Вопросы для самоконтроля усвоения понятий темы

1. Клинико-генеалогический метод.

2. Близнецовый метод.

3. Цитогенетический метод.

4. Иммуногенетический метод.

5. Биохимический метод.

6. Популяционно-генетический метод.

7. Молекулярно-генетический метод.

Тема 4. Изменчивость признаков в гендивидуальном развитии и некоторых формах дизонтогенеза

Одним из достижений психогенетики по праву можно считать признание того факта, что генетическое отнюдь не означает неизменное. Активность генов меняется в ходе онтогенеза, наряду с этим изменяется и восприимчивость растущего человека к условиям окружающей среды. В результате преобразуется характер генотип-средовых соотношений в межиндивидуальной изменчивости психологических особенностей.

Согласно современным представлениям, каждая стадия развития в онтогенезе наступает в результате актуализации различных участков генотипа, причем различные стадии контролируются разными генами. В итоге взаимодействия генов и их продуктов на каждом новом этапе развития формируются структурные и функциональные особенности организма. В генетике сформулирован временной принцип организации генетических систем, контролирующих развитие, и выделена специальная область исследований «хроногенетика», ставящая своей целью изучение закономерностей развертывания генетической программы развития [80,270].

Для понимания общих принципов развития важен также введенный в 40-х годах К. Уоддингтоном принцип «эпигенетического» ландшафта. Этот ландшафт представляется как местность, изрезанная долинами и оврагами, которые берут свое начало в наиболее высокой ее части и расходятся от вершины в разные стороны. В начале развития клетка (или любой развивающийся организм) находится на вершине. В ходе последовательных делений (стадий развития) клетка или организм как будто «спускаются» с вершины, попадая в то или иное углубление. В точках пересечения ущелий и оврагов клетка (организм) делает выбор, куда двигаться дальше. Самое главное, что после этого выбора (решения) дальнейшие потенции к развитию ограничиваются. Постепенное ограничение потенций клетки (организма) к развитию Уоддингтон назвал канализацией.

Схематично взаимодействие развивающегося организма (его генотипа) и условий среды, в которой осуществляется развитие, наиболее полно представлено в концепции эпигенеза Дж. Брауна [214]. Эта концепция представляет результаты каждой стадии развития следующим образом. Если рассматривать развитие, начиная с зиготы (обозначим совокупность ее внешних признаков — фенотип — как Р₂), то фенотип на следующей стадии развития (Р2) будет определяться как:

P₁ + G₁ + E₁ = P₂,

где G₁ — генные продукты, которые детерминируют рост и развитие на данной стадии онтогенеза; Е₁ — условия среды, в которой происходит данная стадия развития.

На следующей стадии развития фенотип Р₃ будет определяться особенностями уже сложившегося фенотипа Р₂, продуктами генов, активируемых на этой стадии развития (G₂), и особенностями среды, в которой она протекает

Р₂ + G₂ + Е₂ = Р₃ и т.д.

Таким образом, реализация каждой стадии онтогенеза обеспечивается наличием:

-фенотипа, сформировавшегося к этой стадии;

- продуктов экспрессии генов, соответствующих этой стадии развития;

- условий внешней среды, специфических для данной стадии.

Следовательно, по мере перехода с одной стадии онтогенеза на другую в индивидуальном фенотипе происходит кумуляция (накопление) и генетических, и средовых эффектов, и результатов их взаимодействия.

Биолог-эволюционист Э.Майер связал развитие поведения с концепцией генетической программы, выделив две ее части. Одна часть программы, не претерпевающая значительных изменений в процессе ее трансформации в фенотип, называется закрытой. Другая часть генетической программы в процессе становления фенотипа под влиянием внешних воздействий претерпевает модификации; таким образом, она содержит приобретенный компонент и ее можно назвать открытой программой [177].

ЦНС выступает как звено, опосредующее взаимовлияния генотипа и среды, поэтому в ее морфофункциональной организации должны существовать структурные образования, комплексы или каналы, реализующие две генетические программы: одну — обеспечивающую видоспецифические закономерности развития и функционирования ЦНС, и другую — ответственную за индивидуальные варианты этих закономерностей.

Так, широкое распространение получили представления о существовании в ЦНС жестких стабильных и гибких лабильных звеньев. Стабильная структура представляет собой жесткий скелет системы, который обеспечивает ее инвариантность и устойчивость к различным колебаниям окружающей среды. Именно такие жесткие звенья лежат в основе врожденных функциональных систем и безусловных рефлексов, присущих разным классам животных и обеспечивающих их приспособленность в процессе эволюции. Напротив, гибкие звенья приобретают функциональную специализацию под влиянием непрерывно варьирующих условий внешней среды. Главным фактором, детерминирующим направление специализации, является индивидуальный опыт.

В нейробиологии получило также распространение представление существовании в развивающейся нервной системе структур и процессов двух типов: «ожидающих опыта» и «зависящих от опыта» [279]. Для первых, определяемых как «ожидающие опыта», внешние воздействия выступают в качестве триггера — сигнала, запускающего развитие, которое жестко канализировано, т.е. происходит по генетической программе и почти не зависит от характера средовых влияний (в пределах физиологически допустимой нормы). «Ожидающие опыта» — это структуры и процессы консервативной наследственности, определяющие видовые признаки и не обладающие межиндивидуальной изменчивостью, т.е. сходные у всех представителей данного вида. Их можно считать носителями филогенетической памяти. Примером здесь может служить хорошо известный феномен импринтинга — реакции следования вылупившихся утят и некоторых других птиц и животных за первым увиденным движущимся объектом. В период своего созревания молодые животные нуждаются в средовом опыте, специфическом для данного вида. Опыт (внешние воздействия) может колебаться в пределах, допускаемых филогенетической «памятью», и не должен выходить за границы диапазона нормативной среды. Периоды созревания таких структур можно считать критическими. Искажение ожидаемого опыта (внутреннего и внешнего) может оказаться роковым для последующего развития.

§.,, Во внешнем мире нормативная среда подразумевает адекватные экологические условия: температуру, атмосферное давление, необходимое содержание кислорода в воздухе, воду, пищу и т.д. Норма включает и социальные аспекты: наличие взрослого представителя вида осуществляющего уход, возможности зоосоциальных контактов и т.д.

Наряду с этим в ЦНС существуют гибкие динамические системы связи в которых образуются за счет селективной стабилизации синапсов под влиянием особенностей среды. К числу таких динамических систем относятся структуры и процессы, «зависящие от опыта». Они различаются выраженным диапазоном изменчивости, возникающей под влиянием внешних воздействий, и допускают интенсивное овладение индивидуальным опытом в широком диапазоне возможностей. Именно эти структуры и процессы формируют широкий спектр индивидуальных различий, столь характерный для популяций не только человека, но и животных. Они обеспечивают формирование приобретаемых в онтогенезе функциональных систем, условных рефлексов и других возможностей обучения. В конечном счете именно они формируют онтогенетическую память индивида.

В своем созревании гибкие динамические системы также переживают периоды повышенной чувствительности к внешним воздействиям, но эти периоды по своей сути являются скорее сензитивными, чем критическими. Многообразие индивидуальных различий, которые возникают на основе созревания структур, «зависящих от опыта», позволяет ставить вопрос о том, какую роль в этих процессах играют индивидуальные особенности опыта, а какую — генетический полиморфизм

Итак, генотип в процессе онтогенеза выполняет две функции: во-первых, типизирует и, во-вторых, индивидуализирует развитие. Генетические факторы ответственны за формирование единых для всей человеческой популяции признаков (телесной организации, прямохождения, универсальности руки, способности к речевой коммуникации, высшим психическим функциям и т.д.), которые возникли в результате антропогенеза. Они присущи всем здоровым людям, и в онтогенезе каждого человека эти признаки реализуются благодаря консервативной наследственности — фонду неизменных видовых признаков, детерминируемых генотипом и не имеющих межиндивидуальной изменчивости.

Между тем человеческое разнообразие настолько велико, что невозможно встретить двух одинаковых людей (за исключением однояйцевых близнецов). И это разнообразие тоже в значительной степени может определяться наследственностью, поскольку наряду с консервативным фондом генотип каждого человека содержит уникальное, присущее только ему, сочетание генов. По некоторым данным, около 60-70% генофонда каждого человека индивидуализировано. По образному замечанию Р. Пломина, каждый человек — это уникальный генетический эксперимент, который никогда не будет повторен [355]. Таким образом, при анализе генетической детерминации психического развития человека также следует различать два относительно независимых аспекта: 1) формирование нормативных (универсальных, общевидовых) закономерностей и 2) формирование межиндивидуальной вариативности в реализации этих закономерностей, т.е. формирование индивидуальных различий.

Для своей реализации генотип требует определенных условий среды, его видоспецифическая часть (консервативный фонд наследственности) предусматривает наличие диапазона средовых условий, в которых возможно полноценное развитие человека как представителя Homo Sapiens. При этом имеются в виду, с одной стороны, соответствующие видовым требованиям природные, экологические условия, дозволяющие удовлетворить базисные потребности организма (в пище, «безопасности и т.д.), а с другой — социальные, которые предусматривают необходимую заботу и поддержку со стороны взрослых, общение со сверстниками, возможность присвоения социального опыта и др. Необходимо подчеркнуть, что нормативное развитие допускает довольно существенные колебания значимых факторов среды, в пределах которых оно остается возможным.

Однако выход за пределы адаптивных возможностей организма влечет за собой искажение нормативного развития и в крайних случаях — его гибель, как, например, развитие эндемического кретинизма при сильном недостатке йода в окружающей среде. То же самое касается требований к социальной среде: ребенок в условиях социальной изоляции лишается возможности реализовать имеющиеся у него видоспецифические способности к развитию высших психических функций, речевой коммуникации и т.д. Известно, что дети, в раннем возрасте подвергшиеся социальной и когнитивной депривации, обнаруживают существенные отклонения в психическом развитии, в большинстве случаев необратимые. Следовательно, консервативный фонд наследственности и экологически валидные природные и социальные условия среды неразрывно взаимосвязаны.

Формирование индивидуально-психологических различий тоже ржет быть связано с двумя источниками детерминации: генотипом и средой. Но в этом случае речь идет о взаимодействии уникальной части генотипа и индивидуально-специфической среды, (вариативность последней, однако, не должна выходить за пределы, допускаемые нормативным развитием.) Таким образом, своеобразный каждом конкретном случае вариант развития (фенотип) любого индивидуального (в том числе психологического) признака может быть результатом как уникальной генетической конституции, так и уникального жизненного опыта.

Соотношение генотипических и средовых влияний в формировании индивидуальных различий (в отличие от нормативного развития) является предметом многочисленных экспериментальных исследований, поскольку входит в круг наиболее существенных проблем возрастной психогенетики, или психогенетики развития, — науки, изучающей природу межиндивидуальной изменчивости психологических особенностей человека в процессе онтогенеза. Отличия этого направления от реализуемого в генетике развития простираются от несовпадения объекта исследования до различий в возможности обработки результатов эксперимента и интерпретации данных (в обобщенном виде эти отличия представлены в таб.1

Проблемы индивидуализации развития относятся к числу мало разработанных в возрастной психологии, которая традиционно была направлена в основном на изучение общих закономерностей развития возрастных особенностей психики на разных этапах онтогенеза |„С. Выготский, А.Н. Леонтьев, А.В. Запорожец, Д.Б. Эльконин, |. Пиаже, Э. Эриксон и др.). Другими словами, предметом ее изучения были в основном нормативные, или «общечеловеческие», закономерности психического развития. Формирование индивидуальных различий рассматривалось не как самостоятельная линия онтогенеза психики, а как проблема соотношения возрастного и индивидуального в психическом развитии. Между тем имеются определенные основания полагать, что нормативное развитие и формирование индивидуальных различий имеют различную возрастную динамику, а возможно, и разные механизмы.

Имея разную природу, детерминанты нормативных закономерностей развития могут не совпадать с детерминантами индивидуальных различий, более того, по некоторым данным, нормативная генетическая детерминация реализуется в онтогенезе значительно раньше, чем генетическая детерминация индивидуальных различий. Не исключено также, что первая в основной обусловлена действием структурных генов, вторая — регуляторных.

Феноменологически исследование формирования индивидуальных различий в онтогенезе упирается в необходимость предварительного определения их устойчивости, или стабильности.

Теоретическим основанием для выявления устойчивости (стабильности) индивидуально-психических особенностей ребенка служит представление о непрерывности (континуальности) развития. Непрерывность развития в общем виде интерпретируется как преемственность процессов психического развития человека и формирования его индивидуальных особенностей. Она предполагает, что все структурно-функциональные изменения психики, возникшие в раннем онтогенезе, непосредственно связаны и, возможно, в определенной степени предопределяют более поздние эффекты развития.

О непрерывности и преемственности развития судят в первую очередь, оценивая устойчивость, или стабильность, показателей психического развития. Однако понятие «стабильность» чрезвычайно емко и имеет ряд интерпретаций. Например, Дж.Кэган [301] выделяет: стабильность как временную устойчивость некоторой характеристики, т.е. отсутствие или минимальное изменение этой характеристики при повторных измерениях; 2) устойчивость соотношения между свойствами одного и того же индивида при изменении их абсолютных значений в ходе развития (ипсативная или внутрииндивидуальная стабильность); 3) сохранение рантового места в группе (онтогенетическая стабильность). При оценке непрерывности когнитивного развития предлагается выделять три типа стабильности: первый характеризует континуальность идентичного поведения; второй — разных типов поведения, отражающих одни и те же базовые процессы, которые обладают континуальной природой; третий — постоянство самих возрастных изменений, их этапов и последовательности, хотя сроки их проявления у разных людей разные.

В экспериментальных исследованиях наиболее часто фигурирует онтогенетическая стабильность, которая подразумевает не отсутствие изменений в абсолютных значениях показателей созревания, а относительное постоянство темпа их преобразований в онтогенезе, т.е. стабильность индивидуальных особенностей человека на всем протяжении его жизненного пути. Конкретным показателем онтогенетической стабильности служит постоянство рангового места в группе, которое занимает индивид при повторных обследованиях. Предполагается, что в пределах общих закономерностей онтогенеза есть свой типология индивидуального развития, одним из проявлений которой служит более или менее постоянное положение индивида (его рангового места) в группе представителей своей возрастной когорты.

Лонгитюдные исследования, охватывающие иногда большие промежутки времени — до 30-40 лет, дают, несмотря на некоторую пестроту результатов, доказательства большей или меньшей, но все же стабильности интеллектуальных особенностей, личностных черт и т.д. Оценки стабильности имеют возрастную динамику: стабильность оценок интеллекта растет, она тем выше, чем старше сопоставляемые возраста и чем меньше интервал между ними.

