5.3.2. Бензодиазепины

Бензодиазепины — психотропные средства (класс транквилизато­ров), обладающие анксиолитическим действием за счет специфического влияния на одноименные рецепторы макромолекулярного ГАМК-бензодиазепин-рецептор-ного комплекса. Бензодиазепины используют для премедикации, в качестве основ­ного компонента анестезии или в качестве моноанестетика. По фармакологическо­му действию бензодиазепины относят к группе малых транквилизаторов.

Клинические эффекты применения бензодиазепинов: выраженное анксиолити-ческое и седативное действие; дозозависимая антероградная амнезия вследствие влияния на раннюю фазу консолидации процесса запоминания (при применении диазепама); противосудорожное действие за счет предотвращения подкоркового распространения судорожной активности, без влияния на судорожный фокус; ре­лаксация гладких мышц за счет угнетения полисинаптической передачи в спин­ном и головном мозге, а также путем легкого угнетения моторных нервов и мы­шечной функции; угнетение рефлексов с верхних дыхательных путей, депрессия дыхания через прямое угнетение дыхательного центра в ответ на гипоксемию и гиперкапнию, а также за счет некоторого снижения активности дыхательных мышц; уменьшение минутного объема и АД, рефлекторная тахикардия (при использова­нии больших доз).

Побочные эффекты применения бензодиазепинов: остаточная сонливость, мен­тальные нарушения, дизартрия и атаксия, вентиляционная депрессия после внут­ривенного применения препаратов, мышечная слабость, головная боль, тошнота и рвота, головокружение, суставные и грудные боли.

5.3.2.1. Диазепам

Клинические проявления анестезии. В анестезиологии применяют 0,5 % ра­створ диазепама с почти нейтральным значением рН (6,4-6,9).

Закономерная клиническая стадийность сна при применении диазепама от­сутствует; глазные рефлексы сохранены. При внутривенном введении 10-20 мг у взрослого человека чувство страха снижается через 30-90 с, а продолжительность

седативного эффекта составляет 15-20 мин и более. Снотворный аффект после внутривенного введения седуксена развивается через 1-2 мин, хотя для достиже ния уровня подавления сознания, напоминающего физиологический сон исполь­зуют дозировки 0,25-1,5 мг/кг. Седуксеновый сон при средней дозе транквилиза­тора 0,3 мг/кг внутривенно обычно продолжается не более 10 мин, после чего начинает восстанавливаться сознание. Ориентация пациента в окружающей об­становке в течение последующих 10 мин резко нарушена. В отличие от нейролеп­тиков диазепам не обладает выраженными антипсихотическими свойствами с дли­тельным угнетением сознания. Применение его в небольших дозах характеризуют быстрым восстановлением адекватных реакций на окружающую обстановку.

Иногда начальный эффект диазепама поддерживают последующим введением натрия оксибутирата, что ускоряет наступление оксибутиратового сна и предуп­реждает судорожные реакции. При такой индукции не возникает ларинго- и брон-хоспазм, хорошо расслабляются шейные и жевательные мышцы, сокращается по­требность в миорелаксантах по сравнению с другими методами общей анестезии, если применяют контролируемую ИВЛ.

В качестве одного из основных компонентов анестезиологического пособия диазепам нашел применение в программе сбалансированной анестезии под назва­нием "атаралгезии", которая введена в практику Бунятяном А.А. и его сотрудни­ками в 1968 году. Аналгетический компонент атаралгезии обеспечивают опиоида-ми (фентанилом, реже — дипидолором и др.). Особенно благоприятное течение такой анестезии наблюдают при внутривенном введении диазепама (седуксена, сибазона) в дозе 0,3 мг/кг. Полноценная атаралгезия отличается стабильностью показателей кровообращения, умеренной блокадой симпатоадреналовой системы, сохранением функциональной активности печени и почек, устойчивостью кис­лотно-основного состояния крови, а также спокойным пробуждением больного без существенной постнаркотической депрессии сознания. Заслуживает внимания отчетливое снижение болевой чувствительности на протяжении первых 5-6 часов после завершения анестезии.

