Аутоиммунная патология

Аутоиммунная патология развивается тогда, когда иммунная система реагирует на собственные, неизмененные антигены. Т.О. – это болезнь иммунной системы, поскольку агрессия развивается против неизмененных АГ. В норме реакция на неизмененные АГ организма со стороны иммунной системы отсутствует. Это связано с существованием иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность приобретается Т- клетками в тимусе, в процессе эмбриогенеза. В основе лежат процессы «+» селекции клона или клональной экспансии и «-» селекции клона или клональной делеции и клональной анергии.

АПОПТОЗ И ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОГО КЛОНАЛЬНОГО РЕПЕРТУАРА Т-ЛИМФОЦИТОВ

• Первичный (антигенраспознающий) репертуар - результат событий на стадии СД 4^- 8^- тимоцитов, реализуется на уровне генов и клеточной мембраны и проявляется экспрессией на поверхности клеток Т-клеточного рецептора (ТСR) с индивидуальной специфичностью.

• Переход незрелых кортикальных тимоцитов в стадию созревания СД 4⁺ 8⁺ сопровождается экспрессией на их поверхности Fas-рецептора (Fas-R), что в сочетании с низкой экспрессией Bcl 2 делает их высокочувствительными к индукторам апоптоза, в частности, к Fas L.

• Положительная селекция клонов осуществляется в глубоких слоях коры тимуса при взаимодействии тимоцитов с эпителиальными клетками (ЭК), несущими на поверхности молекулы МНС II класса и экспрессирующими Fas L. Контакт Fas L ЭК и Fas-R тимоцитов включает у последних механизм апоптоза, обрекая их на гибель. Процесс может быть остановлен сигналом из участков взаимодействия ТСR с молекулами МНС ЭК. Однако, сигнал поступит лишь в том случае, если ТСR будет комплементарен к этим молекулам, независимо от того, в сочетании с каким (аутологичным и гетерологичным пептидом) они способны его распознавать. Т.о. к дальнейшему развитию будут допущены лишь те клоны тимоцитов, которые обладают той или иной степенью сродства к продуктам аутологичных генов МНС.

• Отрицательная селекция осуществляется в мозговом слове и кортико-медуллярной зоне тимуса в процессе взаимодействия тимоцитов с дендритными клетками (ДК), несущими МНС I и II класса. Тимоциты по-прежнему экспрессируют Fas-R, но способны к (слабой) продукции Bcl 2. Поэтому их контакт с ДК, несущими Fas L недостаточен для развития апоптоза. Требуется костимулирующий сигнал. Этот сигнал поступает из участка связывания ТСR с аутологичным антигенным комплексом, состоящим из аутологичного пептида на "своей" молекуле МНС. Такая комплементарность инициирует активацию незрелых тимоцитов, что необходимо для реализации апоптоза ("активационный апоптоз"). В итоге выживают лишь те клоны лимфоцитов, которые распознают комплексы из чужеродных антигенов с аутологичными молекулами МНС. Завершается формирование вторичного клонального репертуара Т-лимфоцитов.

Иммунологическая толерантность формируется не ко всем АГ организма. Существуют т.н. забарьерные АГ, к которым нет толерантности. К забарьерным АГ относятся:

- хрусталик

- сперматозоиды

- коллоид щитовидной железы

- миелин нервных волокон

До тех пор, пока существует физиологический барьер и нет контакта между АГ и лимфоцитами, аутоиммунная патология не развивается.

Н ельзя сказать, что в организме полностью отсутствуют аутореактивные клетки. Они сохраняются, чтобы устранять продукты тканевой деструкции – это аутоиммунные реакции. Выраженность их проявлений лимитируется супресорными механизмами (Тh3 ИЛ-10).

Если организму наносится вред аутоагрессией, то это аутоиммунные заболевания (АИЗ).

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АИЗ

Недостаточно сформированная

толерантность

(дефект FAS- зависимого апоптоза) Сформированная

Не сформированная толерантность толерантность

(забарьерные АГ)

Срыв иммунологической толерантности

Нарушение барьеров Механизмы срыва иммунологической толерантности

• А нтигенная мимикрия

• Поликлональная митогенная активация

• Аномальная экспрессия МНСII на неиммуннокомпетентных клетках

Аутоагрессия - Точковые мутации в кодоне клеток

• Дефицит Т- супрессорных влияний

В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гу­моральные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае им­мунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Th1 или Th2. Thl-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются осо­бенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — С08⁺-киллеры или С04⁺-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном арт­рите).