Стабильными оказываются и такие черты, как экстра-интроверсия и нейротицизм, хотя в этой области существуют методические трудности, снижающие информативность лонгитюдных исследований, поскольку результаты могут говорить о стабильности самооценки, а не исследованной черты.. Однако другие диагностические техники (Q-техника, экспертные оценки и т.д.) подтверждают стабильность личностных черт. Особенно информативны и здесь, очевидно, обобщенные оценки, полученные так называемым «гетерометодом», т.е. объединением разных техник (213].

Таким образом, индивидуальные особенности и в когнитивной, и личностной сфере, закономерным образом изменяясь в процессе развития, отличаются значительной внутрииндивидуальной устойчивостью, что позволяет ставить вопрос о роли факторов генотипа и еды в происхождении этих особенностей на разных этапах онтогене

Главным понятием психогенетики развития является «генетическое изменение». Оно характеризует изменения в эффекте действия генов на разных стадиях онтогенеза. При этом выделяются два аспекта. 1ервый связан с оценкой в разных возрастах относительной доли генетической вариативности в общей вариативности признака, что позволяет оценить, как меняется наследуемость признака в ходе онтогенеза, второй — насколько связаны между собой генетические компоненты дисперсии признака в разных возрастах [355].

В первом случае проводится сопоставление показателей наследуемости у аналогичных групп родственников в разных возрастах, т.е. используется вариант метода возрастных срезов, что обеспечивает наделение возрастных различий в наследуемости признаков. В силу эго, что гены в развитии «включаются» и «выключаются», высокая Наследуемость признака в разных возрастах ничего не говорит о том, разные или одни и те же гены обеспечивают этот эффект. Вот почему эрой аспект предполагает лонгитюдное исследование, в котором определяется корреляция между генетическими компонентами дисперсии изучаемой характеристики, полученными в разных возрастах на одной и той же группе испытуемых. Этот способ дает возможность оценить вклад генетических факторов в изменчивость возрастных преобразований, а также установить, насколько связаны между собой генетические и средовые компоненты межиндивидуальной вариативности признака в разные периоды. Иначе говоря, для того чтобы судить о преемственности или стабильности генетических и средовых влияний, необходимо лонгитюдное исследование близнецов или сибсов, которое позволит установить степень связи между генетическими компонентами (межвозрастная генетическая корреляция) и средовыми компонентами (межвозрастная средовая корреляция) фенотипической дисперсии признака.

Таким образом, полная схема исследования в психогенетике развития с необходимостью включает эмпирическое исследование и наследуемости, и генетических корреляций. Сама по себе высокая наследуемость признака, полученная в разных возрастах, ни в коей мере не свидетельствует о стабильности генетических влияний.

По представлениям Р. Пломина, эти две переменные — наследуемость и степень генетической общности, определяемая величиной генетической корреляции, — относительно независимы и могут образовывать разные варианты. .Модель А, например, предполагает, что наследуемость признака с возрастом может оставаться без изменений или возрастать, но независимо от этого генетической преемственности при этом не обнаруживается, т.е. генетические эффекты в раннем возрасте и зрелости абсолютно не связаны между собой. В моделях В и С, напротив, допускаются варианты частичной (В) или (С) полной генетически опосредованной преемственности в формировании признака. Последний вариант (с точки зрения Р. Пломина, наиболее вероятный) получил название амплификационной модели. Амплификационная модель реализации генетических влияний в онтогенезе предполагает, что Возрастом, по мере созревания ЦНС и формирования индивидуально устойчивых способов переработки информации, возрастает наследуемость признака, при этом сохраняется высокая межвозрастная генетическая корреляция, т.е. генетические эффекты, действовавшие в младенчестве, высоко коррелируют с генетическими эффектами в зрелости.

Более детализованную модель предлагает Л. Иве с соавторами. В зависимости от времени начала экспрессии генов они выделяют две альтернативы в генотипической детерминации развития. Первая предполагает, что все гены находятся в действенном состоянии с момента вождения и развитие есть модификация фенотипа средовыми влияниями. В этом случае наследуемость признака в онтогенезе будет уменьшаться, приближаясь к некой асимптотической величине, которая есть функция исходной наследуемости и «условной памяти», ответственной за фиксацию средового опыта. Вторая исходит из того, что гены постоянно синтезируют продукты, требуемые для информационной обработки. В таком случае наследуемость будет возрастать от небольшой величины в момент рождения до высокой асимптотической величины, которая является функцией исходной или первоначальной наследуемости и постоянства экспрессии генов во время развития.

При анализе данных лонгетюдного исследования близнецов модель Ивса предполагает, что фенотип каждого индивида во времени 0, 1, 2...t выступает как функция аддитивных генетических эффектов и. уникального средового опыта. В каждый момент времени имеются новые генетические эффекты и новые специфические средовые влияния. Если принять, что все средовые эффекты являются случайноспецифическими, а генетические эффекты действуют через интервенцию генного продукта, который может сохраняться в течение времени, то генетические эффекты на фенотип в данный момент времени есть результат генов, экспрессирующихся вновь вместе с эффектами генов, которые экспрессировались на всех предшествующих стадиях развития в той степени, в какой они сохраняются во времени. По мере развития признака генетические эффекты будут накапливаться, приводя к увеличению генотипической и фенотипической вариативности.

Таким образом, модель Ивса в простейшем случае (когда генетические эффекты постоянны во времени, средовые — случайно специфичны, а пути распространения влияний постоянны), как и амплификационная модель Пломина, предсказывает увеличение генотипического компонента фенотипической вариативности в онтогенезе. Однако, анализируя межвозрастные связи между генетическими составляющими вариативности, Ивс прогнозирует уменьшение генетического компонента ковариации между двумя фенотипами одного и того же индивида в разные моменты времени u и \t, причем генетический компонент ковариации будет уменьшаться как экспоненциальная функция интервала времени u-t.

В моделях Пломина и Ивса в центре анализа находится структура фенотипической дисперсии и рассматривается онтогенетическая динамика в формировании индивидуальных особенностей, при этом генетический анализ динамики средних значений изучаемых характеристик, как таковых, остается за пределами внимания авторов.

Однако существует модель, в которой органически сочетается генетический анализ лонгитюдных средних и ковариационной структуры. Она базируется на использовании а его регрессионной симплексной модели (202, 258]. Не вдаваясь в детали математического аппарата, отметим, что эта модель позволяет экспериментально выяснить, одни и те же или разные генетические и средовые факторы объясняют фенотип и чес кую вариативность и фенотипические средние. Фактически данная модель впервые на экспериментальном уровне ставит проблему взаимосвязи генотип-средовой детерминации нормативных характеристик и их индивидуальных различи

Представления о том, что в онтогенезе меняется соотношение генетических и средовых влияний, определяющих индивидуально-психологические особенности, родились в контексте самой психогенетики, тем не менее они хорошо согласуются с представлениями возрастной психологии, касающимися изменения механизмов реализации психических функций в онтогенезе.

Выдающийся отечественный психолог АР. Лурия писал: «Мы имеем все основания думать, что природа каждой психической функции (иначе говоря, ее отношение к генотипу) так же меняется в процессе психического развития человека, как и ее структура, и что поэтому ошибочными являются попытки раз и навсегда решить вопрос «о степени наследственной обусловленности» той или иной психической «функции», не принимая в расчет тех изменений, которые она претерпевает в своем развитии.

На основе теоретических представлений, существующих в отечественной возрастной психологии, делались попытки определить направление этих изменений. Так, А.Р. Лурия, исходя из фактов качественной перестройки всей психической деятельности человека и замены элементарных форм деятельности сложноорганизованными функциональными системами, которые происходят в процессе психического развития, предположил, что по мере изменения структуры высших психических функций, возрастания степени их опосредования зависимость той или иной деятельности от генотипа будет закономерно уменьшаться. Действительно, исследования некоторых особенностей памяти и внимания выявили именно такой характер изменений. Было установлено, что от дошкольного к подростковому возрасту сохраняется преимущественно генотипическая обусловленность образной зрительной памяти и устойчивости внимания. В то же время наблюдается фактическая смена детерминации, т.е. переход от генотипической к средовой обусловленности у опосредованных форм *"'яти и у более сложных форм внимания, таких, как его распреде-1е (2, 97]. Наряду с этим исследования генотип-средовых отношений в показателях интеллекта в ходе развития дают другую картину. Возрастная стабильность и изменчивость генетических и средовых влияний, лежащих в основе межиндивидульных различий по интеллекту, в последнее время являются предметом многих исследований.

В большинстве исследований делается вывод о том, что в младенчестве наследственная обусловленность показателей интеллекта относительно низка, а влияние систематической семейной среды сравнительно велико. Начиная с шести лет и далее, а также у подростков и взрослых оценка наследуемости показателей интеллекта возрастает до &-70%, влияние же общей семейной среды существенно снижается подробнее об этом.

Эти выводы представляют обобщение результатов целого ряда (обследований, выполненных на близнецах и приемных детях. Рассмотри сначала результаты некоторых близнецовых исследований. Наиболее известным из них является Луисвиллское близнецовое исследование, посвященное изучению природы межиндивидуальной изменчивости показателей интеллекта. Оно было начато в 1957 г. Фолкнером и к середине 80-х годов охватывало около 500 пар близнецов, чье развитие было прослежено от рождения до 15-летнего возраста. Близнецы, участвовавшие в этом исследовании, тестировались 10 интеллекту, начиная с первого года жизни до 15 лет (каждые три месяца на протяжении первого года жизни, дважды в год — до 3 лет, ежегодно до 9 лет и последний раз — в 15 лет). При этом использовалась шкала психического развития Бейли в младенческом периоде, Цикады Векслера — WPPSI в возрасте 4,5 и 6 лет и WISC в более старшем возрасте.

Анализ полученных оценок 10 в парах МЗ и ДЗ близнецов отчетливо демонстрирует увеличение показателя наследуемости с возрастом. Показатели наследуемости у детей в возрасте 1, 2, 3 лет составляют 10, 17, 18% соответственно. С 3 лет внутрипарное сходство МЗ близнецов сохраняется на очень высоком уровне, коэффициенты корреляции не ниже 0,83. У ДЗ близнецов внутрипарное сходство по показателю интеллекта уменьшается с 0,79 в 3 года до 0,54 в 15 лет. Показатели наследуемости у детей в 4 года составляют 26% и далее увеличиваются до 55%.

Интересно, что значимые различия в сходстве МЗ и ДЗ близнецов начали обнаруживаться до того, как была установлена их зиготность. Тип близнецовых пар, т.е. отнесенение их к МЗ или ДЗ близнецам, 5ыл определен только в 3 года. По мнению исследователей, полученные данные показывают, что процессы развития инициируются в значительной степени управляются генотипом. Это предположение было подтверждено при изучении внутрипарного сходства индивидуальных траекторий, или профилей, развития МЗ и ДЗ близнецов.

Профиль индивидуального развития характеризует не только направление развития психологических характеристик, но и индивидуальные особенности движения в этом направлении, которые могут включать периоды ускорения и замедления, спада и подъема. В Луисвиллском близнецовом исследовании по результатам многолетнего прослеживания изменений в уровне интеллекта МЗ и ДЗ близнецов оказалось возможным провести внутрипарное сравнение профилей индивидуального развития по показателям интеллекта.

Внутрипарное сравнение профилей показало, что в парах МЗ близнецов наблюдается значительно большее совпадение значений интеллекта по каждому году, т.е. наблюдается больше сходства по ходу развития в целом. В парах ДЗ близнецов совпадения были выражены значительно меньше. Мерой количественной оценки внутрипарного сходства профилей показателей 10 служат коэффициенты корреляции, которые составляют 0,87 для МЗ близнецов и 0,65 для ДЗ в возрастном диапазоне от 3 до 6 лет и 0,81 и 0,66 соответственно в диапазоне от 6 до 8 лет. Коэффициенты наследуемости равны соответственно 0,44 для первого возрастного отрезка и 0,30 — для второго. Таким образом, индивидуальные особенности профилей развития по показателям интеллекта испытывают на себе существенное влияние генотипа, однако вполне возможно, что степень этого влияния на разных отрезках онтогенеза также будет варьировать.

Как уже отмечалось, основным достоинством лонгетюдного исследования близнецов является то, что только оно может ответить на вопрос: обусловлено ли увеличение наследуемости проявлением новых дополнительных генетических факторов, начинающих функционировать по мере взросления ребенка, или происходит усиление уже действующих генетических факторов?

Л. Иве с коллегами подошел к анализу генотип-средовых соотношений в развитии интеллекта именно с этих позиций, используя для анализа материалы лонгетюдного Луисвиллского близнецового исследования. Анализ полученных у близнецов в разные годы оценок IQ выявил изначально небольшое, но устойчивое и возрастающее влияние одних и тех же генетических факторов. Было установлено и существенное влияние систематической семейной среды, причем эффекты систематической среды также сохраняли преемственность, хотя по мере взросления к стабильным присоединялись и новые. Несистематические средовые влияния были менее устойчивы по сравнению с генетическими и систематическими средовыми эффектами. В целом эти данные свидетельствуют в пользу амплификационной модели наследуемости показателей IQ.

Сходные проблемы решались и в ряде других подобных исследований. Так, голландские исследователи Д. Бумсма и К. Ван Баал [25] приводят результаты лонгитюдного генетического исследования 1С) у близнецов 5-7 лет. Они ставили задачу проанализировать изменения соотношения средовых и генетических факторов, влияющих на 10, и выделить компоненты фенотипической стабильности в указанном возрастном диапазоне. Для оценки интеллекта близнецов использовался один и тот же тест КАКГГ (обновленный амстердамский тест детского интеллекта). Выборка испытуемых включала: в 5 лет 209 пар близнецов, в 7 лет повторно 192 пары. Генетико-статистический анализ проводился с привлечением генетической модели, которая в качестве источников вариативности рассматривала генетические эффекты, систематическую среду, несистематическую среду.

Сопоставление оценок наследуемости и их доверительных интервалов в 5 и 7 лет показало, что относительное влияние генетических факторов действительно различается в двух возрастах. Несмотря на то что в 5 лет верхняя граница наследственной обусловленности — 42 %, а в 7 лет ее нижняя граница — 50%, непересекающийся доверительный интервал свидетельствует о значительно более высокой наследуемости в 7 лет. Соответственно относительное влияние систематической среды ниже в 7 лет, чем в 5 лет. Корреляция между оценками интеллекта в 5 и 7 лет составила 0,65. В генетической модели ковариация показателей 10 между 5 и 7 годами разлагалась на генетически и средовую составляющие, при этом большая часть ее — 64% объясняется стабильностью генетических факторов, а меньшая — 36% — стабильностью систематической среды.

