Пятичленные гетероциклические соединения с одним гетероатомом.

Пиррол и его производные.

Название «пиррол» происходит от греческого слова «пир» - огонь и латинского слова oleum – масло. Сосновая лучинка, смоченная хлороводородной кислотой и высушенная в парах пиррола, окрашивается в красный цвет.

N

Н

Пиррол

Пиррол – широко распространенное в природе гетероциклическое соединение. Пиррольное кольцо входит в состав многих биологически важных соединений. В значительных количествах пиррол находится в продуктах сухой перегонки различных белковых веществ.

Получение пиррола. Синтетически пиррол получают:

1. из фурана и аммиака при высокой температуре в присутствии АL 0 ;

2. нагреванием аммониевой соли слизевой кислоты, которая образуется при окислении лактозы азотной кислотой. Соль при этом диссоциирирует в свободную кислоту, подвергающуюся дегидратации, декарбоксилированием и циклизации с участием аммиака.

Лактоза НN0 H ОН ОН Н

NH OOC – C – C – C – C – COO NH

NН ОН Н Н ОН

НО ОН

НС – СН

Н

Н С С НС - СН НС - СН

-Н О

Н ООС СООН НООС- С С - СООН --- НС СН

ОН ОН N N

H Н

Н Н

N

Н

N –Алкильные замещенные пиррола синтезируются при замене аммиака первичными аминамами.

Гомологи пиррола образуются при конденсации а – аминокетонов (полученных восстановлением нитрокетонов) с кетонами (лучше кетоэфирами), открытой Л.Кнорром в 1911 году:

СООR

Н С О Н С

С

СН С

Н С NН О СН

Н С ОН Н СООR

С С

С С

Н С NН НО СН

_________________________________________

• 2 Н О

Н С СООR

H C C H

N

H

Физические свойства. Свежеперегнанный пиррол – бесцветная жидкость с температурой кипения 130 С, на воздухе сначала желтеет, затем темнеет и осмоляется. По запаху он напоминает хлороформ.

Строение и химические свойства. Значение межъядерных расстояний пиррола подтверждают предположение о сопряжении - электронов двойных связей с неподеленной парой - электронов атомов азота. Действительно, связь N C (0,142 нм) укорочена по сравнению со «стандартной» в метиламине, а межъядерные расстояния атомов углерода уподобляются таковым в бутадиене:

НС СН НС СН

Н С NН НС СН Н С СН

N

H

Дипольный момент пиррола равен 1,80 D, а его большее значение для N – метилпиррола (1,94D) указывает на то, что момент пиррола направлен от азота к ядру:

Распределение электронной плотности в молекуле пиррола, вычисленное методом молекулярных орбитателей, показывает, что эффективные заряды на атомах больше в а-, чем в - положениях:

N

H

Полной делокализации -электронов препятствует невозможность существования пятивалентного 10-электронного атома азота, который неизбежно должен возникнуть в этом случае:

N N

H H

Таким образом, характер сопряжения в пирроле может быть приближенно выражен так:

Электрофильное замещение в молекуле пиррола протекает преимущественно в - положении вследствие его большего отрицательного заряда и более низкой энергии переходного состояния (по сравнению с энергией переходного состояния в случае электрофильной атаки в -положение). Переходное состояние а стабилизируется сопряжением двойной связи и неподеленной пары электронов атома азота с –С - ; в переходном состоянии б в делокализации положительного заряда участвует только неподеленная пара азота:

N N

H H

N

H

A B

Кислотно-основные свойства. Участие неподеленной пары гетероатома в образовании - электронного секстета сильно понижает основность пиррола по сравнению со вторичными алифатическими аминами. Пиррол имеет К =2,5 х 10 , а диэтиламин – К =0,6 х10

В сильнокислой среде протон реагирует с - атомом углерода, обладающим повышенной электронной плотностью (электрофильная атака), а не с поделенной парой азота. Образующийся катион неустойчив вследствие потери ароматического характера и легко полимеризуется. Поэтому пиррол неустойчив в кислой среде и является ацидофобным соединением. В присутствии сильных оснований пиррол образует соли и превращается в устойчивый ароматический анион:

`

N

H

N N

H H

N N

Катион пирролоний Анион пирролоний

Полимер

Таким образом, пиррол проявляет амфотерные свойства.

