониженных уровнях;  • активация резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведёт к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц;  • повышение естественной резистентности организма к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям;  • усиление антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам   Детоксицирующие свойства полиоксидония проявляются в его способности понижать в крови концентрацию токсических веществ, например у больных с ожоговой болезнью уровень липополисахарида энтеробактерий.  Детоксицирующие свойства полиоксидония связаны с его высоким молекулярным весом и присутствием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп.   ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ  • В составе комплексной терапии у взрослых:  ♦ хронические рецидивирующие воспалительные заболевания различной этиологии (как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии);  ♦ острые и хронические вирусные и бактериальные инфекционно-воспалительные урогенитальные и гинекологические заболевания (простатит, уретрит, цистит, хронический пиелонефрит в латентной стадии или стадии обострения, хронический сальпингоофорит, эндометрит, кольпит, заболевания, вызванные вирусом папилломы, эктопия, дисплазия и лейкоплакия шейки матки);  ♦ туберкулёз;  ♦ ревматоидный артрит, длительно леченный иммунодепрессантами или осложнённый ОРВИ;  ♦ острые и хронические АЗ (поллиноз, БА, атопический дерматит), осложнённые хронической рецидивирующей бактериальной или вирусной инфекцией;  ♦ для снижения иммунодепрессивного, нефро- и гепатотоксического действия противоопухолевых препаратов (во время и после химио- и лучевой терапии);  ♦ для активации процессов регенерации (в том числе при переломах, ожогах, трофических язвах).  • В виде монотерапии у взрослых:  ♦ для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений;  ♦ для коррекции вторичных иммунодефицитов, возникающих вследствие старения или воздействия неблагоприятных факторов.  • В составе комплексного лечения у детей:  ♦ острые и хронические вирусные, бактериальные и грибковые воспалительные заболевания;  ♦ острые аллергические и токсико-аллергические заболевания; БА, осложнённая хроническими инфекциями дыхательных путей;  ♦ атопический дерматит, осложнённый гнойной инфекцией; 

АНАЛОГИ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ЭНДОГЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

    Формирование иммунного ответа происходит под контролем иммунорегуляторных молекул, поэтому другое направление в разработке иммунотропных препаратов — поиск новых ЛС, синтетических аналогов иммуномодуляторов эндогенного происхождения. Прогресс в  области ЛС тимического происхождения шёл по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: α₁-тимозина и тимопоэтина, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, создан препарат  тимопентин^℘, получивший разрешение на медицинское применение на  Западе, и ИМУНОФАН^♠, получивший разрешение на медицинское применение  в России.

Имунофан^♠ — синтетический гексапептид, аналог участка 32–36  тимопоэтина.  МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ  Иммунологические эффекты:  ♦ восстановление продукции тимического гормона тимулина у тимэктомированных мышей до значений,  характерных для нормальных животных;  ♦ усиление в опытах in vivo и in vitro продукции ИЛ-2  лимфоцитами, стимулированными Т-митогенами;

♦ иммуномодулирующее действие на продукцию провоспалительного цитокина ФНО: повышение пониженного и понижение повышенного его образования;  ♦ стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM, причём стимуляция  синтеза IgA происходит в культуре лимфоцитов, полученных от больных селективным IgA-дефицитом;  ♦ повышение поглощения и гибели захваченных бактерий лейкоцитами;  ♦ ингибирование in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных с аллергиями;  ♦ адъювантный эффект, что проявляется в повышении иммуногенности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А. 

Помимо иммунологических эффектов, важное свойство имунофана^♠ — его  способность усиливать антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза  церулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы. Имунофан^♠  нормализует перекисное окисление липидов, подавляет распад aосфолипидов в мембране клеток и образование арахидоновой кислоты. При этом происходит снижение продукции медиаторов воспаления.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Применяют у взрослых и детей старше двух лет для профилактики и лечения иммунодефицитных и токсических состояний, хронических воспалительных заболеваний различной этиологии. У взрослых — в качестве адъюванта при вакцинации против бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний. 

ТИМОГЕН  Первым пептидом синтетической природы стал тимоген^♠ — синтетический дипептид, состоящий из остатков аминокислот — глутамина и триптофана.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ  Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида тимогена^♠ заключается в увеличении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведёт к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. Происходит нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и повышение продукции  соответствующих цитокинов.

Вследствие этого усиливается функциональная активность клеток врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и  НК-клеток. В частности, повышается способность моноцитов и нейтрофилов  захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода.  Механизм действия  сходного по химическому строению с тимогеном^♠ синтетического  пептидного иммуномодулятора бестима^♠ заключается в индукции  дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Th1-клеток и усилением их пролиферации.