Преимущества диазепиновой анестезии. Диазепам потенцирует действие сно­творных, общих анестетиков, наркотических аналгетиков и нейролептиков (гало-перидила, дроперидола). Обладая свойствами центрального миорелаксанта, диа­зепам позволяет уменьшить дозы периферических миорелаксантов, при этом по­вышая длительность нервно-мышечного блока, вызываемого недеполяризующими миорелаксантами, и укорачивая длительность миопаралитического действия де­поляризующих миорелаксантов. В клинических условиях доказано отчетливое антигипоксическое действие диазепама в терапевтических дозах; считают, что по выраженности защитного эффекта при гипоксии, диазепам близок к натрию ок-сибутирату, но превосходит его по длительности действия, которое сохраняется до 4-5 ч после введения.

Недостатки диазепиновой анестезии. Диазепам не повышает тонус блуждаю­щего нерва, но и не блокирует вагусные реакции, что вынуждает всегда сочетать его применение с парасимпатолитиками (атропином, скополамином). Основным недостатком, который не позволяет отнести сибазон к "настоящим" внутривен­ным наркотикам, считают отсутствие точного дозозависимого действия и, в ре­зультате этого, непостоянство наркотического эффекта, что заставляет индивиду­ально подбирать "анестетическую дозу" препарата. Отсутствие закономерной ста-лийности сна усложняет контроль за течением анестезии при применении диазепама, при этом наиболее информативными признаками, по которым ори-

ентируются, являются уровень системного АД, качественные характеристики по­казателей кровообращения (ЧСС, ритмичность, наполнение пульса), состояние периферического кровотока (цвет, влажность кожи, симптом белого пятна, темп почасового мочеотделения), показатели пульсоксиметрии. При болюсном внутри­венном использовании диазепама повышается риск развития постинфузионных тромбофлебитов.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Диазепам обладает синергети-ческим действием с миорелаксантами, поэтому ограничивают введение последних во второй половине анестезиологического пособия во избежание задержки вос­становления мышечного тонуса и адекватного самостоятельного дыхания.

5.3.3.2. Пропофол (диприван, рекофол). Промышленное изготовление препарата началось с 1986 года. Пропофол - более дорогостоящий препарат чем тиопентал-натрий, но он приобрел огромную популярность благодаря противо-рвотному действию и благоприятным восстановительным характеристикам.

Механизм действия. Предполагают, что механизм действия пропофола обус­ловлен способностью облегчать передачу ингибиторного нервного импульса, опос­редованного гамма-аминомасляной кислотой.

Метаболизм. Высокая растворимость в жирах обеспечивает быстрое начало действия, аналогичное таковому у тиопентал-натрия. Пробуждение после одно­кратного струйного введения также происходит очень быстро вследствие чрезвы­чайно короткого периода полусуществования пропофола в фазе быстрого распре­деления (2—8 мин). Большинство исследователей считают, что пробуждение после анестезии пропофолом происходит быстрее и влечет за собой меньше остаточных явлений, чем после анестезии тиопентал-натрием или этомидатом.

Исключительно высокий клиренс (в 10 раз выше, чем у тиопентал-натрия), вероятно, и обеспечивает относительно быстрое пробуждение после длительной инфузии пропофола. Конъюгация в печени приводит к появлению неактивных метаболитов. Умеренный цирроз не влияет на фармакокинетику пропофола. Хро­ническая почечная недостаточность не влияет на клиренс пропофола, хотя его метаболиты выделяются с мочой.

Пропофол не запускает механизм злокачественной гипертермии, поэтому его рассматривают в качестве препарата выбора для вводного наркоза у пациентов предрасположенных к ее развитию. Полагают, что пропофол безопасен у пациен­тов с порфирией.

Клинические проявления анестезии. Используют 1 % водный эмульсионный раствор пропофола (10 мг/мл), содержащий соевое масло, глицерол и яичный лецитин. Пищевая аллергия на яйца не является абсолютным противопоказанием к использованию пропофола, потому что в большинстве случаев она обусловлена реакцией на яичный альбумин, который содержится в белковой части яйца, а лецитин выделяют из желтка.

Раствор пропофола не содержит консервантов, поэтому соблюдают строгую стерильность при использовании препарата, включая обработку горлышка ампу­лы (флакона) тампоном, пропитанным спиртом. По истечении 6 ч после откры­тия ампулы пропофол непригоден для применения: при использовании контами-нированного раствора высок риск развития сепсиса.