Восстановление пиррола преимущественно приводит к 3 –пирролину – продукту 1,4 – присоединения к диеновой системе. Каталитическое гидрирование завершается образованием насыщенного гетероцикла – пирролидина, являющегося сильным основанием:

«Н»

(Zn+CH COOH) 3-Пирролин

N

H

N

H

2-пирролин

2 00 С

N

H

Пирролидин

Наибольший интерес представляют реакции электрофильного замещения в кольце пиррола. Галогенирование пиррола (например, иодирование) протекает легко с образованием тетрагалогенопроизводных (аналогичная реакция у ароматических соединений осуществляется с трудом):

I

I

- HI

N N

H H

2-Иодпиррол

I I

3I

I I

-3HI

N

H

2,3,4,5- Тетраиодпиррол

Интересный прием был предложен для синтеза сульфокислот пиррола. Сульфирование обычными сульфирующими агентами невозможно вследствие ацидофобности пиррола. Поэтому в качестве сульфирующего вещества были использованы нейтральные продукты взаимодействия оксида серы (VI) с пиридином и диоксаном (А. П. Терентьев) – N-пиридинсульфотриоксид и диоксансульфотриоксид, которые легко разлагаются в момент реакции на исходные компоненты и сульфируют пиррол:

О

N S O

H

O

S O

N -Пиридинсульфотриоксид N O O

H

O O

O S О O S O

O O

Диоксансульфотриоксид

SO H

N

H

Пиррол-2-сульфокислота

Этот метод является общим для сульфирования ацидофобных гетероциклических соединений. Нитрование пиррола ацетилнитратом приводит к 2-нитропирролу.

Пиррол, подобно фенолу карбилируется оксидом углерода (IV), образуя 2-пирролкарбоновую кислоту, а в более жестких температурных условиях – 3-пирролкарбоновую кислоту:

CO

N N

+ COOK

K

HCI

COOK COOH

-KCI

N N

H H

COOK COOH

HCI

-KCI

N N

H H

калиевая соль 3-пирролкарбоновая

3-пирролкарбоновой кислоты кислота

С диазосоединениеми в кислой среде пиррол дает неустойчивые моно- и диазокрасители.

Пиррольные ядра входят в состав порфина – соединения, лежащего в основе двух биологически весьма важных веществ: гемоглобина – красного красящего вещества крови, играющего исключительно ответственную роль в процессе дыхания, и хлорофилла – зеленого красителя растений и водорослей, принимающего активное участие в процессе фотосинтеза.

Порфин – устойчивое соединение, содержит 22 - электрона (11 сопряженных двойных связей и четыре пары - электронов атомов азота – неподеленные пары). Всего в сопряжении участвуют 30 электронов; их число отвечает правилу ароматичности Хюккеля (4 п +2) и делает порфин небензоидным ароматическим соединением. Экспериментально установлена тождественность четырех пиррольных ядер, что допускает миграцию протонов между атомами азота. Порфин обладает наибольшей энергией резонанса (840 кДж/моль) и, следовательно, термодинамической устойчивостью по сравнению с другими сопряженными - электронными системами, например, бензолом, пиримидином, пурином, имеющими энергию резонанса соответственно 155, 126-189, 210-336 кДж/моль.