Показания:  • Комплексное лечение острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся снижением показателей клеточного иммунитета.  • Профилактика угнетения иммунитета, кроветворения, процессов регенерации в посттравматическом и послеоперационном периоде, в процессе проведения лучевой терапии или химиотерапии, при использовании массивных доз антибиотиков.  • Профилактика и комплексное лечение вирусных (в том числе ОРЗ и грипп), бактериальных и хламидийных заболеваний.  • Профилактика и комплексное лечение острых и хронических заболеваний дыхательных путей. 

ЛИКОПИД  Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина – гидролизата клеточной стенки L. bulgaricus — вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путём.

Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид.

Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:  ♦ поглощение и уничтоженние микроорганизмов за счёт активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода;  ♦ разрушение чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных);  ♦ экспрессию HLA-DR антигенов, вследствие чего усиливается презентация антигена клеткам иммунной системы;  ♦ синтез цитокинов (ИЛ-1, ФНО, колониестимулирующих факторов).  Таким образом, ликопид^♠ обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием.  ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ  Вторичные иммунодефициты, проявляющиеся в хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации (в составе комбинированной терапии).  Таблетки 1 мг и 10 мг (для взрослых):  ♦ при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей (для лечения обострений и профилактики рецидивов); ♦при острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей (в том числе для лечения и профилактики гнойно-септических послеоперационных  осложнений);  ♦при туберкулёзе лёгких;  ♦при герпетическом поражении глаз;  ♦при поражении шейки матки вирусом папилломы человека;  ♦при различных формах псориаза.  Таблетки 1 мг (для детей):  ♦при острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей;  ♦при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей;  ♦при герпетической инфекции любой локализации;  ♦при хронических вирусных инфекциях, гепатитах В и С. 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ  - Взрослым ликопид назначают внутрь за 30 мин до еды (таблетки 10 мг) и сублингвально (таблетки 1 мг).  При хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей в стадии обострения ликопид назначают сублингвально по 1–2 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  Для профилактики обострений хронических инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей с затяжным, часто рецидивирующим течением ликопид назначают внутрь по 5–10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  Для профилактики послеоперационных осложнений ликопид назначают сублингвально по 1–2 мг 1 раз в сутки в течение 5–10 дней.  Для лечения гнойно-септических процессов кожи и мягких тканей средней тяжести ликопид назначают сублингвально по 2 мг 2–3 раза в сутки в течение 10 дней.  Для лечения тяжёлых форм гнойно-септических процессов кожи и мягких тканей ликопид назначают внутрь по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  При туберкулёзе лёгких ликопид назначают внутрь по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  При герпетическом поражении глаз назначают внутрь по 10 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. После перерыва в 3 дня курс лечения повторяют.  При поражении шейки матки вирусом папилломы человека ликопид назначают внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  Для лечения псориаза при умеренной площади поражения ликопид назначают внутрь в дозе 10 мг 1–2 раза в сутки в течение 10 дней и далее через день по 10– 20 мг в течение следующих 10 дней, при большой площади пораже-ния — внутрь 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней.

- Детям в возрасте от 1 до 16 лет ликопид назначают в форме таблеток 1 мг.  При лечении хронических инфекций дыхательных путей и гнойно-воспалительных заболеваний кожи ликопид назначают внутрь в дозе 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.  При лечении герпетической инфекции препарат назначают внутрь в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней.  Грудным детям при затяжном течении инфекционных заболеваний ликопид назначают в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней.  При лечении хронических вирусных гепатитов В и С – внутрь в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней. 

 ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

Иммуноглобулины — важнейшие эффекторы гуморального иммунного ответа. Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунном ответе и их защитные функции различны.

Иммуноглобулины класса M — антитела экстренной иммунной защиты, предохраняющие организм от бактериемии. Однако им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность.

Иммуноглобулины класса G — антитела, на долю которых приходится основная часть антител, обладают высоким сродством к антигену,  выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Однако существуют некоторые биологические различия в подклассах IgG.  Классические носители свойств антител — Th2-зависимые IgG₁ антитела, на долю которых приходится более 50% всех сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Благодаря этому IgG₁ антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют НК-клетки, армируют макрофаги, активируют комплемент. Аналогичными  свойствами обладают и Th1-зависимые IgG₃-антитела. Для IgG₄-антител не свойственно связывание комплемента, они не взаимодействуют с белком А золотистого стафилококка. IgG₂-антитела плохо проникают через плаценту, образуются в ответ на углеводные антигены.