Таким образом, исследование Д. Бумсмы и К. Ван Баал показало, в, во-первых, наследуемость показателей 10 в возрастном интервале с 5 до 7 лет возрастает и, во-вторых, в основе межиндивидуальной изменчивости показателей 10 в обоих возрастах лежат преимущественно одни и те же генетические факторы. Следует указать, что данное близнецовое исследование в некотором роде уникально, так как наряду с оценкой когнитивных функций в нем проводился анализ межиндивидуальной изменчивости большого числа психофизиологических показателей, характеризующих особенности созревания ЦНС (описание их данных см. в гл. XVIII). Перспективы подобного параллельного учения представляются очень интересными, поскольку можно будет, фактически впервые, проанализировать природу межуровневых межвозрастных связей в структуре развивающейся индивидуальности. Изменения генотип-средовых соотношений в показателях интеллекта приблизительно в том же возрастном диапазоне изучались в близнецовом лонгитюдном исследовании, проводившемся М.С. Егоровой и ее коллегами [56]. Ставилась задача проследить динамику генотип-средовых соотношений в показателях интеллекта при переходе от дошкольного возраста к школьному. В исследовании приняли участие около 100 пар близнецов. Диагностика интеллекта проводилась по тесту Векслера (WISC), адаптированному А. Панасюком. Показатели наследуемости для общего интеллекта (ОИ) составили 28, 34 и 52% в 7 и 10 лет соответственно; для вербального интеллекта (ВИ) — 22, 16 и 26%, для невербального (НИ) — 16, 84 и 70%. Эти данные интересны тем, что, с одной стороны, подтверждают тенденцию к возрастанию наследуемости общего интеллекта с возрастом, а с другой — свидетельствуют о возможности иных вариантов возрастных изменений наследуемости отдельных сторон интеллекта, Ц В этом же исследовании анализировались межвозрастные генетические корреляции, позволявшие оценить генетический вклад в фенотипическую стабильность показателей интеллекта (табл..2).

Генетические корреляции между показателями вербального, невербального и общего интеллекта в 6 и 7 лет, а также генетические корреляции между этими показателями в 6 и 10 лет за небольшим за исключением достаточно высоки. В то же время генетические корреляции между всеми показателями интеллекта в 7 и 10 лет намного рже. Таким образом, генетические факторы в изменчивости интеллекта в 6 лет достаточно тесно связаны с генетическими факторами, обусловливающими индивидуальные различия в 7 и 10 лет. Авторы вращают внимание на то, что «выпадение» из общей картины корреляций между, показателями в 7 и 10 лет может быть обусловлено низкими изменениями средовых условий, связанных с началом обучения в школе.

В целом описанные близнецовые исследования убедительно свидетельствуют о весьма существенных возрастных изменениях в картине генотип-средовых соотношений в изменчивости показателей IQ Более того, очевидны и дальнейшие перспективы близнецовых лонгитюдных исследований, связанные с более дробным дифференцированным анализом генетических и средовых влияний в показателях когнитивных характеристик разного уровня и содержания, оценкой их стабильности и преемственности в онтогенезе.

Наряду с близнецовыми проводятся лонгитюдные исследования приемных детей. Среди них наиболее известным является Колорадское исследование приемных детей, которое было начато по инициативе Р. Пломина и Дж. Дефриза в 1975 г. [361]. В исследовании принимали участие 246 семей с детьми первого года жизни. По мере ежегодного тестирования число семей уменьшалось, и к девятилетнему возрасту детей оно составило 173. Предполагается продолжать исследование до того времени, когда детям исполнится 16 лет.

У детей, начиная с первого года жизни, ежегодно диагносцировали показатели физического и умственного развития по шкалам Н. Бейли. На основании наблюдений и оценок родителей делались выводы об особенностях темперамента ребенка. (О возрастной динамике генотип-средовых соотношений в индивидуальных различиях темперамента см. в гл. X.) В дальнейших обследованиях ежегодно тестировались особенности умственного развития ребенка, некоторые показатели темперамента и личности, условия развития ребенка.

Масштабы этого исследования весьма внушительны, результаты еще полностью не опубликованы. Мы остановимся на некоторых наиболее важных в данном контексте фрагментах. Речь в первую очередь идет об изучении генетически опосредуемой стабильности когнитивного развития. С целью определения роли генотипа в межвозрастной преемственности когнитивных характеристик анализировались межвозрастные кросс-корреляции сиблингов, т.е. подсчитывались корреляции между показателями одного сиблинга — младшего возраста, второго — более старшего возраста. Сравнение корреляций у биологических сиблингов, т.е. имеющих и общие гены и общую среду, а иске приемных сиблингов, т.е. имеющих только общие средовые условия, позволили авторам определить вклад генотипа в межвозрастную стабильность и изменчивость когнитивных показателей (табл.3). Анализ позволил выявить увеличение год от года роли генетических влияний в межвозрастной стабильности таких признаков, как общий интеллект и вербальные способности. Что же касается другого признака — пространственных способностей, то генетические влияния определяют его межвозрастную преемственность в более младших 1озрастах, но в 3-4 года решающую роль начинают играть средовые условия.

Сравнение IQ родителей и детей проводилось по трем вариантам: дети и их биологические родители, с которыми они были разлучены очень рано; дети и родители-усыновители; дети и биологические родители, с которыми они живут вместе. Результаты сравнения подтвердили значительную роль генетических факторов в опосредования возрастной стабильности IQ..

|В итоге можно констатировать, что вклад генотипа в индивидуальные различия интеллекта с возрастом увеличивается, причем генетические влияния в детском и взрослом возрасте преемственно связаны.

Соотношение генотипических и средовых влияний в формировании индивидуальных различий (в отличие от нормативного развития) является предметом многочисленных экспериментальных исследований в русле возрастной психогенетики (или психогенетики развития) __ науки, изучающей природу межиндивидуальной изменчивости психологических особенностей человека в процессе онтогенеза. Генетические изменения в онтогенезе имеют два аспекта: изменения в сравнительной величине генетических и средовых компонентов межиндивидуальной изменчивости признака, т.е. изменения наследуемости; изменение генетической ковариации в ходе онтогенеза. В первом случае используется вариант метода возрастных срезов; во втором — лонгитюдное исследование, в котором определяется корреляция между генетическими компонентами дисперсии изучаемой характеристики, полученными в разных возрастах на одной и той же группе испытуемых. Этот способ дает возможность оценить вклад генетических факторов в изменчивость возрастных преобразований.

Лонгитюдные исследования близнецов и приемных детей свидетельствуют о том, что вклад генотипа в индивидуальные различия Щ с возрастом увеличивается, причем генетические составляющие дисперсии интеллекта в младенчестве и в старших возрастах высоко коррелируют между собой. Это значит, что, несмотря на сравнительно низкий уровень наследуемости интеллекта в младенчестве, генетические эффекты, проявившиеся в столь раннем возрасте, продолжают оказывать влияние на интеллект человека и на более поздних этапах развития.

Методы психогенетики развития позволяют оценить возрастную динамику средовых эффектов. В детском возрасте средовая вариативность 1(3 определяется в основном действием факторов систематической семейной среды, т.е. общих для всех членов семьи. По мере взросления влияние систематической среды на 1р существенно снижается, но весьма ощутимо возрастает влияние уникальной, индивидуальной среды.

Генные болезни

Генные болезни — это разнородная по клиническим проявлениям, этиологии и патогенезу группа заболеваний, наследующихся в соответствии с законами Менделя. В основе генных заболеваний лежат мутации одного гена. В связи с этим такие болезни называют также моногенными, менделирующими в монофакторными.

В настоящее время известно более 4500 генных: болезней. Они выявляются у 4,2—6,5% новорожденных. На их долю приходится 8—10% в структуре общей смертности детей до пятилетнего возраста.

Генные (точковые) мутации разнообразны. К ним относятся делении, инсерции (вставки), экспансия (увеличение числа) тринуклеотидных повторов, нарушения сплайсинга {процесса созревания мРНК), миссенс и нонсенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в белке или остановке синтеза белка. Каждая из подобных мутаций может быть причиной наследственной болезни. В некоторых случаях в одном и том же гене можно обнаружить все вышеперечисленные мутации, любая из которых приводит к одной и той же генной болезни. Таким примером может служить фенилкетонурия клинические проявления, которой могут быть обусловлены по крайней мере мутациями 30 различных локусов. В гене муковисцидоза таких мутаций более 300, что обусловливает высокую частоту данного заболевания. С другой стороны, мутации в пределах одного гена могут вызывать различные болезни. Генные мутации могут нарушать функции структурных, транспортных, эмбриональных белков и белков-ферментов. Такие мутации, приводящие к наследственным болезням, называют патологическими.

Клинические симптомы патологических мутаций могут выявляться в различные периоды онтогенеза, однако в своем большинстве возраст реализации подобной мутации не превышает 20 лет. Лишь около 10% генных болезней развивается в более старшем возрасте. Около 25% всех случаев моногенных болезней являются врожденными.

Сходная клиническая картина может выявляться при мутациях разных генов (генокопирование) и при воздействии экзогенных (внешних средовых) факторов (фенокопирование). Если же мутантный генотип не проявляется благодаря внешним воздействиям, например, лечебным мероприятиям, то такой феномен называют нормокопированием.

Общепринятой классификации генных болезней не существует. Исходя из генетического принципа выделяют генные болезни с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным рецессивным, Х-сцепленным доминантным, Y-сцепленным {голандрическим) и митохондриальным (цитоплазматическим) типами наследования.

Тип наследования генного заболевания зависит от локализации патологической мутации на аутосоме или половой хромосоме, от ее доминантности или рецессивности, а также от того, где она возникла: в ядерной ДНК или митохондриальной. Примерами заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут служить синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, нейрофиброматоз Реклингаузена, нижнечелюстной дизостоз.

К аутосомно-рецессивным болезням относятся, например, муковисцидоз, большинство врожденных дефектов обмена, синдром Ушера, синдромы Лоуренса— Муна и Барде — Бидля. К Х-сцепленным доминантным - витамин Д-резистентный рахит, ор-фаци-дигитальный синдром, синдром -недержания пигмента Блоха-Сульцбергера, синдром Ретта.

По Х-сцепленному рецессивному типу наследуются синдром Мартина—Белла. Гемофилия А и В, дальтонизм.

Патологические мутации, возникающие в У-хромосоме, чаще всего затрагивают формирование семенников или сперматогенез. Такие мутации редко наследуются, т.к. приводят к нарушению фертильности индивида. Закономерности данного типа наследования можно проследить на примере мутации, определяющей признак «волосатые уши».

Выделяют генные болезни с установленным первичным дефектом (примерно 9—10% всех случаев) и болезни с неустановленным первичным дефектом. На долю последних приходится более 90% всех случаев.

Установление первичного молекулярного дефекта подразумевает определение вида мутации в конкретном гене, Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в четырех, вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального белка; недостаточный синтез белка и избыточный синтез белка. Выявление первичного биохимического дефекта связано с обнаружением простой биохимической реакции, в выполнении которой участвует аномальный белок. На основе первичного биохимического дефекта возникает патогенез тонной болезни, проявляющийся в разнообразных отклонениях в развитии, формирующий характерный фенотип.

Большая группа генных болезней (более 700 форм, в том числе 200 с установленным первичным дефектом, т.е. картированы мутации, установлены вид мутации и ошибки в синтезе белковой молекулы) относится к так называемым врожденным болезням обмена. В связи с тем, что причиной подобных болезней являются ферментные нарушения, тавре болезни называют также энзимопатиями. Среди них врожденные нарушения обмена аминокислот, углеводов, липидов, пуринов, биосинтеза гормонов, порфиринового и билирубинового обмена, обмена металлов, эритрона, лимфоцитов и лейкоцитов, транспортных систем почек.

Если нарушены ферменты лизосом, то не происходит самоочищения организма от мертвых клеток, развиваются болезни накопления. Выделяют и другие болезни клеточных органелл: митохондриальные и пероксисомные.

Специалисту в области коррекционной педагогики и психологии необходимо знать признаки генных болезней, у детей младшего возраста. Это будет способствовать раннему распознаванию, направлению на медико-генетическое консультирование и разработке адекватных методов медико-психолого-педагогической коррекции, лечения и профилактики отклонений в развитии.

На первом году жизни показанием на направление на медико-генетическое консультирование и лабораторную диагностику является задержка психомоторного и физического развития, ; если она сочетается с судорожными припадками и признаками; психической деградации в первые месяцы жизни. Настораживающими факторами являются также необычный запах мочи и тела ребенка, желтуха, рвота, мышечная гипо- или гипертония в сочетании с судорогами и комой. Такие состояния могут наблюдаться при врожденных нарушениях обмена. Если нет экзогенных причин, то на энзимопатическую природу болезни могут указывать диарея и гипотрофия у ребенка с задержанным физическим и психомоторным развитием, а также увеличение печени и/или селезенки.

На втором году жизни важно обратить внимание на анамнестические данные, свидетельствующие о прогредиентном характере страдания с постепенной утерей ранее приобретенных навыков после периода нормального развития.

Во всех случаях должно настораживать наличие у ребенка психического недоразвития без какой-либо причины, а также в сочетании с задержкой физического развития, гротескной внешностью, тугоподвижностью суставов, гидроцефально-гипертензионным синдромом, помутнением роговицы, прогрессирующим снижением слуха, катарактой, поражением почек, подвывихом хрусталика, изменением структуры волос, увеличением печени и селезенки. Такие симптомы характерны для болезней накопления. Следует также обратить внимание на детей с эпилептическими припадками, признаками интоксикации, рвотой, диареей, алалией. Признаками ферментативной недостаточности могут быть также гипертрофия без видимой причины, непереносимость отдельных продуктов питания и нефролитиаз (мочекаменная болезнь).

К важнейшей особенности генных болезней относятся их клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность. Суть генетической гетерогенности заключается в том, что разные мутации могут сопровождаться сходными фенотипическими проявлениями, что затрудняет клиническую диагностику. Например, глухота может быть связана с различными доминантными, рецессивными и Х-сцепленными мутациями. Суть клинического полиморфизма состоит в том, что мутации в одном и том же локусе могут приводить к различным по тяжести формам болезни. Например, миопатия Дюшенна {тяжелая форма) развивается при полной блокаде синтеза дибрефина, а миопатия Беккера {легкая форма)— при частичной.

Причинами клинического полиморфизма могут быть экспансия тринуклеотидных повторов, различная доза генов (например, при гомозиготизации доминантных генов), гены-модификаторы, влияние генотипа и внешней среды,

Распространенность генной болезни считается высокой, если ее частота среди новорожденных превышает 1:10000, низкой, если данный показатель опускается до 1:100000 новорожденных. К наиболее частым относятся примерно 15 генных болезней. Сюда относятся, в частности, фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, синдром Мартина-Белла, муковисцидоз, миодистрофия Дюшенна-Беккера, нейрофиброматоз (тип I и тип II) и др. К редким генным болезням относятся ахондроплазия, тирозинемия (тип I), лейциноз, или болезнь «кленового сиропа».

