12.2. Окисление жирных кислот

Жиры – основной источник энергии для синтеза АТФ. Они обеспечивают образование примерно половины энергии, потребляемой сердцем и покоящимися скелетными мышцами.

Распад жиров отличает универсальный механизм окисления жирных кислот путем последовательного отщепления от углеродной цепи двух углеродных атомов в виде ацетил-СоА. При этом образуются НФДН и ФАДH₂.

Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих этапов: активация жирных кислот, транспорт жирных кислот внутрь митохондрий, внутримитохондриальное окисление жирных кислот.

Активация жирных кислот протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима А (НS-KoА) и ионов Mg²⁺:

R-COOH + HS-KoA + ATF  R-CO-S-KoA+ AMF + PP_i

Реакцию активизации жирных кислот катализируют три родственных фермента – ацитил-СоА-синтетазы жирных кислот, специализирующиеся на кислотах с короткими, средними и длинными цепям.

Превращение жирных кислот в ацетил-CoA происходит в митохондриальном матриксе (рис. 40). Перенос жирнокислотного остатка в митохондрии осуществляет молекула карнитина.

Рис. 40. Механизм транспорта жирных кислот в митохондрии

Ацильные производные карнитина проникают в матрикс, где протекает обратная реакция: ацильный остаток переносится с карнитина на тиольную группу свободного СоА, а карнитин возвращается назад за очередным остатком жирной кислоты.

Две реакции переноса ацильных групп – на карнитин и на митохондриальный СоА  катализирует два фермента: первую, протекающую на внешней стороне митохондрии,  карнитин-ацилтрансфераза I, а вторую имеющую место в матриксе,  карнитин-ацилтрансфераза II.

Внутримитохондриальное окисление жирных кислот включает четыре последовательно протекающие реакции (дегидрирование, гидратация, дегидрирование, отщепление ацетил-КоА). Реакции окисления в радикале жирных кислот происходят по -углеродному атому, поэтому окисление называют -окислением (рис. 41).

Ацил-СоА-дегидрогеназа

Еноил-СоА-гидратаза

Кетоацил-СоА-тиолаза

Гидроксиацил-СоА-дегидрогеназа

Рис. 41. -окисление жирных кислот

Эти реакции называют циклом -окисления, так как имеется в виду, что одни и те же реакции повторяются с радикалом жирной кислоты до тех пор, пока вся кислота не превратится в ацильные остатки.

Первой реакцией в каждом цикле распада ацил-КоА является его окисление ацил-КоА-дегидрогеназой, приводящее к образованию еноил-КоА с двойной связью между С-2 и С-3. Енол-КоА при участии фермента енол-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется -оксиацил-КоА (или 3-гидроксиацил-КоА), который затем дегидрируется и превращается в -кетоацил-КоА (3-оксиацил-КоА).

Ключевой реакцией в метаболизме жиров служит реакция (тиолазная) взаимодействия КоА-SH с -кетоацил-КоА. В результате образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (-кетотиолазой).

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь -окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА. Например, при окислении пальмитиновой кислоты (С₁₆) повторяется 7 циклов -окисления.

При каждом цикле образуются одна молекула NADH и одна молекула FADH₂, которые отдают свои электроны митохондриальной электроннотранспортной цепи.

Окисление ненасыщенных жирных кислот идет через дополнительные стадии, включающие перемещение двойной связи в углеводородной цепи жирной кислоты и перевод этой связи в транс-форму с помощью фермента изомеразы.

Примером может служить пальмитоолеиновая кислота с двойной связью между девятым и десятым атомами углерода. Вплоть до двойной связи цепь такой кислоты укорачивается обычным окислением с образованием цис-формы. Затем изомераза сдвигает двойную связь в нужное положение и образует транс-изомер, который становится субстратом енол-КоА-гидратазы.