IgA выполняют функцию специфической локальной защиты. IgE имеет значение в противопаразитарной защите.

Функция сывороточного IgD в настоящее время не ясна, известна лишь его роль в качестве мембранного иммуноглобулина. 

Таким образом, именно IgG-антитела борются с внутриклеточными патогенами:  опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных  клеток. Это основной фактор нейтрализации экзотоксинов. Для их синтеза необходим определённый период времени, поэтому применение уже готовых препаратов иммуноглобулинов в различных ситуациях представляется очень актуальным.  Впервые иммуноглобулины в качестве лечебного препарата стали использовать в 1946 году, когда Кон и соавторы описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы крови  людей. Вначале применяли лишь иммуноглобулины для внутримышечного введения, в качестве так называемых стандартных иммуноглобулинов. Широкое клиническое применение получили иммуноглобулины с момента появления их внутривенных форм. В октябре 1993 года в рамках Второй согласительной конференции Ганноверского медицинского института была выработана директива по применению инфузионных иммуноглобулинов. 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике основано на предполагаемых механизмах действия.

• Внутривенные иммуноглобулины, благодаря нейтрализующим и опсонизирующим антителам, увеличивают бактерицидную активность сыворотки, стимулируют фагоцитоз, нейтрализуют некоторые бактериальные токсины.  • Внутривенные иммуноглобулины ингибируют дифференцировку В-лимфоцитов, продуцирующих антитела и реагины.  • Внутривенные иммуноглобулины содержат блокирующие антитела подкласса IgG₄, которые предотвращают (или блокируют) взаимодействие аллергена с IgE, фиксированным на тучных клетках.  • Внутривенные иммуноглобулины подавляют продукцию аллерген-специфических и аутоантител посредством антиидиотипического воздействия.  • Внутривенные иммуноглобулины обладают способностью воздействовать на продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1).  • Внутривенные иммуноглобулины предохраняют от дополнительных вирусных инфекций, которые действуют как триггеры при аутоиммунных заболеваниях.  • Внутривенные иммуноглобулины G способны усиливать действие β-лактамных антибиотиков.  • Внутривенные иммуноглобулины предупреждают комплементарное повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента. 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ

В настоящее время препараты внутривенных иммуноглобулинов применяют с целью профилактики инфекционных заболеваний и лечения заболеваний, в патогенезе которых имеют значение дефекты гуморального звена иммунитета и аутоиммунный компонент.  Заместительное лечение проводят для восполнения дефицита антител в некоторых острых и хронических ситуациях, иммуномодулирующее лечение проводят с целью изменения направленности иммунного ответа.  Заболевания, при которых эффективно применение внутривенных иммуноглобулинов:  • идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (эффективность доказана в контролируемых  исследованиях);  • приобретённая иммунная тромбоцитопения;  • аутоиммунная нейтропения;  • аутоиммунная гемолитическая анемия;  • аутоиммунная эритробластопения;  • эритроцитарная аплазия, ассоциированная с парвовирусом В19;  • образование аутоиммунных антител к фактору VIII;  • синдром Гийена–Баре (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);  • хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;  • миастения гравис (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);  • мультифокальная нейропатия;  • полимиозит;  • дерматомиозит (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);  • болезнь Кавасаки (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);  • системный васкулит с антинуклеарными антителами;  • антифосфолипидный синдром;  • повторные спонтанные аборты;  • ревматоидный артрит и синдром Фелти;  • ювенильный ревматоидный артрит;  • системная красная волчанка;  • тиреоидная офтальмопатия;  • ретинохороидопатия Бердшота (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);  • рассеянный склероз;  • сахарный диабет;  • бронхиальная астма;  • атопический дерматит;  • болезнь Крона. 

Заместительное лечение внутривенными иммуноглобулинами при ПИДС — наиболее изученная область применения этих ЛС. Их эффективность убедительно доказана для таких заболеваний, как  X-сцепленная агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), иммунодефицит с гиперглобулинемией IgM, дефицит подклассов иммуноглобулинов, дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов, тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИН) всех типов, синдром Вискотта–Олдрича, синдром Луи-Бар,  X-связанный лимфопролиферативный синдром. Регулярная заместительная терапия адекватными дозами позволяет добиться стойкой ремиссии многочисленных очагов хронической инфекции, имеющихся у этой категории больных. Внутривенные иммуноглобулины используют у них как в режиме насыщения, так и пожизненно в виде постоянного поддерживающего лечения.  Первоначально предназначенные для лечения больных с ПИДС иммуноглобулиновые препараты с начала 70-х гг. приобрели своё значение в качестве иммуномодулирующей терапии при различных аутоиммунных заболеваниях, например при идиопатической тромбоцитопении. Доказано, что введение высоких доз одного иммуноглобулина (40 мг/кг в течение 3–5 сут) достоверно увеличивает число тромбоцитов в периферической крови в 50–90% случаев. Показаниями к применению внутривенных иммуноглобулинов служат и другие виды аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная  нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.).