Болезни с аутосомным типом наследования

При аутосомно-доминантных заболеваниях только браки Аа х аа имеют практические значение. Гомозиготный по патологическому доминантному гену генотип больного родителя (брак АА х аа) возможен только при ассортативности (избирательности, неслучайности) браков в популяции. Такие браки маловероятны из-за относительно редкой встречаемости и сниженной репродуктивной способности больных с врожденными или выявляющимися в детстве болезнями с аутосомно-доминантным типом наследования. В литературе имеются данные о возможности изменения и различении тяжести заболевания при гомозиготизации аутосомно-доминантных генов. Так, Фогель и Мотульский (1989) приводят случаи олигодактилии у ребенка (АА) от брака двоюродных сибсов с брахидактилией (Аа х Аа).

Если один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа), то в таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомков:

Родители Аа х аа

Гаметы А А а а

Дети Аа; Аа; аа; аа

Таким образом, каждый ребенок в браке больного (Аа) со здоровым (аа) имеет 50%-ную вероятность (риск) получить нормальный аллель (а) и быть здоровым, а также вероятность (риск) унаследовать патологическую мутацию (А) и быть больным. При этом соотношение здоровых и больных детей в потомстве составляет 1:1 и не зависит от пола ребенка.

Для болезней с аутосомно-доминантным типом наследования характерна встречаемость патологии у гетерозиготных носителей (Аа) в каждом поколении и соотношение 1:1 больных и здоровых среди сибсов. Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемостъ) и варьирующая экспрессивность (выраженность). Последняя затрагивает не только разные семьи, но и членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35—40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекать с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов.

Практически у всех больных, страдающих патологией с аутосомно-доминантным типом наследования, отмечается нарушение репродуктивной функции, а иногда и стерильность, что может быть связано как с биологическими, так и социальными факторами. Так, новыми мутациями обусловлено 80—90% всех случаев ахондроплазии, 30—50% случаев нейрофиброматоза-1. Исключением из этого правила являются болезни с поздним началом, когда к началу болезни деторождение уже закончено. Для родителей ребенка с новой мутацией, возникшей в половой клетке одного из них, повторный риск рождения больного ребенка не превышает популяционный, а для самого ребенка равен 50%. Вероятность возникновения доминантной мутации в половой клетке у пожилых отцов выше, чем у молодых,

Для распознавания аутосомно-доминантного типа наследования наиболее важными являются следующие признаки:

• признак (болезнь) проявляется в каждом поколении без пропусков (вертикальный тип наследования), исключая случаи неполной пенетрантности (проявляемости) гена;

• любой ребенок больного с аутосомно-доминантным заболеванием имеет 50%-ный риск унаследовать это заболевание от родителей (в случае полной пенетрантности);

• непораженные члены семьи (для заболеваний со 100% -ной пенетрантностью) не могут иметь больных детей;

• встречаемость и передача аутосомно-доминантных заболеваний не связана с полом, т.е. лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, которые получают по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов пробанда, распространяясь вширь в пределах одного поколения (горизонтальный тип наследования). Характерным типом брака при аутосомно-рецессивных заболеваниях является брак (Аа х Аа): родители здоровы, но являются носителями патологического гена, В таком браке вероятность рождения больного ребенка составляет 28%.

Родители Аа х Аа

Гаметы А а А а

Дети АА; Аа; Аа; аа

25% 50% 25%

В связи с тем, что больные дети рождаются у здоровых родителей, такие семья важно выявить только после рождения больного ребенка, ретроспективно установить генотипы родителей и повторны' риск рождения больного ребенка. Носители аутосомно-рецессивного гена — редкое явлена, поэтому их случайная встреча маловероятна. Напротив, при кровно-родственных браках вероятность такой встречи повышается, так как оба супруга могут унаследовать редкий рецессивный от общего порядка. Если, например, супруги являются двоюродными братом и сестрой, то такой ген они могут унаследовать от бабки или деда.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются подавляющее большинство врожденных нарушений обмена, муковисцидоз, синдромы Лоуренса— Муна и Барде — Бидля и другие, всего 70 нозологических единиц. На сегодняшний день основными методами их предупреждения являются медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика тех случаях, когда такие методы разработаны. Важное значение имеет возможность выявления гетерозиготных носителей,

Браки Аа х аа встречаются редко. Встреча двух супругов с такими генотипами более вероятна, если брак кровно-родственный. Возможны такие случаи, когда больной (аа) супруг выбирает партнера из семьи с аналогичным страданием, например глухотой. Характер расщепления потомства при таких браках имитирует аутосомно-доминантный тип наследования.

Родители Аа х аа

Гаметы А а а а

Дети Аа; Аа; аа; аа

50% 50%

В некоторых случаях больные дети с аутосомно-рецессивной патологией рождаются также в браках аа х аа. В таком браке вероятность рождения больного ребенка составляет 100% . Краткая характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования включает:

• заболевания прослеживаются в родословной по горизонтали чаще в пределах одного поколения), в основном среди сибсов пробанда;

• повторный риск рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%

• отмечается повышенная частота кровно-родственных браков среди родителей пробандов;

• оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Х-сцепленное наследование

Локализованные на половых хромосомах гены носят сцепленных с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на У-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, т.е. такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака в потомстве зависит от распределения Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна, то возможны следующие варианты генотипов: — ХАУ; ХаУ, у женщин — ХАХА; ХАХа; ХаХа; (ХА— доминантный ген, расположенный на Х-хромосоме, Ха — рецессивный ген, расположенный на Х-хромосоме).

Таким образом, у женщин возможны гомозиготный по гному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гомозиготный генотип, т.к. аллель, расположенный на Х-хромосоме, у мужчины не имеет пары на У-хромосоме.

Х-сцепленное рецессивное наследование

Х-сцепленные рецессивные заболевания проявляются у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно-родственных браках.

Используя приведенные выше обозначения, можно определять все возможные генотипы детей в потомстве больного и здоровой женщины:

Родители ХаУ х ХАХА

Гаметы Ха У ХА ХА

Дети ХАХа; ХАХа; ХАУ; ХАУ

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты в потомстве:

Родители ХАУ х ХАХа

Гаметы ХА У ХА Ха

Дети ХАХА; ХАХа; ХАУ; ХаУ

Дочери в 50% случаев будут носительницами патологического гена, а для сыновей существует 50%-ный риск быть больными.

Таким образом, основные критерии болезней с Х-сцепленным типом наследования следующие:

1. Заболевание встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.

2. Болезнь передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола(наследования «ходом шахматного коня»).

3. Заболевание никогда не передается от отца к сыну.

4. У носителей могут выявляться субклиничекие признаки заболевания.

5. Степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверной носительницей заболевания, составляет 50%.

6. Половина дочерей женщины — носительницы заболевания также будут носительницами.

Все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.

Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам еще не может служить доказательством локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен я в случае аутосомного гена, проявление которого ограничено мужским полом. Решающим является тот факт, что все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжелое, что больные не оставляют потомства.

В отличие от Х-сцепленного рецессивного наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным наследованием встречаются в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Пораженные индивиды обычно имеют нормальную репродуктивную способность. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают ген (или заболевание) всем своим дочерям и одному из сыновей. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола, как и при аутосомно-доминантном типе наследования, образом, лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Для всех признаков с установленным пенным доминантным типом наследования было показано, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. Это закономерно, поскольку у гетерозиготных женщин частичная компенсация может определяться наличием нормального аллеля в другой Х-хромосоме. Полностью это факт стал объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из Х-хромосом у женщин (лайонизации). Х-сцепленное доминантное наследование происходит при летальности мужчин-гемизигот.

Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражение мужских зигот оказывается только тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей — только дочери, причем в соотношении со здоровыми дочерьми и сыновьями 1:1:1. Кроме того, мужские гемизитоты, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц (1961) первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха—Сульцбергера). Предполагается, что летальность мужских плодов имеет место при рото-лице-пальцевом синдроме (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев), синдроме Ретта—Гольтца и других болезнях.

Примером Х-сцепленного рецессивного заболевания является гемофилия — А-несвертываемость крови вследствие дефицита восьмого фактора свертывающей системы крови.

Клинические признаки включают частые и длительные кровотечения даже из небольшой ранки, кровоизлияния во внутренние органы и суставы. Частота заболевания — 1 на 10000 новорожденных мальчиков. Гемофилией страдают, как правило, мужчины, причем матери последних — здоровые женщины, как правило, носительницы рецессивного гена гемофилии. Если мужчины-гемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья унаследуют хромосому У, свободную от этого гена. Они здоровы и не носят гена гемофилии. Дочери мужчин-гемофиликов фенотипически здоровы, но все являются гетерозиготными по гену гемофилии, т.е. носительницами этого гена. Их сыновья в -50% случаев также унаследуют гены гемофилии и окажутся больными. Гетерозиготными окажутся и 50% дочерей такой матери. Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и дети страдают гемофилией. У девочек две хромосомы Х, на каждой хромосоме X локализован доминантный(нормальный) ген, поэтому унаследованный рецессивный ген не обнаруживает свое действия — девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50% мальчиков будут поражены гемофилией и 50% девочек окажутся гетерозиготными носительницами гемофилии.

Гемофилией могут страдать и женщины. В литературе описаны такие случаи, они имеют место лишь тогда, когда девочки рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным водителем {мать). Вероятность такого брака невелика.

Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию, от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внукам и т.д., которые становятся гетерозиготными носительницами и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе. Их родословная идет от английской королевы Виктории, бывшей гетерозиготной по гену гемофилии. От гемофилии умерли три правнука королевы Виктория — испанские инфанты Альфонс, Гонзало и Джеймс, являвшиеся сыновьями Альфонса ХIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II Алексей, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, царицы Александры Федоровны (Алисы), а последняя, в свою очередь, получила его через мать от своей прабабки — королевы Виктории.

Другим интересным примером наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, является наследование дальтонизма (цветовой слепоты), который, например, в США встречается у 8% мужчин и у О,5% женщин. Наследование дальтонизма происходит аналогично наследованию гемофилии, т.к. рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому всем дочерям, но ни одному из сыновей, а мать передает одну из ее двух Х-хромосом всем детям. В связи с этим сыновья матери-дальтоника тоже дальтоники, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение наследуют все его дочери от этого брака, хотя они и будут гетерозиготными носительницами. В Ираке последних с мужчинами, зрение которых нормально, родятся девочки с нормальным зрением, а мальчики — дальтоники и с нормальным зрением в соотношении 1:1. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или с гетерозиготной носительницей.

Х-сцепленный доминантный тип наследования

Среди заболевании, характеризующихся Х-сцепленным доминантным наследованием, можно назвать витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет) характеризующийся поражением скелета и не поддающийся лечению витамином D.

Приведем примеры браков при болезнях с Х-сцепленным доминантным типом наследования.

БОЛЕН ОТЕЦ

Родители ХАГ х ХаХа

Гаметы родителей ХА У Ха Хa

Потомки ХАХа ХаУ; ХАХа; ХаУ

Все дочери — здоровые носительницы, сыновья здоровы

БОЛЬНА МАТЬ

Родители ХаУ х ХАХа

Гаметы родителей Ха У ХА Ха

Потомки ХАХа; ХаХа; ХАУ; ХаУ

Вероятность заболеть — 50% для детей независимо от пола.

Известно, что свыше двухсот генов человека локализованы в Х-хромосоме. В частности, на хромосоме X локализованы гены, контролирующие гемофилию А и В, мышечную дистрофию, цветовую слепоту, ювенильную глаукому, атрофию зрительного нерва, пигментный ретинит и др. Свыше 60 генов в Х-хромосоме определяют синдромы -умственной отсталости. .Большинство из этих болезней наследуется по рецессивному типу. Доминантные тип наследования в случае болезней, которые детерминируются генами, сцепленными с Х-хромосомой, редок. Примеры болезней с умственной отсталостью, определяемой генами, локализованными на Х-хромосоме, приведены в таблице 5.

В качестве примера наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на У-хромосоме, следует назвать синдактилию (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку У-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются потомству только по мужской линии.

Хромосомные болезни

Клиническое изучение хромосомных болезней, или синдромов, началось задолго до установления их этиологии. Еще

В 1866 г. английский врач Джон Лангдон Даун описал специфическую форму патологии, получившую впоследствии название болезни Дауна. Синдром Шерешевского—Тернера описан Н.А. Шерешевским в 1925 г. и Г.Тернером в 1938 г. Синдром Клайнфелтера впервые описан Г.Клайнфелтером в 1942 г.

Качественно новый этап в развитии медицинской генетики начался в 1959 г., когда была установлена причина вышеперечисленных болезней. Благодаря интенсивным цитогенетическим исследованиям в 60-х годах была доказана хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития. Число описанных типов хромосомных перестроек 1 настоящее время приближается к 1000, но только немногим более 100 из них имеют клинически очерченную картину и называются хромосомными болезнями (синдромами). Хромосомные болезни, или синдромы, — это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множестве пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект — различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложняться нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, более выраженными, чем интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

1) неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

2) признаки, характерные для отдельных синдромов;

3) патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные синдромы не подчиняются менделевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы если мутация имеется во всех клетках родительского организма. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней обусловлена наличием у здорового родителя робертсоновской транслокации либо сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя или более хромосомами и инверсий.

Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 0,7—0,8% среди новорожденных. Частота хромосомных перестроек у эмбрионов значительно выше. Предполагается, что 30—40% оплодотворенных яйцеклеток погибают на стадии зиготы-бластоцисты (первые недели после оплодотворения), т.е. до имплантации. В первом триместре беременности хромосомные перестройки отмечаются у 50% спонтанных абортов, во втором триместре их число снижается до 25—30%, а после 20-й недели — до 7%.

Таким образом, большая часть хромосомных мутаций прекращает развитие зародыша на ранних стадиях беременности, приводя к спонтанным абортам. Лишь сравнительно небольшое число хромосомных аномалий сбалансировано ж не сопровождается выраженной патологией развитии.

В последние годы в связи с совершенствованием цитогенетических методов исследования установлена хромосомная этиология целого ряда клинических синдромов с неясной этиологией (группа болезней, в этиологии которых могут играть роль микроаберрации хромосом). К этой группе относятся синдромы Ангельмана, Прадера—Вилли, Ди Георге (Ди Джорджа), Гидеона, Корнелии де Ланге, Беквита—Видемана, миодистрофия Дюшенна—Беккера, нейрофиброматоз и др.

Классификация хромосомных болезней основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла мутация, унаследованном жди спорадическом характере болезней.

Частота различных хромосомных синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится 95% всех случаев (из них 75% представлено синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь 5% всех случаев.

Тяжесть клинической картины при аномалиях хромосом зависит от величины хромосомного дисбаланса. Поэтому полные трисомии встречаются реже, чем частичные. Полные трисомии по крупным хромосомам среди живорожденных вообще не обнаружены, как и моносомии по аутосомам.