Порфин обычно изображают приведенной формулой, как и бензол из формул Кекуле. В протопорфине ядро порфина связана с алкильными группами:

Гемоглобин красных кровяных телец (относительная молекулярная масса около 67 тыс.) состоит: 1) из геме – неустойчивого, почти плоскового комплексного соединения протопорфирина с ионом двухвалентного железа (Fе , ферро-состояние):

Гем

Он входит в состав гемоглобина в виде четырех частиц, взаимно расположенных на расстоянии примерно 3 нм в углублениях, образованных белковой цепью; 2) из растворимого в воде белка глобина, содержащего четыре полипептидные цепи – субъединицы ( две имеют - и две - - спиральное строение).Каждая частица гема связана с пептидной цепью ,непосредственная связь осуществляется атомом железа с остатком гистидина пептидной цепи. Итак, атом железа в гемоглобине координационно связан шестью лигандами, и шестым ,изменяющимся в различных производных гемоглобина, может быть молекула кислорода (оксигемоглобин) :

Полипептидная цепь

Полипептидная цепь

Порфиновое ядро (расположено

Перпендикулярно плоскости

Рисунка)

При извлечении гемоглобина из эритроцитов ( при его обработке уксусной кислотой и хлоридом натрия или при нагревании гем отделяется от глобина ) двухвалентное железо (F e ) окисляется до трехвалентного (Fe ,ферри-состояние ) и гем превращается в гемин- прочные красные кристаллы, содержащие анион хлора:

В гемине атом трехвалентного железа крмплексно связан с четырьмя атомами азота пиррольных остатков и ионно с анионом хлора. Полный синтез гемина был осуществлен Г. Фишером (1929 г.)

Биологическая роль гемоглобина заключается в осуществлении процесса дыхания – переносе кислорода в животном организме от легких к тканям. Гемоглобин,в котором гем является активным центром,образует с кислородом нестойкое молекулярное соединение _ оксигемоглобин, легко диссоцитрующий с выделением кислорода. Необходимо отметить, что железо гема связывает кислород только в присутствии глобина ; в течение всего процесса железо остается двухвалентным:

Гемоглобин + О = оксигемоглобин

(Fe ) (Fe )

По видимому, окружение гема полярным белком препятствует естественному окислению двухвалентного железа гема в трехвалентное и обеспечивапет необходимое обратимое присоединение кислорода к гемоглобину.

Хлорофилл состоит из и -хлорофиллов ( они различаются тем, что метильная группа первого окислена во втором до альдегидной), содержащих ядро дигидропорфина, комплексно связанного с магнием (Mg ) в хлорофилле остаток пропионовой кислоты этерифицирован высшим непредельным спиртом фитолом:

-хлорофилл

CH CH

Н С

R - CHCH CH - - CH CHCH CH - - CH – C=CH – CH-

H C

Остаток фитола

-Хлорофилл отличается от гемина не только заменой железа магнием, но наличием остатка фитола и двух атомов водорода в пиррольном ядре,а также дополнительным карбочиклическим кольцом. Хлорофилл, поглощая кванты света и используя поглощенную энергию для фотохимического разложения воды, участвует в процессе фотосинтеза.

Синтез хлорофилла осуществлен в 1960 году Р.Вудвордом и сотрудниками.

Материнским веществом хлорофилла является хлорофилловая кислота (ХлКН ). Вместо магния в ней два атома водорода находятся придвух вторичных азотах. Способность хлорофилловой кислоты к комплексообразованию является предметом интенсивных исследований, направленных на создание модельных соединений (аналогов хлорофилла) и имеющих конечную, пока далекую цепь, - овладение процессом фотосинтеза:

ХлКН + (СН СОО) Ме

Избыток Ме – Си , Со , Fе

СН СООН (100%)

Хл Кме

(комплекс)

Биологическая роль порфиринов значительно шире их участия в построении систем гемоглобина и хлорофилла. Установлено, что без них

живые организмы не могли бы приспособиться при переходе от ранней восстановительной к современной окислительной атмосфере.

Индол и его производные

Индол, или -бензопиррол, обладает неприятным запахом. Он может быть выделен из каменноугольной смолы (фракция, кипящая при 240-260 С) через индолкалий или долнатрий в небольших количествах.