Реже встречаются Тп2-зависимые аутоиммунные процессы. Веду­щая патогенетическая роль аутоантител показана при системной крас­ной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миас­тении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые облада­ют способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных пораже­ниях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоанти­тел; при токсическом зобе (Базедова болезнь) и возможно присоеди­нение элементов тироидита.

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммуноком-плексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативная ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые вза­имодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплек­сами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обуслов­ленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифи-ческие и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преоб­ладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Первичные иммунодефициты

Группу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в ос­нове которых лежит наследственно обусловленная дефектность структу­ры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нару­шении иммунной защиты.

Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (при­мерно 1 больной на 1 000 000 человек). Они являются почти исключитель­но уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет, а при бо­лее легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определен­ной степени компенсируются.

Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генети­чески обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпа­дение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 1).

Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:

— комбинированные иммунодефициты;

— иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета;

— преимущественно гуморальные иммунодефициты.

К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетические дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лим­фоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается разви­тие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммуни­тета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В груп­пу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.

В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована при­рода комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточ­ностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндезаминазу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжело­го комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспознающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.

Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоци­тов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефект­ность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная сХ-хро-мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фер­мент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим ре­цептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.

В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-IgМ-синдрома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обес­печивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а так­же переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нару­шено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Сре­ди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.

При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие IgА-антитела.

Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализо­ванных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развиваю­щиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р₂-интегринов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L Эти пора­жения представляют собой два варианта LAD-синдрома — дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.

Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с по­ражением практически всех основных факторов классического и альтер­нативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение еди­ничных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым возбудителям. Лишь дефицит инги­битора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обус­ловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.

Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда ге­нетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это прояв­ляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена уцепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.

В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетель­ствует тромбоцитопения с геморрагическим синдррмом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.

При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и неста­бильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобули­нов «поздних» изотипов — IgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические откло­нения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нару­шение пигментации.

Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбри­огенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так, нас­ледственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов человека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костно­мозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д).

Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммун­ной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, не­которые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты опреде­ляется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клетки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде разви­тия В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гумораль­ной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста-зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск раз­вития злокачественных опухолей (до 10—15 %). Нередко нарушения им­мунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.

Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефи­ците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыво­ротке или компонентов комплемента различных изотипов может быть ус­тановлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конк­ретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адге­зии, CD154, С043ит.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты определяют как нарушение иммунной защиты организма, развивающееся в пост-натальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппа­ратом.

Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рас­сматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.

Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефи-цитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако на­следственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недоста­точны для проявления вторичного иммунодефицита.

Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко рас­пространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эн­докринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при дей­ствии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), в том числе неблагопри­ятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефи-циты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении ус­тойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью к хронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей. Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие наруше­ния целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате деградации ДНК, обусловленной собственными фермента­ми клетки).

Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной бло­каде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплени­ем внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие фак­торы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.

Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторных и супрессор-ных клеток, субпопуляций CD4⁺- и СР8⁺ Т-лимфоцитов, Т-хелперовТп1- и Тп2-типов. Снижение соотношения CD4⁺/CD8⁺, иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено как снижением численности С04⁺-хелперов вслед­ствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и по­вышением содержания С08⁺-лимфоцитов, которое может сопровождать­ся превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов Тп1 и ТИ2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкрет­ной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний, которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммуно­дефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую по­чечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих пораже­ние иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто про­являют тропность к Т-лимфоцитам.

Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефи­цита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус имму­нодефицита человека, ВИЧ-1 (HlV-1 —от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных кле­ток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связана не только с непосредствен­ным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза кле­ток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИ­Де прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.

Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный имму­нодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влияни­ем высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечеб­ном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) раз­вивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений.

При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, хи­мических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефи­цит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы.

Таким образом, иммунологическая недостаточность может разви­ваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих форми­рование и функционирование иммунной системы (первичные иммунодефициты), так и под влиянием внешних и внутренних факторов, действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).