Чем больше в хромосоме гетерохроматина, тем больше вероятность обнаружения перестроек с вовлечением этой хромосомы среди живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомии по хромосомам 8, 9,13,18, 21, X, У.

Клинические проявления при аномалиях Х-хромосом и У-хромосом значительно легче переносятся организмом, чем аутосомные перестройки. Это связано с тем, что У-хромосома почти полностью состоит из генетически неактивного гетерохроматина, а в случае Х-хромосомы имеется механизм компенсации дозы (лайонизация). Все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются, превращаясь в гетерохроматические и поздно реплицирующиеся тельца Барра. Вероятность обнаружения аномалий половых хромосом достаточно (высокая).

Механизмы геномных мутаций

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, вносятся: нерасхождение, «анафазное отставание» и полиплоидизация.

Нерасхождение хромосом может происходить как в митозе, и в первом и втором делениях мейоза. Хромосомы, которые должны разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу. Чаще в такую перестройку вовлекаются акроцентрические хромосомы. В результате при созревании половых клеток могут формироваться аномальные гаметы — с лишней хромосомой (дисомия) и гаметы с нехваткой хромосомы (нуллисомия). При оплодотворении дисомной гаметы образуется трисомная зигота, а от нуллисомной — моносомная. Нуллисомная гамета по аутосоме нежизнеспособна. Трисомная гамета имеет сниженную жизнеспособность, однако в случае выживания является причиной рождения ребенка с хромосомной патологией. Нерасхождение в митозе при делении соматических клеток может приводить к мозаицизму. У такого организма будут присутствовать три клона клеток: с нормальным кариотипом, трисомией и моносомией.

«Анафазное отставание». Утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных. Если это происходит на первых стадиях дробления, формируется мозаицизм, при котором в организме имеются два клона клеток с нормальным кариотипом и моносомией.

При полиплоидизации в каждой клетке геном представлен более чем дважды. У человека обнаружены триплодия, при которой число хромосом равно Зn = 69 и тетраплоидия, при которой число хромосом равно 4n = 96.

Характерные клинические проявления аутосомных синдромов обусловлены незначительными по размеру хромосомными сегментами. Трисомия по сегменту 21q21 связана с характерным фенотипическими проявлениями синдрома Дауна, трисомия по сегменту 181q11 — синдрома Эдвардса, утрата сегмента 5р15 — синдрома «кошачьего крика».

Этнология хромосомных болезней на модели синдрома Дауна

К наиболее распространенным заболеваниям с количественным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет липшей хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, ила синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700 рождений. У детей с таким заболеванием отмечаются характерные черепно-лицевые аномалии: уплощение затылка, эпикант, монголоидный разрез глаз, короткий нос, большой высунутый язык, деформированные ушные раковины, короткие и широкие пальцы, поперечная складка ладони. Для синдрома Дауна характерны мышечная гипотония и психическое недоразвитие. Креме того, при синдроме Дауна часто встречаются пороки развития внутренних органов (сердца, желудочно-кишечного тракта и др.)

Риск рождения ребенка с болезнью Дауна повышается с возрастом матери из-за увеличения вероятности нерасхождения хромосом: если у матери до 20 лет частота рождения таких детей составляет 0,003%, то у матерей старше 45 лет — более 4%.

Клинически синдром Дауна был описан в 1866г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже — в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в карнотите этик больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна — транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное — 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцироваяа (перемещена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.

Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию. В настоящее время изучается этиопатогенез болезни Дауна, и в том числе механизмы развития специфического фенотипа. Во всех исследованиях подчеркивается роль повышения возраста матери в частоте рождения детей с трисомией 21, что показано в таблице 6.

Таблица 3. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери (по АС. Колоскову).

Возраст матери	Число рождений	Риск болезни Дауна (в %)	Ожидаемое число детей с болезнью Дауна
До 35	63500	0,14	91
35—39	3244	0,84	27
40—44	743	2,31	17
45 и старше	68	4,87	3

Частота нервно-психических расстройств до зачатия превышала аналогичный показатель среди матерей контрольной группы. У отцов основной и контрольной выработок таких различий не наблюдалось.

Роль отца в возникновении хромосомных аномалий рассматриваются во взаимосвязи с влиянием ряда факторов окружающей среды, в том числе и алкоголизма и курения. Изучается роль возраста отцов (табл. 7).

Таблица 4. Сравнение возраста родителей детей с синдромом Дауна и возраста здоровых родителей к моменту рождения ребенка (по АС. Колоскову).

Возраст (в годах)	Матери детей с болезнью Дауна (в %)	Матери контрольной группы (в %)	Отцы детей с синдромом Дауна (в %)	Отцы детей контрольной группы (в %)
15-19	2,1	4,9	0	6,8
20-24	15,1	24,3	9,8	16,7
25-29	28,8	38,2	28,0	34,1
30-34	22,6	27,8	23,5	26,6
35-39	15,8	4,2	16,7	12,1
40-44	14,4	0,7	14,4	0
45 и старше	1,4	0	7,5	3,8

Чем моложе женщина, имеющая ребенка с синдромом Дауна, тем вероятнее транслокационная форма болезни. В этих случаях значительно повышается повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна. При транслокационном варианте наиболее часто в анамнезе имеются указания на привычные выкидыши на ранних сроках беременности. В 50% случаев один из родителей оказывается здоровым носителем сбалансированной робертсоновской транслокации типа 21/D яла 21/G. Общее число хромосом в клетках такого носителя составляет 45, т.к. одна 21-я хромосома и одна акроцентрическая из групп В или С2 оказываются соединенными. Подобная транс-локация не влияет на состояние здоровья его носители, поскольку утеря коротких плеч, участвующих в перестройке хромосом, компенсируется работой аналогичных генов в других актоцентрических хромосомах,

В процессе созревания годовых клеток у такого носителя нарушается нормальное расхождение транслокацированных хромосом и образуются мутантные яйцеклетки и сперматозоиды. Всего из ооцита II или cперматозойда II, имеющего транснслокацию и две нормальные хромосомы, гомологичные транслоцированным, может образоваться 6 типов половых клеток нормальная моносомная, моносомная с транслокацией; дисомная по хромосоме из группы D и моносомная по хромосоме из группы G; дисомная по 21-й хромосоме моносомная по 14-й хромосоме; нуллисомная по 14-й хромосоме а нуллисомная по 21-й хромосоме.

При оплодотворении дисомной по 21-й хромосоме гаметы рождается ребенок с трисомией-21. Величина риска зависит от пола родителя-носителя. Если носителем является мать, то риска достигает 10%, если отец, то риск обычно не превышает 2%.

Среди факторов риска трисомии-21, помимо возраста родителей, имеют значение частые выкидыши в анамнезе, рентгеновское облучение, применение различных лекарственных препаратов за год до зачатия, тяжелые заболевания у родителей, применение оральных противозачаточных препаратов (табл. 8).

Таблица 5. Частота тяжелых заболеваний у родителей детей с болезнью Дауна (по А. С. Колоскову).

Число заболеваний	Изучаемые матери детей с болезнью Дауна (в %)	Контрольная группа (в %)	Изучаемые отцы детей с болезнью Дауна (в %)	Контрольная группа (в %)
Отсутствие заболевания	67	84	63	79
1	37	29	37	47
2	20	20	16	0
3	8	9	13	8
4 и более	13	3	6	1
Всего	145	145	135	135

Роль хромосомного дисбаланса в патогенезе болезни Дауна рассматривается в аспекте концепции преждевременного старения организма. При болезни Дауна диагностируются признаки, типичные для стареющего организма. Это прежде всего преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, амилоидоз, катаракта, липофусционоз, высокая частота злокачественных новообразований и нарушений слуха, выявляемых как на клиническом, так и на патологоанатомическом уровнях. Наблюдается избирательное повреждение холинэргических нейронов в базальных ганглиях. Важным признаком, позволяющим рассматривать патогенез болезни Дауна в рамках концепции преждевременного старения, является специфическая структура интеллектуального дефекта, сходная с таковой при болезни Альцгеймера.

Преждевременное старение больных с синдромом Дауна, по-видимому, имеет генетическую основу. Это подтверждается описанием случаев преждевременного старения у матерей и детей с болезнью Дауна, а также более высокой частотой болезни Альцгеймера в семьях лиц с болезнью Дауна по сравнению с общей популяцией. С другой стороны, установлена повышенная частота болезни Дауна у родственников с болезнью Альцгеймера. Таким образом, общий патогенез этих заболеваний может быть обусловлен общими генетическими факторами.

В последние годы с помощью изучения тканевых структур нервных клеток головного мозга плодов и взрослых индивидов с болезнью Дауна проводится поиск развивающихся нейропатологоанатомических нарушений. Выявлены тонкие электрофизиологические изменения нейронов уже на пренатальной стадия развития, их отличительными признаками являются изменения клеточных мембран, сходные с таковыми у пожилых людей. Такие изменения, связанные с уменьшением числа рецепторных белков, ионных каналов, нарушением клеток ж межклеточных отношений, приводят к нарушению деятельности многих органов и систем организма. Преимущественная гибель нервных клеток отмечается определенных отделах коры головного мозга. Определенный вклад в эту патологию вносит сунероксиддисмутаза — продукт гена, локализованного на 21-й хромосоме.

Синдром «кошачьего крика»

В качестве примера синдрома со структурной перестройкой хромосом можно привести синдром делеции короткого плеча 5-й хромосомы — синдром 5р^-, или синдром «кошачьего крика». Среди больных этим синдромом преобладают девочки. Частота встречаемости — 1:50 000 новорожденных. Характерные симптомы — это микроцефалия, круглое лицо (с возрастом оно вытягивается), широко расставленные глаза, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, недоразвитие нижней челюсти, катаракта, косоглазие и другие глазные нарушения.

Синдром получил свое название в связи с тем, что крик новорожденных с этим синдромом напоминает кошачье мяуканье. Выраженная умственная отсталость отмечается во всех случаях. Среди детей с глубокой умственной отсталостью на эту патологию приходится 1% из всех случаев синдрома.

Трисомия-18

К синдромам с анеуплоидией относится трисомия-18, или синдром Эдвардса, встречающийся с частотой 1:7000. В данном случае лишней является хромосома 18-й пары. При этом синдроме преобладают девочки. Характерные симптомы синдрома — выступающий затылок, тонкие переносье и спинки 1, недоразвитие нижней челюсти, «птичий профиль», деформированные ушные раковины и тяжелые пороки развития внутренних органов (чаще всего сердца), в связи с чем такие дети умирают в раннем возрасте. До года доживают 10% детей с трсомией-18. Все больные отстают в умственном и физическом развитии.

Известны (описаны) и другие аномалии хромосомы-18, включающие как структурные, так и геномные перестройки.

Синдром де Груши

Моносомия-18р. Частота встречаемости — 1: 60 000. Обычно ребенок рождается в срок, но с небольшой массой тела. В дальнейшем характерными признаками являются: маленький рост, микроцефальной формы череп, круглое лицо. Часто имеют место очаги облысения на голове либо тотальная алопеция. Характерны деформация зубов и ушных раковин, не редкость пупочных и паховых грыж на фоне мышечной гипотонии, аномалии кистей руки пальцев, синдактилия пальцев ног, «стопа-качалка». У мальчиков часто бывает недоразвитие половых органов, характерно резкое снижение продолжительности жизни у больных с грубой мозговой патологией. Реже наблюдаются более легкие формы интеллектуального дефекта с нормальной продолжительностью жизни. Характерно сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом и различными речевыми расстройствами. Помимо делеции, возможны транслокационные и мозаичные варианты.

Синдром Лежена

Моносомия-18q, или синдром 18q — синдром Лежена. Делеция длинного плеча хромосомы-18. Встречается с частотой 1: 60 000. Девочки с этим синдромом рождаются в 1,5 раза чаще, чем мальчики. Одним из ранних характерных признаков считается синдром мышечной гипотонии: ребенок лежит на спине в «позе лягушки». Обращают на себя внимание микроцефальной формы череп, уплощенное лицо с выступающим подбородком. Характерна частота различных пороков развития зрительной системы, т.е. при данном синдроме имеет место дефект развития, включающий дефекты зрения и интеллекта. Среди нарушений зрительной функции преобладают колобомы, косоглазие, птоз, нистагм, снижение остроты зрения, атрофия зрительных нервов. Характерны своеобразная форма носа, рта, высокое твердое нёбо, иногда с расщелиной, своеобразная форма ушных раковин, нередко сужение или атрезия наружных слуховых проходов. Характерным признаком считается недоразвитие наружных половых органов, нередко отмечаются пороки сердца, почек. Интеллектуальные нарушения варьируются от легкой ^пограничной интеллектуальной недостаточности и даже нормального интеллекта) до олигофрении в степени идиотии.

Синдром Патау

К геномным мутациям относится также трисомия-13 — синдром Патау. Встречается синдром с частотой 1:6000 новорожденных. Дети рождаются с истинной пренатальной гипотрофией. В 50% случаев беременность осложняется многоводием. Типичным признаком является расщелина губы и неба. Как правило, дети страдают полидактилией. Характерны пороки развития органов зрения: катаракта, микрофтальмия, анофтальмия, циклопия. Череп неправильной формы, возможна тригоноцефалия, узкие глазные щели, запавшее переносье, деформированные низко расположенные ушные раковины, дефекты скальпа. Отмечаются рефлексорное сгибание костей, «стопа-качалка», пороки внутренних органов: врожденные пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы.

Продолжительность жизни резко снижена <Ф5% детей погибает в возрасте до года). В развитых странах отмечается тенденция к увеличению продолжительности жизни таких больных: 15% детей доживают до пятилетнего возраста и 2—3% — до десятилетнего возраста. Во всех случаях отмечается выраженное психическое недоразвитие.

Помимо трисомной (75%), встречаются транслокационная (20%) и мозаичная (5%) формы.

Синдром Реторе

С различными типами хромосомных аномалий может быть связана трисомия-9р — синдром Реторе. Предполагается, что в группе умственно отсталых детей трисомия по короткому плечу 9-й хромосомы занимает по частоте второе место после

рома Дауна. Девочки с данным синдромом встречаются в два раза чаще, чем мальчики. Череп у новорожденных микробранхицефальный с уплощенным затылком. С возрастом брахицефалия уменьшается. Роднички широко открыты, имеется лобный шов. Характерны глазные аномалии: микро- или энофтальмия, страбизм, нарушения рефракции, гипертелоризм эпикант, антимонголоидный разрез глаз, крупный нос с широким кончиком, опущенные углы рта, короткая верхняя губа, «конские» зубы, диспластичное телосложение. У 25% детей врожденные пороки сердца. Умственная отсталость диагносцируется у всех больных. Выраженность интеллектуального дефекта варьируется от легкой до глубокой; типичны эмоциональная лабильность, повышенная психомоторная возбудимость, двигательные расстройства с нарушением координации движений. Среди цитогенетических вариантов синдрома Реторе — транслокационный, связанный с частичной трисомией (иногда с тетрасомией), «свободная» трисомия, мозаицизм предполагается, что характерные фенотипические проявления связаны с сегментом 9р21.