Возрастающее применение индола при синтезе индолилуксусной кислоты и триптофана и важная биохимическая роль его производных привели к разработке различных синтетических методов образования индольного кольца: 1) термическая конденсация анилина и ацетилена (А.Е. Чичибабин, 1915 г.); 2) католическая циклизация фенилгидразонов алифатических альдегидов или кетонов (например, пропионового альдегида или ацетона) по Э.Фишеру (1983 г.):

CH CH; 600-700 С

NH

N

Анилин Индол

H

CH COCH ;Zn CI ; 180-200 С

-Н О

NH-NH

Фенилгидразин

CH CH перегруппировка CH

C -NH

N N

H N

H

Фенилгидразон 2-метилиндол

Молекулярная диаграмма индола (эффективные заряды на атомах и порядки связей) указывает на повышенную электронную плотность на - углеродном атоме и высокую кратность углеродной связи:

N N

H H

Эффективные заряды Порядок связей

на атомах

В индоле, который содержит одновременно бензольный и пиррольный остатки, одна из пиррольных двойных -связей участвует в образовании бензольного - электронного секстета, а сопряжение другой - связи с неподеленной парой электронов атома азота повышает электронную плотность в положении 3 ( -положение):

Э

N

H

Индол во многом повторяет свойства пиррола, однако вследствие стабилизируещего сопряжения с бензольным кольцом характеризуется более низкой реакционной способностью. Для индола типичны реакции электрофильного замещения: нитрование, галогенирование, азотосочетание.

Некотрые - замещенные индола являются биологически активными соединениями, выполняющими ответственные функции в живоных организмаз.

Так, триптофан, незаменимая а-аминокислота в цепи биохимических превращений, в результате окислительного декарбоксилирования превращается в 5-окситриптамин – серотонин – важнейший биогенный амин. Серотонин, являясь медиатором нервных импульсов, участвует в процессе передачи нервного возбуждения центральной нервной системы и регуляции психической деятельности.

Антагнистом серотонина является диэтиламид лизергиновой кислоты, выделенный впервые из алкалоидов спорыньи (препарат LSD-25), который вытесняет серотонин из его рецепторов (опасный наркотик – причина появления слуховых, зрительных галлюцинаций, потери чувства собственной личности). LSD-25, охарактеризованный впервые в 1943 г., биогенетически связан с триптофаном.

Другое направление метаболизма триптофана приводит к триптамину и индолилуксусной кислоте.

Индолилуксусная и индолпропионовая кислоты являются стимуляторами роста растений, благоприятствующими корнеобразованию при вегетативном размножении. Индолилуксусная кислота получается совместной конденсацией индола с формальдегидом и цианидом калия по механизму электрофильного замешения, а индолпропионовая кислота синтезируется цианэтилированием индола.

Кислородные производные индола – оксиндол, индоксил, изатин. Оксиндол существует в кетоформе и образует два ряда производных. Это явление в свете классических представлений объяснялось таутомерией:

СН СН

С=О С-ОН

N N

H

Кетонная форма оксиформа

Возможно, что истинная причина кроется в способности иона, возникающего при отрыве протона, к двойственному реагированию. Индоксил важен как промежуточный продукт при синтезе индиго, в которое он легко превращается при окислении. Он, по-видимому, способен к таутомерии:

О ОН

С С

СН СН

N N

H H

Индоксил

Изатин был получен при окислении индиго хромовой смесью или азотной кислотой. Сейчас его синтезируют из анилина, хлоральдегида и гидроксиламина. Сначала образуется изонитрозоацетанилид, который затем превращается в изатин:

CH=NOH

+CH(OH) + NH OH C=O

CCI -3HCI; NH

NH -Н О

О

С изонитрозоацетанилид

O

КОН C

С=О COOK

HCI

NH

N

H

Изатин калиевая соль

изатиновой кислоты

Изатин (кристаллы красного цвета с темп. Пл. 200-201 С) легко размыкает цикл,обратимо превращаясь в изатиновую кислоту.

Индиго – синий краситель, применявшийся еще в глубокой древности, впервые упоминается Ю. Цезарем в его «Записках о галльской войне». Первоначально его добывали из индигоносных растений (разновидности индигоферы и вайды), где он находился в виде глюкозида, гидролизующегося под влиянием ферментов или минеральной кислоты до глюкозы и индоксила:

ОС Н О ОН

С С

Н О

СН -С Н О СН

N N

H H

глюкозид индоксил

индоксила

Строение индиго было установлено А. Байером в 1870 г., им же впервые осуществлен синтез индиго. Технические способы были предложены учеником А. Байера – К. Гейманом. Исходными продуктами в них служат анилин или антраниловая и монохлоруксусная кислоты.