Обоснованные показания к применению иммуноглобулинов

• Профилактика и лечение вирусных и бактериальных инфекций при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся выраженным снижением уровня антител.  • Лечение инфекционных заболеваний, в ходе которых возникает относительное снижение уровня антител. В этих случаях специфическое действие направлено против бактериальных токсинов.  • Аутоиммунные заболевания, при которых доказан иммуномодулирующий эффект вводимых антител и вследствие этого — положительное влияние на течение болезни. Сюда входят идиопатическая тромбоцитопения, иммуногемолитическая анемия, а также различные хронические воспалительные эндокринные и неврологические заболевания с  достоверно доказанными аутоиммунными реакциями, такие, как болезнь Грейвса, синдром Кавасаки, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка и рассеянный склероз.  • У многих опухолевых больных иммунологическая защита сильно нарушается вследствие самой болезни или агрессивного лечения (химио-, лучевая терапия), и эти пациенты также получают пользу от введения внутривенных иммуноглобулинов. 

Внутривенные иммуноглобулины можно использовать в режиме насыщения или в поддерживающем режиме.  • Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения.  ♦ Внутривенные иммуноглобулины: 2 раза в неделю в дозе 0,1–0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг.  • Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии.  ♦ Внутривенные иммуноглобулины: 1 раз в месяц в дозе 0,1–0,2 г/кг.  При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (пропусках свыше 1 мес)  или после всех серьёзных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ  На побочные эффекты внутривенных иммуноглобулинов жалуются примерно 5% пациентов. Наиболее вероятны  они при первом вливании иммуноглобулина и возникают вскоре после начала вливания или в течение первых 30–60 мин. Возможны головная боль, тошнота, реже — головокружение; в редких случаях — рвота, боли в животе, диарея. Гипотония или гипертония, тахикардия, чувство сдавления или боли в груди, цианоз, одышка.  Возможны гипертермия, озноб, повышенное потоотделение, чувство усталости, недомогание; редко — боли в спине, миалгии, онемение, приливы или ощущение холода.  В исключительно редких случаях отмечают тяжёлую гипотонию, коллапс и потерю сознания.  Большинство побочных эффектов связано с относительно высокой скоростью вливания и может быть купировано при её снижении или временной остановке вливания. В случае возникновения тяжёлых побочных эффектов (тяжёлая гипотония, коллапс) вливание следует прекратить; может быть показано введение адреналина, глюкокортикоидов,  антигистаминных препаратов и плазмозамещающих растворов внутривенно.  Тяжёлые анафилактические реакции наблюдали исключительно у пациентов с врождённым селективным иммунодефицитом IgA. Они обусловлены антителами против иммуноглобулина А, поэтому пациентам с данным видом иммунодефицита рекомендовано введение иммуноглобулинов с наименьшим содержанием IgA и только по жизненным показаниям. 

  ТОРГОВЫЕ НАИМЕНОВАНИЯ И ПРОИЗВОДИТЕЛИ

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG:  ♦ октагам^♠ (Octapharma Pharmazeutika ProductionsGmbH), Австрия;  ♦ интраглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия;  ♦ габриглобин^♠ (Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии  им. Г.Н. Габричевского), Россия;  ♦ гамимун-Н^♠ (Bayer Corporation), США;  ♦ иммуноглобулин нормальный человека^♠ («Биофарма», предприятие по производству бактерийных препаратов), Украина;  ♦ хумаглобин^♠ (Human Serum Production and Medicine Manufacturing Co Ltd), Венгрия;  ♦ иммуновенин^♠ НПО ФГУП (Иммунопрепарат), Россия;  ♦ имбиоглобулин^♠ (Нижегородское предприятие по производству бактерийных препаратов «ИмБио»), Россия;  ♦ цитотект^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG и IgM: пентаглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Комплексные иммуноглобулины, содержащие IgG, IgA и IgM, для перорального применения:  ♦ иммуноглобулиновый комплексный препарат^♠ (КИП) для энтерального применения;  ♦ иммуноглобулин, обогащённый IgM, человеческий для перорального применения^♠. 

Таким образом,

сегодня в руках врачей находится целый арсенал различных иммуномодуляторов, грамотное использование которых поможет повысить эффективность проводимого лечения.