Аномалии в системе половых хромосом

Количественные нарушения в системе половых хромосом приводят либо к увеличению числа Х- (или У-) хромосом (кариотипы 47, ХХУ, 47, ХУУ, 47, XXX), либо к их уменьшению (кариотип 45, ХО). Частота полисомий по Х- и У-хромосомам составляет 1:1000 рождений; частота 45, ХО ниже и бывает примерно 1:3000 новорожденных девочек, или 1:1500 среди умственно отсталых девочек.

При количественных аномалиях половых хромосом часто наблюдается мозаицизм. К наиболее частым аномалиям половых хромосом относится синдром Клайнфелтера, синдром Шерешевского—Тернера и синдром трипло-Х.

Синдром Клайнфелтера

Синдром Клайнфелтера характеризуется увеличением числа хромосом в клетках мужского организма (цитогенетические варианты синдрома: 47, ХХУ; 48, ХХХУ, 47, ХХХХУ). Клинические признаки синдрома Клайнфелтера, встречающегося с частотой 1 : 500—700, не выявляются до возраста полового созревания. После пубертатного периода синдром Клайнфелтера проявляется задержкой полового созревания и отсутствием вторичных половых признаков (недоразвитие наружных половых органов, слабое оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, лице, патологическая мутация голоса). У мужчин с кариотипом 47, ХХТ могут отмечаться евнухоидизм, ожирение по женскому типу, гинекомастия (увеличение грудных желез). Больные бесплодны в таких случаях клинические проявления менее выражены, интеллект у больных, как правило, не снижен, С накоплением Х-хромосом степень интеллектуальной недостаточности возрастает.

Синдром Шерешевского — Тернера

Синдром Шерешевского—Тернера (моносомия Х) встречается и частотой 1:1430 новорожденных девочек и характеризуется половым инфантилизмом, снижением роста; короткая шея с крыловидными кожными складками. Отмечается низкий рост волос на шее, короткая грудная клетка, у новорожденных девочек с этим синдромом имеются отеки кисшей и стоп. Наружные и внутренние половые, а также вторичные половые признаки недоразвиты, большинство больных бесплодно. Классический вариант 45, ХО составляет 55% всех случаев. Примерно в 10% случаев выявляется мозаицизм, и патологические проявления в таких случаях зависят от соотношения аномальных клеток и клеток с нормальным кариотипом 45, ХО / 46, XX; 45 Ж» / 47, XXX; 45, Х& /-46, ХК-/47, XXX.

Кроме того, в 20% .случаев отмечается изохромосома X (45, Xi, (X). .

В 10% случаев делеция либо кольцевая Х-хромосома 45, X, del (X) и 45, X, r 9 (X)

Для стимуляции роста и полового развития больным назначают гормональные препараты, улучшающие их состояние.

Трисомия X

Синдром трисомии X (47, XXX) встречается с частотой 1:770 новорожденных девочек. При рождении синдром не диагностируется, т.к. клиническая картина неспецифична.

Среди умственно отсталых девочек таких больных более 1%. Интеллектуальная недостаточность отмечается у 2/3 больных. Выраженная интеллектуальная недостаточность варьируется от пограничной до олигофрении различной степени. Нередко выявляются более выраженные речевые нарушения, чем ожидается пи данном уровне интеллектуальной недостаточности. С увеличением числа Х-хромосом, (48,ХХХХ; 49ХХХХХ и т.д.) количественная выраженность аномалий развития, в том числе умственной отсталости, возрастает.

Синдром 47, ХУУ

Синдром 47, ХТГГ встречается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков. Может отмечаться фенотипическое сходство с синдромом Клайнфелтера: высокий рост, евнуховидность. Неглубокая умственная отсталость выявляется у 30—40% больных. Возможны эмоционально-волевые нарушения: дисфония, повышенная возбудимость, агрессивные разряды, расторможенное влечение. Половая функции в большинстве случаев не страдает. Описаны более редкие варианты 48, ХУУУ; 49, ХУУУУ. С увеличением числа У-хромосом степень умственной отсталости возрастает.

Диагностика хромосомных болезней осуществляется с помощью цитогенетического анализа. Проводится пренатальная диагностика, с помощью которой можно обнаружить хромосомную аномалию еще дот рождения ребенка с помощью амниоцентеза на 14—16-й неделе беременности.

Болезни с наследственной предрасположенностью

В детском возрасте на долю болезней с наследственной заложенностью приходится не менее 10%, и это число существенно повышается с возрастом.

Болезни, в патогенезе которых играет роль наследственности проявление которых зависит от действия факторов внешней среды, называют болезнями с наследственным предрасположением. Наследование таких болезней не подчиняется законам Менделя.

При болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается существенно большее накопление повторных случаев болезни среди родственников больных по сравнению с частотой данного заболевания в популяции, а также значительное повышение показателей конкордантности в парах монозиготных близнецов по сравнению с такими показателями в парах дизиготных близнецов.

В основе наследственной предрасположенности лежит генетическая уникальность организма, проявляющаяся в особенностях индивидуальных реакций организма на окружающую среду. В зависимости от того, с мутациями или сочетанием нормальных аллелей преимущественно связана наследственная предрасположенность, выделяют моногенную или полигенную предрасположенность к болезням.

Генетическая природа болезней с моногенным наследственным предрасположением установлена. Это болезни, при которых предрасположенность детерминируется одним геном во взаимодействии с точно известным фактором среды,

В основе полигенных болезней с наследственной предрасположенностью лежит комбинация многих генов во взаимодействии со многими факторами среды. По этой причине такие болезни еще называют мультифакториальными (многофакторными).

Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются развой степенью выраженности, что отражает разные уровни накопления факторов предрасположенности и комбинацию их с разными по степени и направлению воздействия факторами среды (стресс, климатические условия, инфекция и т.д.)

%. Сумма эффектов многих генетических и средовых факторов обусловливает для каждого индивида ту или иную вероятность заболеть конкретной мультифакторной болезнью. Болезнь взвивается при определенных значениях предрасположенности подверженности, называемых «порогом подверженности». Порог подверженности — определенное значение континуума (непрерывности) возрастающей восприимчивости заболеванию, превышение которого приводит к развитию болезни при воздействии дополнительных средовых факторов. Таким образом, при благоприятных условиях среды может не заболеть индивид с высокой подверженностью, а при плохих — может развиться у индивида с относительно низкой подверженностью.

Выделяют следующие основные группы болезней с наследственной предрасположенностью: врожденные пороки развития в хронические заболевания неинфекционной этиологии. Последние делятся на распространенные нервно-психические болезни и распространенные соматические болезни среднего возраста. Такая классификация достаточно условна, и многие болезни, отнесенные к болезням среднего возраста, нередко манифестируют в детском и подростковом возрастах. В целом отмечается тенденция к снижению возраста проявления этих болезней. Примерами врожденных пороков развития (ВПР) с наследственной предрасположенностью могут быть анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа, стеноз привратника, вывих бедра, гипоспадия, косолапость, атрезия пищевода, болезнь Гиршпрунга, пилоростеноз, врожденные пороки сердца, пороки развитая почек, синдром Клиппеля—Фейла, синдром Пьера—Робина и др. Распространенность основных ВПР на 100 человек колеблется в пределах 0,5—5. К группе нервно-психических болезней относят такие распространенные нозологии, как шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, рассеянный склероз. Их распространенность в популяции варьируется от 0,02—0,7 (рассеянный склероз) до 10—20 (шизофрения) на 1000. -

Примерами распространенных соматических заболеваний Переднего возраста являются бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, варикоз, гипертоническая болезнь, диабет, псориаз, ревматизм, многие формы рака и др. Частота в популяции колеблется от 2—5 (бронхиальная астма) до 100—200 (гипертоническая болезнь) на 1000.

Каждая из перечисленных болезней генетически гетерогенна и, помимо мультифакториальных, может включать и клинически не отличаемые моногенные формы патологии.

В отличие от моногенных болезней, когда членов семьи по большей части легко разделить на больных к здоровых, при болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается непрерывный характер изменчивости клинических проявлений с плавным переходом в рамках каждой болезни.

Принятое в генетике деление признаков на дискретные качественные и непрерывные количественные, связанное с разными типами их наследования (менделевским ж полигенным) и разными методами их генетического анализа, в определенной мере условно. В некоторых случаях моногенный признак может быть описан как количественный и непрерывный с близким к нормальному распределением .(например, активность кислой фосфатазы эритроцитов), а полигонный — как качественный с близкими дискретному распределением (цвет кожи). Методы, позволяющие изучать генетическую детерминацию полигенных признаков, связаны с понятием «фенотипическое значение признака» (Р) (т.е. степень его выраженности в соответствующих единицах измерения), «генотипическое значение признака» (G) и «отклонение» (Е), вызванное средовыми факторами. Кроме того, необходимо ввести понятие «фенотипическая варианса признака», которое используется для оценки величины межиндивидульных различий по некоторому признаку в определенной популяция {вариации вокруг средних значений). В качестве синонима термина варианса, широко используемого в старой литературе, можно применять термин «дисперсия». Причиной межиндивидульных различий по мультифакториальному признаку является сочетание генетических и средовых факторов. Поэтому фенотипическое значение признака есть совместный результат генотипических и средовых влияний: Р = G +E. В свою очередь — фенотипическая дисперсия раскладывается на основные компоненты:V_p= V_G + V_E. Отсюда показатель генетического разнообразия G как G = V_G/V_P, а показатель средовой изменчивости признака Е — как Е = V_G/V_P. Соотношение G/Е определяет преимущественную роль генетических или средовых факторов в детерминации межиндивидульных различий по исследуемому признаку.

При описании генотипической компоненты дисперсии различают две ее компоненты: аддитивную (N_Ф), обусловленную разнообразием значений всех генотипических отклонений, и доминантную (V_D), обусловленную разнообразием доминантных отклонений, дополняющих, аддитивную часть значения признака. Однако такое уравнение будет недостаточно отражать генные .взаимодействия, если не учесть разнообразия эпистатических взаимодействий между локусами данного генотипа (V_I). Необходимо также оценить влияние средовых факторов, случайно или систематически влияющих на индивида и вносящих свой вклад в различия между разными группами индивидов. В связи с этим средовую дисперсию признака можно представить как сумму двух компонент — случайной стохастической (V_Ec) и систематической (V_Ew) «общесемейной». Теперь можно записать основное уравнение генетики полигенных признаков в полном виде: V _p= V_A +V_D + V_I + V_Ec + V_Ew.

Таким образом, общая фенотипическая дисперсия признака — это сумма компонент, каждая из которых отражает определенный тип влияния генетических и средовых факторов на количественное выражение признака и его вариации.

Пользуясь данным уравнением, можно представить: коэффициент детерминации генетического разнообразия признака (h₂) как G = V_F/V_P. Этот показатель называется коэффициенты наследуемости в узком смысле и отражает вклад только аддитивного взаимодействия аллелей разных локусов, влияющих на выражение признака.

Аналогично показатель G_D = (V_D + V_I)/ V_P оценивает вклад в общую дисперсию признака факторов, определяющих нелинейные эффекты аллельного взаимодействия как внутрилокусного и межлокусного — эпистаза.

Если не дифференцировать линейные и нелинейные взаимодействия, то G = (V_A + V_D+ V_I)/V_P.

Этот показатель называется коэффициентом наследуемости в широком смысле, или коэффициентом генетической детерминации признака (Н).

Точно так же показатель средовой изменчивости признака E_C = Y_E/Y_P можно разложить на два показателя: Ес = Y_Ec/Y_P оценивающий вклад систематических общегрупповых факторов, влияющих в одном направлении, и E_W = Y_Ew/Y_P, определяющий роль «случайных» средовых факторов, влияющих на вариацию' признака несистематическим образом.

Следует отметить, что коэффициент генетической детерминации признака позволяет получить ответ на вопрос: существует ли и как велико разнообразие количественного признака, обусловленное генетическими факторами? Существование такого разнообразия косвенно подтверждает наличие генетических механизмов, детерминирующих проявление признака. Таким образом, низкая величина показателя G в конкретной выработке может означать слабое генотипическое разнообразие по факторам, детерминирующим проявление данного признака. Следовательно, являясь популяционными параметрами, компоненты общей дисперсии и наследуемость отражают ее генетическую структуру и могут иметь различные значения для одного а того же признака в конкретных популяциях.

Моногенные формы болезней с наследственной предрасположенностью

Генетическая предрасположенность при таких болезнях обусловливается генными мутациями с аутосомно-рецессивным и X-сцепленным рецессивным типом наследования, а также варьирующейся пенетрантностью и экспрессивностью, кодирующими главным образом ферменты. Провоцирующим фактором являются конкретные вещества в пище, воде и воздухе. Например, известно, что конские бобы могут вызывать гемолиз (разрушение) у мужчин (Х^aY) с наследственно обусловленной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы(Г-:-ФД), наследующийся по Х-сцепленному рецессивному типу. Такая реакция может наблюдаться также у 30% женщин — гетерозиготных носительниц (ХАХа). Установлено, что повышенный уровень свинца в окружающей среде, характерный для больших юродов, может быть провоцирующим фактором гипердинамического синдрома у предрасположенных к нему детей, а курение вызывает эмфизему и рак легких у индивидов с ферментативной недостаточностью.

Полигенные формы болезней с наследственной предрасположенностью

В отличие от дискретной моногенной изменчивости, полигенная изменчивость является непрерывной. Это обусловлено одновременным суммарным действием многих генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в реализацию фенотипического признака (в сочетании с эффектами средовых факторов при мультифакториальных болезнях).

Гены, которые вносят вклад в количественное значение признака и не наследуются по законам Менделя, называют полигенами. Гены, действие которых можно изучать индивидуально, называются главными генами. Примерами количественных признаков, определяемых полигенами, могут жить рост, масса тела, коэффициент интеллекта (IQ). Для анализа признаков используют методы количественной генетики, целью которых является разделение фенотипического значения признака на составляющие его компоненты — генетическую и средовую, а также определение отношения генотипической дисперсии к суммарной фенотипической — коэффициента наследуемости, отражающего степень генетической детерминации мультифакториальной болезни (количественного признака). Многие отклонения в развитии и поведении, в том числе умственная отсталость, определяются многими генами, а их наследование является полигенным.