Конденсация анилина с натриевой солью хлоруксусной кислоты приводит к фенилглицину, который циклизуется при нагревании со щелочными агентами (гидрооксидом калия, смесью гидрооксида калия и гидроксида натрия или амидом натрия). Эта операция является наиболее ответственной. Далее индоксил окисляется кислородом воздуха в индиго.

Конденсация антраниловой кислоты с натриевой солью хлоруксусной кислоты дает фенилглицин-о-карбоновую кислоту, которая циклизуется в альфо-индоксилкарбоновую кислоту. Ее декарбоксилирование приводит к индоксилу, а затем при окислении образуется индиго:

NaO O O

+ C C + CH - COONa

OH CI

NH CH NH

CI

Антрониловая кислота

-HCI NaCI

HO O

O

C C – OH

CH CH – COOH

N N

H H

Фенилглицин фенилглицин-о-карбоновая

Кислота

NaOH

-Н О

1 ) КОН; 300 С O

2) КОН + NaOH C

3 ) NaNH ; 150-200 С CH- COOH

N

H

O a-индоксилкарбоновая

C кислота

CH СО

N

H

индоксил О (воздух)

С N

N C

Индиго

Индиго имеет транс-строение, при котором пространственно сближенные карбонильные группы и атомы водорода иминогрупп образуют образуют внутримолекулярные водородные связи. Подобное строение индиго объясняет его высокую прочность, стойкость к свету.

Индиго – родоначальник большой группы индигоидных красителей. Это темно-синий порошок (темп.пл. 390-392 С), легко возгоняющийся с образованием пурпурно-красных паров. Он нерастворим в воде и в обычных органических растворителях, хорошо растворяется в кипящем анилине и нитробензоле. При восстановлении гидросульфитом натрия (Na S O ) получается бесцветное соединение – лейкоиндиго ( белое индиго, от греч. «лейкос» - белый) :

О H

С N

«Н»

С=С

N C

H O

Синее индиго

ОН H

С N

С – С

N C

H OH

Лейкоиндиго содержит гидроксильные группы фенольного характера, поэтому легко растворяется в щелочах. На воздухе щелочной раствор лейкоиндиго легко окисляется, снова превращаясь в синее индиго. На этом принципе основано крашение индиго. При крашении ткань или пряжу погружают в щелочной раствор лейкоиндиго, называемый индиговым кубом ( способностью выбираться целлюлозой обладает кислая соль лейкоиндиго, В.Г. Абозин), затем вынимают и оставляют на воздухе. Лейкоиндиго на ткани или пряже окисляется и превращается в синее индиго, окрашивающее материал в глубокий чистый синий цвет. Индиго применяют для крашения хлопка, в ситцепечатании, а также для крашения шерсти. Исследования по установлению строения индиго и разработке методов его синтеза являются одной из ярких страниц развития органической химии второй половины 19в.

Соединение, в котором пиррольный цикл конденсирован с двумя бензольными кольцами, называется карбазолом. Карбазол входит в состав антроценовой фракции каменноугольной смолы. Это бесцветное кристаллическое соединение ( темп.пл. 245-247 С). Его используют для получения ценных сернистых кубовых красителей и инсектицидов, применяемых для борьбы с вредителями виноградников.Технический интерес представляет N-винилкарбазол, получаемый присоединением ацетилена к карбазолу:

СН СН

N N

H CH=CH

Карбазол N-винилкарбазол

N- Винилкарбозол при полимеризации образует поливинилкарбазол, известный под названием полектрона, обладающий исключительно высокой диалетрической постоянной. Винилкарбазольные полимеры применяют в качестве покровных материалов, для пропитывания бумаги и т.д. N – Винилкарбозол физиологически активен: попадая на кожу, он вызывает дермит (воспаление кожи).