При введении пропофола у 40 % пациентов может возникнуть боль по ходу вены; ее уменьшают предварительной инъекцией 10 мг 1 % раствора лидокаина. Возможно смешивание лидокаина с пропофолом в шприце (1 мл 0,5-1 % раство­ра лидокаина на 20 мл пропофола).

У практически здоровых молодых людей анестезия индуцируется через 20-40 с после внутривенного введения пропофола с возможным возбуждением (чаще, чем при использовании тиопентал-натрия). Отмечают задержку исчезновения реснич­ного рефлекса, обычно используемого в качестве признака потери сознания при введении барбитуровых анестетиков. Использование этого клинического призна-

ка в случае применения пропофола чревато передозировкой препарата и, соответ­ственно, увеличением его побочных эффектов; лучшим показателем бессознатель­ного состояния пациента считают потерю вербального контакта с ним.

Для индукции здоровым взрослым без премедикации внутривенно применя­ют дозу пропофола 2-2,5 мг/кг. Пожилым пациентам дозу снижают; наиболее приемлема началь-ная доза 1,25 мг/кг с последующим введением добавочных доз по 10 мг вплоть до отключения сознания. У детей используют дозировку 3—3,5 мг/ кг. Седацию при регионарной аналгезии или эндоскопии достигают с помощью доз 50—150 мкг/кг/ч. Темп внутривенной инфузии для поддержания гипнотичес­кого состояния составляет 100-200 мкг/кг/мин и 25-75 мкг/кг/мин — для седа­ции. У пациентов после премедикации используют меньшие дозы пропофола. При комбинировании с закисью азота используют дозы до 250 мкг/кг/ч; при введении опиоидов — примерно до 50 мкг/кг/ч в сочетании с медленным введением мор­фина (2 мг/ч) для пациентов в ОИТ.

Учитывая быстроту и эффективность действия, пропофол применяют для ввод­ного наркоза у пациентов с нормальными показателями гемодинамики и без забо­леваний сердечно-сосудистой системы. Особенно его применение показано при непродолжительных операциях, когда необходимо раннее и быстрое восстановле­ние сознания. Через 2 ч после анестезии отсутствуют различия в психомоторной функции у пациентов, получавших пропофол, и у пациентов, получавших тиопен-тал-натрий (пациенты первой группы предъявляют меньше жалоб на сонливость в течение 12 ч после операции). Характерного быстрого восстановления сознания не происходит, если за индукцией следует поддерживающая анестезия ингаляци­онными анестетиками в течение более 10—15 мин или другими неингаляционны­ми препаратами. Быстрое восстановление сознания при применении пропофола может повысить риск осведомленности пациента во время кратковременной ин­тубации трахеи (при диагностических и санационных процедурах), если в период между индукцией в наркоз и интубацией введение препарата прекращают.

Пропофол успешно применяют для поддержания наркоза во время операции у пациентов со стабильной гемодинамикий или для седации при сочетании общего и регионарного обезболиваний. Необходимо помнить, что в любой момент воз­можна потеря контроля над проходимостью дыхательных путей.

Среди препаратов повседневного использования пропофол является наиболее подходящим для обеспечения общей однокомпонентной внутривенной анестезии, так как характеризуется коротким периодом пробуждения и отсутствием кумуля-ционного эффекта. Даже после инфузионного использования пропофола увеличе­ние времени пробуждения и кумуляция значительно меньше по сравнению с та­ковым при аналогичном введении барбитуратов. Пропофол в большей степени, чем тиопентал-натрий, пригоден для поликлинической анестезии, однако его при­менение не избавляет от необходимости наблюдения за пациентом в течение со­ответствующего периода перед выпиской.

Учитывая легкий и эффективный контроль уровня седатации, пропофол ус­пешно применяют для седатации пациентов в ОИТ.

Противопоказания. Единственным абсолютным противопоказанием к при­менению пропофола является наличие подтвержденной повышенной чувстви­тельности к препарату. Относительными противопоказаниями являются обструк­ция дыхательных путей, наличие сопутствующей патологии сердечно-сосудис­той системы с нестабильной гемодинамикой. В настоящее время пропофол не рекомендуют назначать детям с целью долговременной седации в ОИТ, поскольку имеется ряд сообщений о неблагоприятных последствиях такого применения препарата.

Аллергические реакции. Редко - кожные высыпания. Анафилактические реак­ции возникают не чаще, чем при использовании тиопентал-натрия.