Среди полигенных признаков выделяют так называемые пороговые. В отношении этих признаков все индивиды могут быть распределены в две группы: обладающих данным признаком и не обладающих (при патологии больных и здоровых). Например, при анализе умственных способностей на основании психометрических тестов можно разделить людей на умственно отсталых, имеющих нормальный интеллект у лиц пограничной интеллектуальной недостаточностью (располагающихся между ними). Всех индивидов с фенотипическим значением X, превышающим определенный пороговый уровень Т, можно рассматривать, как обладающих данным признаком (больных). Их доля в популяции обозначается как Р, пороговые признаки имеют тенденцию к образованию постепенных переходов. Методы их анализа предложил Фальконер (1965). При их анализе учитывается предрасположенность к данной болезни в популяции (G), показатель средней предрасположенности у родственников пробанда (R) и средняя предрасположенность у носителя признака (больных) (А). Сопоставление этих величин позволяет оценить степень наследственной предрасположенности к данному заболеванию. Для этого вычисляют коэффициент регрессии «родители — больные дети» ( R—G )\(А — G), который отражает наследственную предрасположенность к данному заболеванию, и затем графически определяют по наклону линии регрессии значения A — G в зависимости от R— О. Заболеваемость среди детей в семье (в %) откладывают по вертикальной оса, а аналогичный показатель в популяции — по горизонтальной. Точка пересечения отражает показатель наследуемости. Коэффициент наследуемости измеряется в пределах от 0 до 1 (от 0 до 100%). Чем выше h², тем выше вклад наследственных факторов; и наоборот.

Для большинства хронических инфекционных соматических болезней этот показатель превышает 60%. Высокой является наследуемость бронхиальной астмы (80% ). Наследуемость ВИР колеблется в широких пределах. Для врожденного порока сердца наследуемость составляет 35%, а расщелины губы и нёба — 76%. Высокой является также наследуемость психических болезней. При шизофрении наследуемость достигает 85 %.

Риск мультифакториального заболевания зависит от его частоты в популяции, его семейной частоты, половой принадлежности пробанда, порядкового номера его рождения.

Чем реже встречается подобная болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда в больше различие по этому показателю между родственниками различной степени родства.

Отмечена связь между некоторыми семейными, популяционными и социальными факторами и частотой мультифакториальных пороков развития. К таким факторам относятся профессия родителей, время года, местность, пренатальное воздействие радиоактивного облучения и различных химических соединений, инфекций, родовая травма.

Некоторые пороки развития связывают со специфическими факторами среды. Например, расщелина губы ж нёба у ребенка может быть связана с применением фенитоина во время беременности.

В отличие от менделирующей патологии при мультифакториальных болезнях мало различается риск рождения больного ребенка для потомства и пробанда. Например, риск рождения больного ребенка у индивида, страдающего расщелиной губ и неба, составляет 4%, риск для его сибса такой же.

При мультифакториальных болезнях конкордантность (сходство по генотипу) монозиготных близнецов никогда не достигает 100%, как при моногенных болезнях. В то же время она значительно выше, чем аналогичный показатель у дизиготных близнецов. Обычно конкордантность монозиготных близнецов колеблется в пределах 21—63%. Если этот показатель в 4 раза выше конкордантности дизиготных близнецов, то мультифакториальная модель предпочтительнее, чем моногенная.

Риск рождения ребенка с мультифакториальными аномалиями развития прямо пропорционален тяжести порока развития. Например, наличие у ребенка длинного аганглиозного сегмента кишечника связано с большим риском повторения , чем у ребенка с коротким сегментом кишечника.

Для мультифакториальных болезней характерна сегрегация при которой доля больных сибсов в браках с одним больным родителем превышает в 2,5 раза и более такую же долю детей в браках между двумя здоровыми родителями. Меньший показатель не исключает возможности данного типа следования.

Риск мультифакториальной патологии для родственников I степени родства значительно превышает популяционный и аналогичного показателя для родственников II и III степени родства, что можно проиллюстрировать на примере шизофрении, при которой риск родственников I степени родства составляет 9—13%, а II — не превышает 3%.

Зависимость риска мультифакториального заболевания от числа больных в семье можно проиллюстрировать на примере аэнцефалии: риск для сибсов после рождения одного больного ребенка составляет 2—5%, а после третьего больного 15-20%. Влияние пола пробанда можно проследить на примере врожденного вывиха бедра, встречающегося чаще у девочек, пробанд женского пола, то риск для братьев составляет 1%, а для сестер — 5%. Если же пробанд мужского пола, то для братьев — 5%, для сестер — 7%, т.е. порог проявления для чаще поражаемого пола ниже, чем для реже поражаемого.

Зависимость риска мультифакториального заболевания от пола больного родителя можно проиллюстрировать на примере пилоростеноза. Так, у женщины (чаще поражаемый пол), давшей пилоростенозом в раннем детстве, риск рождения ребенка с аналогичным дефектом достигает 25%. Если болен отец (реже поражаемый пол), то такой риск не превышает 4%. В современных моделях мультифакториального наследования основными компонентами являются полигенный комплекс, главный ген, средовые (семейный и популяционные) и случайные (стохастические) факторы. Семейным факторам придается большое значение, так как именно они могут обусловливать семейный характер заболевания. Например, избыточное потребление сахара или соли, традиционное для некоторых семей, может приводить к манифестации гипертонии или сахарного диабета у предрасположенных индивидов.

В различных моделях неодинаково оценивается соотносительная роль главного гена и полигенного комплекса, а также ^возможность их наследования по менделевскому типу.

Несмотря на то, что предложены различные методы, позволяющие проверить альтернативные гипотезы: полигенного наследования в отсутствие главного гена и наличие лишь одного главного гена, в отсутствие полигенного комплекса дифференциация между мультифакториальным и аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью представляет значительные трудности.

Изучение мультифакториальных болезней ведется по многим направлениям. Одно из них заключается в поисках генетических маркеров предрасположенности. Например, в случае атеросклероза повышенный уровень холестерина в крови контролируется несколькими генами, один из которых ответственен за повышение уровня холестерина, второй за повышение в сыворотке концентрации триглицеридов, третий – за повышение в сыворотке содержания и холестерина и триглицеридов. Поскольку холестерин и триглицериды имеют значение в развитии раннего атеросклероза коронарных сосудов, то считают, что эти гены в сочетании с факторами среды формируют механизм предрасположения к атеросклерозу и развитию инфаркта миокарда.

В настоящее время накоплены данные о неслучайных сочетаниях мультифакториальных болезней с группами крови системы АВО и антигенами главного комплекса гистосовместимости (антигенами системы HLA, расположенной на хромосоме 6). Патогенетические механизмы участия антигенов систем АВО и HLA в предрасположенности к болезням до сих пор достаточно не ясны.

РЕЧЬ—сложившаяся исторически в процессе материальной преобразующей деятельности людей форма общения, опосредованная языком. Речь является основным механизмом мышления, и вне речи невозможно формирования сознания.

При нормальном развитии человека становление речи и формирование коммуникативного поведения тесно взаимосвязаны. Так, у здорового ребенка уже в конце первого года жизни проявляется избирательное отношение к окружающим.

Известно, что основной предпосылкой развития речи в первые 2—3 года жизни служит высокий уровень мотивации речевого общения. Развитие речи происходит при овладении разными способами общения на основе усвоения грамматических основ языка.

Нарушение речи—это отклонение от нормы, принятой в данной речевой среде. Для нормального развития речи у ребенка необходимо:

-- нормальное созревание и функционирование корковых центров;

-- сохранность анатомических и функциональных структур периферической нервной системы; отсутствие нарушений органов рече—и голосообразования; сохранный слух;

-- нормальное зрение;

-- эмоционально—положительное общение с окружающим миром, что формирует адекватное коммуникативное поведение.

Доказательство значения нормального зрения является наличие особенностей в развитии речи у слепых детей.

К факторам, способствующим возникновению различных дефектов, в том числе развития артикуляционного аппарата, относят:

-- болезни матери во время беременности;

-- внутриутробные заболевания во время беременности;

-- тяжелые токсикозы и т.д.

Известно, что начальные этапы становления речи в значительной степени определяются генотипом. Изучение влияния на развитие речи наследственных факторов с помощью близнецового метода показало, что временные характеристики речи у монозиготных близнецов совпадают. Это подтверждает роль наследственных факторов в речевом онтогенезе. У монозиготных близнецов обнаруживается сходство и в сроках развития речи, и в особенностях функционирования речевого аппарата. Таким образом, основные параметры становления речи у детей во многом зависят от наследственных факторов.

Одна из основных функций речи –общение. Естественная потребность ребенка в общении является мощным стимулом речевого развития в раннем возрасте.

Известно, что первое общение у ребенка устанавливается с матерью или заменяющим ее лицом. Для развития речевого общения важное значение имеет адекватное взаимодействие матери и ребенка. При отсутствии этого взаимодействия ребенок будет отставать в доречевом и речевом развитии, т.е. в этих случаях генетическая «программа» даже при сохраненных речевых механизмах не будет реализована полностью. Известно, что коммуникативное поведение с самого начала своего формирования является интегративным процессом. Поэтому у детей с самыми различными отклонениями в развитии этот процесс может нарушаться.

Отмечается значительный полиморфизм различных параметров речевого развития у детей. Это может быть обусловлено соматической или нервно-психической патологией, условиями воспитания, несформированностью связи мать—ребенок и т.д. Одной из основных причин специфики раннего речевого развития здорового ребенка является генетический фактор, который в частности, обусловливает более позднее развитие речи, наблюдающееся у мальчиков. Темп и специфика развития речи крайне индивидуальны .так, дети, находящиеся в одной среде и не имеющие явных психоневрологических отклонений, имеют разный темп речевого развития. Этапы нормального речевого развития представлены в работах Р.Е.Левиной на основе уровнего подхода. Данный подход отчетливо иллюстрирует значительный полиморфизм в достижениях и сроках речевого развития.

Известно, что раннее или позднее становление речи может прослеживаться в отдельных семьях на протяжении нескольких поколений, т.е. в разных средовых условиях. Это подтверждается и при изучении сроков становления речи у близнецов.

Морфологические и функциональные особенности нервной системы, дыхательного аппарата, гортани, губ, языка, неба и других органов лежат в основе голосообразования и различных сторон речи. Их специфическое развитие находится под контролем многих генов, образующих полигенную систему, а также факторов среды.

Более сложная речевая деятельность также генетически обусловлена, однако формирование развернутой речи больше зависит от влияния средовых условий, чем формирование морфологических структур, что справедливо и в отношении других сложных психических функций. Многокомпетентность (мультифакториальность) речевых систем обусловливает и мультифакториальность их расстройств.

Тем не менее не исключается возможность моногенного (менделеевского) наследования некоторых расстройств речи. Описано также большое число генных и хромосомных синдромов, при которых расстройство речи является одним из симптомов. Поэтому важно, чтобы при логопедическом обследовании обращалось внимание на особенности фенотипа изучаемого ребенка.

Имеется ряд наследственных заболеваний, при которых различные речевые расстройства сочетаются со своеобразными особенностями лица и головы. Необходимо обратить внимание на особенности строения и выражение лица, разрез глаз (монголоидный, антимонголоидный), наличие эпиканта, гипер- или гипотелоризм, микрофтальмию, форму глазной щели, дефекты радужной оболочки глаз(коломбы, гетерохромию), неправильную форму зрачка.

При оценке выражения лица следует учитывать, что специфические гротескные черты с выступающими лобными буграми и седловидной формой носа характерны для мукополисахаридозов. «Птичье лицо» наблюдается при некоторых хромосомных аномалиях. «Монголоидный» разрез глаз характерен для синдрома Дауна, «антимонголоидный»--для синдрома Рубинштейна—Тейби и некоторых хромосомных синдромов.

Следует обратить внимание на особенности строения рта (микростомия, макростомия, «карпий рот», аномалии неба и дефекты строения зубов) и языка. Макроглоссия (увеличение размеров языка) часто является одним из признаков различных синдромов аномального развития. Так, большой язык часто наблюдается при синдроме Беквита—Видеманна, синдроме Дауна. При этом синдроме большой язык часто сочетается с пупочной грыжей, увеличением органов брюшной полости (печени, почек, поджелудочной железы) и задержкой психического развития. Увеличение языка характерно также для гипотиреоза, нейрофиброматоза, мукополисахаридозов и болезней накопления гликогена.

Важно отметить особенности расположения и формы ушных раковин, которые часто могут наблюдаться при различных врожденных, наследственно обусловленных аномалиях развития:

-- низкое стояние;

--асимметричное расположение;

--различная величина;

--увеличение или уменьшение размеров;

--оттопыренные ушные раковины;

--свисающий завиток;

--утолщенная или срезанная мочка;

--преаурикулярные ямки или выросты;

--околоушные свищи.

Среди наиболее частых аномалий в строении черепа отмечаются асимметрии, изменения формы, выступающий затылок, дефекты развития лица, особенно верхней и нижней челюстей, аномалии в строении твердого неба (высокое, готическое или уплощенное, его расщелины). Обычно патология неба сочетается с аномалиями развития челюстей и зубов. Подобные пороки развития отмечаются , в частности, рото-лице-пальцевом синдроме. Выраженное недоразвитие речи в первые годы жизни характерно для детей, страдающих синдромом «лицо эльфа». В этих случаях обращает на себя внимание своеобразный разрез глаз, припухшие веки, маленький подбородок, синеватые или ярко-голубые склеры, радужки со «звездчатостью». У этих детей нередко наблюдается сходящееся косоглазие. Обращает на себя внимание форма носа с расширенным и закругленным концом, а также сдавленный с боков лоб.

Микроцефалия является одним из наиболее характерных признаков тяжелой умственной отсталости.

Гидроцефалия характеризуется увеличением размеров головы с диспропорцией между мозговым и лицевым черепом. Общий осмотр предусматривает оценку телосложения ребенка, пропорциональности у него головы, туловища и конечностей. Нарушение пропорций туловища и конечностей характерно для многих наследственных заболеваний, в том числе и хромосомных синдромов.

Известно, что при врожденных пороках развития часто наблюдаются изменения в строении твердого неба, которые могут сочетаться с нарушениями роста и телосложения.

Генетически обусловленные анатомические особенности в строении периферического речевого аппарата, так называемые малые аномалии развития ротовой полости, высокое небо, уплощенное небо, неправильное развитие челюсти—прогнатизм, микрогнатия и другие дефекты у матери и у ребенка замедляют и искажают развитие звукопроизношения

Ринолалия связана с нарушением звукопроизношения и голосообразования. Причина ее — расщепление неба.

Расщелины неба встречаются в сочетании с расщелинами верхней губы. При этом разные формы расщелины губы могут сочетаться с различными формами расщелин неба.

Среди новорожденных с расщелинами губы и неба всегда преобладают мальчики (0,79 мальчиков и 0,59 девочек на 1000 новорожденных). У мальчиков встречаются, как правило, более тяжелые формы патологии. В некоторых случаях расщелины губы и неба не являются изолированным пороком у ребенка. В настоящее время описано более 150 синдромов, одним из проявлений которых является расщелина неба.

При расщелинах губы и неба наблюдаются резкие изменения костного скелета лица, а также неправильное строение межчелюстной кости и расположенных в ней зубов. Иногда количество зачатков бывает уменьшено или они отсутствуют (адонтия). Деформация зубной дуги и небных пластинок может сочетаться с недоразвитием верхней челюсти-микрогнатией.

Сужение верхней челюсти чаще бывает врожденным, и по мере роста ребенка степень его увеличивается. Врожденная деформация верхней челюсти при расщелине неба может сочетаться с деформацией нижней.

У больных с врожденными расщелинами неба и губы в связи с отсутствием перегородки между ротовой и носовой полостью и укорочением неба возникают расстройства речи, выражающиеся в форме открытой гнусавости с неясным и неправильным произношением звуков. Язык бывает пассивным, малоподвижным.

Недостаточность периферического речевого аппарата сопровождается отставанием в развитии голосообразовательной координации в центральной нервной системе. Поэтому такие дети начинают говорить на 1—2 года позже детей, не имеющих этого дефекта.

В некоторых случаях у больных отдельные симптомы органического поражения головного мозга со снижением процессов памяти, внимания, мышления. Ходить и разговаривать такие дети начинают с 4 лет и позже. Нередко это сопровождается явлениями вегетативной патологии—выраженной потливостью, учащением пульса, нарушением сна.

Нарушения звукопроизношения отрицательно сказываются и на речевой памяти. Дефекты устной речи оказывают значительное влияние на письмо у большинства детей . Даже проучившись 7—10 лет в школе, они пишут с пропусками и перестановками букв.

У больных с врожденными расщелинами неба речь может сопровождаться целым рядом компенсаторных движений отдельных участков мышц лица. Гнусавость, невнятность речи создают затруднения для общения больного ребенка и заставляют больного ребенка замыкаться в себе.

Таким образом, нарушение речи у детей с врожденными расщелинами губы и неба могут способствовать развитию неврозов. Особенно отрицательно отражаются на развитии психики и, в частности, на интеллекте ребенка отсутствие педегогической помощи и неблагоприятная ситуация развития. С этой точки зрения ранние операции и создание условий, в которых ребенок не чувствовал бы своего дефекта, являются профилактикой всевозможных невротических наслоений.

В связи с фонематическим недоразвитием наблюдаются расстройства звукопроизношения (дислалии) примерно у 10% детей в возрасте младше 8 лет и 5% в возрасте старше 8 лет.Мальчики с данной патологией речи встречаются в 2—3 раза чаще, чем девочки.

Нарушения артикуляции проявляются в неверном воспроизведении, пропуске или замене либо вставлении лишних фонем, создающих общее впечатление «детской речи». При этом первые слова и фразы могут появляться в срок, а словарный запас и синтаксическое построение речи не отклоняться от нормы. Для тяжелых случаев расстройства свойственны пропуски (опущения) фонем. Для легких—неправильное воспроизведение фонем. Для умеренных по тяжести случаев характерны замены.

Специфическое нарушение звукопроизношения следует отличать от обычных возрастных нарушений звукопроизношения, а также нарушений артикуляции при структурно-анатомических дефектах периферического речевого аппарата, неврологических отклонениях, нарушениях слуха, умственной отсталости. РДА. Так, для дизартрии органического генеза характерны замедленный темп речи и искажение любых звуков, в том числе и гласных.

Наряду с социальными факторами, например, недостаточным вниманием к речевым навыкам ребенка со стороны взрослых, определенную роль при подобных нарушениях речи играют биологические: предполагается, что нарушение фонематического слуха и некоторый когнитивный дефицит могут быть связаны с задержкой развития соответствующих нервных механизмов. Отмечается повышенная частота аналогичных расстройств у родственников, что указывает на роль генетических факторов.

Это заболевание встречается у 3—10% детей школьного возраста, при этом у мальчиков в 3—4 раза чаще, чем у девочек. Оно характеризуется избирательной задержкой развития речи при соответствующих возрасту навыках понимания вербальной информации и относительной сохранности невербального интеллекта. Такой ребенок в возрасте полутора лет не в состоянии повторить простые слова и звуки, пользуется невербальными знаками для выражения своих желаний. Возможны и трудности невербальной экспрессии. Ребенок не может активно пользоваться словами к двум годам и простыми фразами из двух слов к трем годам. При этом охотно общается, участвует в невербальных играх, может показать большинство предметов, называемых другими. Ребенок может забывать старые слова при освоении новых. При построении предложений нарушен как выбор слов, так и построение фраз. Критическим является возраст 8 лет, когда возможны либо компенсация, либо фиксация речевого дефекта, отражающаяся на интеллектуальном развитии ребенка. Расстройство экспрессивной речи может сочетаться с трудностями чтения, нарушениями координации, гиперактивностью, импульсивностью, агрессивностью, энурезом. У некоторых детей наблюдается мягкая неврологическая симптоматика, отклонения на ЭЭГ. Спонтанная компенсация наблюдается наблюдается примерно у 50% всех таких детей.

Роль легких органических изменений или задержки созревания церебральных механизмов не всегда подтверждается. В то же время среди родственников таких детей повышена частота речевых расстройств и нарушение развития школьных навыков, что свидетельствует в пользу генетических влияний.

Если ребенок с раннего возраста отстает в речевом развитии и у него имеются стойкие кожные и неврологические дефекты, требуется тщательное его обследование. При обследовании такого ребенка важно обратить внимание на особенности пигментации кожи, так как нарушение окраски кожных покровов может быть одним из первых признаков различных наследственных заболеваний нервной системы, обусловливающих нарушения психомоторного развития. При некоторых из этих заболеваний особенно характерным является тяжелое отставание в речевом развитии. Примером одного из таких заболеваний может быть синдром Блоха-Сульцберга, наследующийся по X-сцепленному доминантному типу с летальностью для мужских плодов.

Синдром был описан впервые указанными авторами в 1925 и 1928г.г. это –наследуемое заболевание, которое проявляется в виде пигментного дерматоза, неврологических расстройств, нарушений психомоторного развития, часто в сочетании с различными дефектами зрения. В ряде случаев преобладают выраженныеречевые расстройства типа моторной алалии. Данный синдром проявляется уже начиная с грудного возраста, преимущественно у девочек. Характерными первыми признаками заболевания являются кожные проявления. С первых дней, а иногда и часов жизни они проявляются в виде воспалительных изменений: на коже ребенка отмечается множество пузырьков с прозрачным или мутноватым содержимым. После удаления содержимого образуются корочки , а затем язвочки. Примерно через 3 месяца на коже появляются бородавки и лишаи, которые располагаются преимущественно на конечностях. В дальнейшем появляются пигментные пятна коричневого цвета с более светлыми краями. Кожные изменения обычно сочетаются с различными дефектами зрения, а также аномалиями пигментации радужки, склеры нередко имеют голубоватый оттенок.

Такое расстройство речи характеризуется избирательной задержкой способности понимать вербальную информацию при относительно сохранном невербальном интеллекте. Тяжелые случаи встречаются одинаково у обоих полов с частотой 1 на 2000 детей школьного возраста. В отличие от расстройств экспрессивной речи, генетическая отягощенность по расстройствам рецептивной речи не обнаруживается. Тем не менее у родственников таких детей чаще отмечается судорожный синдром и дислексия, что может свидетельствовать об общем патогенезе этих расстройств и роли генетического фактора.

Речевые расстройства при раннем детском аутизме (РДА) достаточно выражены и специфичны уже в первые два года жизни. Первые слова могут быть необычными для данного речевого этапа и относительно малоупотребительными в быту, например, трактор, буква, листок. Для первых фраз, так же как и слов, характерно неиспользование их для коммуникации с окружающими.

Часто страдает выразительность речи. Она может быть либо монотонной, либо, наоборот, акцентуированной, со скандированием отдельных слов или звуков. Характерны высокий голос и повышение тембрах концу фразы. Речь может быть бедной, содержащей набор коротких штампов, отдельных слов, и эхолалий (иногда отсроченных), либо состоять из одних глаголов в безличной форме. В некоторых случаях благодаря очень хорошей механической памяти речь может быть точным воспроизведением слышанного («попугайная»). Она может быть и литературной , богатой неологизмами. Характерно длительное отсутствие в речи местоимения «я»: о себе речь идет во втором или третьем лице. Возможны мутизм и регресс уже сложившейся речи. Однако в состоянии аффекта аутичный ребенок неожиданно может произнести целую фразу, адекватную взволновавшей его ситуации.

Таким образом, для речи детей с РДА характерны ее автономность и неиспользование для общения и познания окружающего мира. Это эгоцентрическая речь – ни к кому не обращенный монолог, сутью которого является манипулирование словом или отражение собственных переживаний. Речь таких детей стереотипна и состоит из многочисленных однообразных повторений.

В некоторых случаях специфические речевые нарушения при РДА могут напоминать речевые расстройства, характерные для моторной и сенсорной алалии: ребенок не реагирует на обращенную речь и долго не начинает говорить сам. Начав говорить, он разговаривает с самим собой, произнося отдельные слова и звукосочетания в процессе какой-либо однообразной стереотипной деятельности. Иногда при отсутствии всякой речевой деятельности в течение дня он разговаривает во сне. Для детей с аутизмом характерны эхолалии. При этом дети предпочитают повторять, не обращаясь ни к кому, мало понятные им слова, наслаждаясь их звучанием. В дошкольном и школьном возрасте у многих из них формируется пристрастие задавать по нескольку раз одни и те же вопросы, не дожидаясь на них ответа. С возрастом речь аутичного ребенка может напоминать речь теле- или радиокомментатора.

Эхолалия при РДА в ряде случаев сочетаются с речевыми персеверациями, периодической логореей с обилием словесных искажений и замен. В отличие от алалических нарушений в речи детей с аутизмом преобладают вычурность, символика, формализм словотворчества. Словесные новообразования , которые занимают определенный этап в развитии речи здорового ребенка, не характерны для детей с РДА. При аутизме имеет место своеобразное асинхронное развитие различных компонентов языковой системы. В некотором смысле нарушения речи при аутизме могут напоминать речевые расстройства при моторной алалии.

Речевые нарушения в клинике нервных и психических заболеваний детей младшего возраста занимает особое место. Это объясняется тем, что речь, как молодая функция, развивающаяся в постнатальном онтогенезе, страдает в первую очередь при различных экзогенных воздействиях на центральную нервную систему( например, травмы родовые и постнатальные в первые годы жизни, инфекция и интоксикации), а также при психических заболеваниях, начинающихся в первые годы жизни.

Нередко речевые расстройства являются одним из первых клинических симптомов заболевании, а их правильная классификация помогает диагностике заболевания. Правильная диагностика речевых нарушений при органических поражениях центральной нервной системы с синдромом моторной алалии и при шизофреническом процессе имеет большое значение для детских психоневрологов, педагогов—дефектологов и логопедов, к которым нередко впервые и обращаются родители этих детей.

Распознавание шизофрении у больных детей затруднено в связи с тем, что чем раньше начинается процесс, тем в клинической картине большее значение имеют симптомы, характерные для органического мозгового заболевания вообще. В речевой сфере такими общеорганическими симптомами являются обеднение и недоразвития словарного запаса, нарушения грамматического строя речи, фонетические затруднения. Все эти симптомы могут выступать на первый план, как бы скрывая те специфические нарушения речи, которые характерны для детской шизофрении. Кроме того, в психической сфере у этих больных нередко проявляются черты общей инертности, тугоподвижности, задержка психического развития или отдельные черты олигофренического слабоумия. Все эти особенности еще больше сближают таких больных с детьми, страдающими моторной алалией.

Речевые нарушения при детской шизофрении проявляются в своеобразной регрессии речи, которая как бы проделывает путь, обратный ее онтогенетическому развитию: от фраз к отдельным словам, от слов к слогам, от слогов к отдельным звукам. Вначале дети перестают обращаться с вопросами, затем перестают отвечать на вопросы, говорят тихим, своеобразно измененным голосом, о себе часто только в третьем лице, часто без обращения к родителям, иногда сами с собой, своеобразно коверкая слова. В речи появляется много эхолалий.

Речевые нарушения при данном заболевании зависят от возраста, в котором заболел ребенок, от остроты начала и характера течения процесса, а также от формы заболевания. Иногда в речи такого больного можно услышать распространенную описательную фразу без конкретных существительных и глаголов. В речи шизофреника обычно отсутствуют слова – обращения к близким—«мама», «папа и др.

При шизофрении обычно не отмечается трудностей артикуляции, нет дизартрических нарушений, выговаривание отдельных многосложных слов не представляет затруднений. Однако у больных детей отмечаются своеобразные изменения голоса: он монотонный, лишенный интонационной выразительности, неравномерной громкости, то тихий, то с отдельными выкриками, в некоторых случаях отмечается своеобразное изменение тональности с преобладанием высоких тонов, напоминающих чириканье.

Может наблюдаться и моторная алалия, когда имеются трудности артикуляции и дизартрия. В речи возникают всевозможные запинки, паузы, задержки.

При шизофрении ребенок обычно не осознает своего речевого дефекта и не тяготится им.

Отмечается слабая голосовая активность в первые месяцы жизни с последующим ее быстрым увеличением к 6-месячному возрасту. К концу первого года жизни при общении со взрослыми дети с болезнью Дауна, имеющие нормальный слух, более сильно реагировали просто на жесты в сочетании со слово, как это наблюдалось в группе здоровых сверстников (в контрольной группе). В возрастом 8—9 месяцев у детей с болезнью Дауна отмечался лепет, который оставался активным до 14—15 месяцев и по своему звуковому составу мало отличался от лепета здорового ребенка 7—9 месячного возраста.

У детей с болезнью Дауна элементарное понимание обращенной к ним речи длительное время основывалось только на различении ее ритмико-интонационного состава, т.е. дофонемный период развития речи у них был более длительным, дети долго не различали в обращенной к ним речи слов по звучанию, а схватывали лишь ее общую ритмико-мелодическую структуру. Отставание в различении слов по звучанию задерживает у этих детей развитие пассивного и активного словаря. Выраженная речевая недостаточность характерна для всех дальнейших этапов развития детей с болезнью Дауна.

Эти нарушения сочетались с анатомическими аномалиями в строении артикуляционного аппарата: часто наблюдались недоразвитие верхней челюсти, увеличенный и складчатый язык, глухой, низкий, интонационно невыразительный голос. Нарушения моторики речевого аппарата обусловливали стойкие дефекты звукопроизношения дизартрического и сложного дислалического характера. Во все случаях отмечалось выраженное общее недоразвитие речи. Обычно степень речевого недоразвития соответствовала глубине интеллектуальной недостаточности.