XII.2.4. Шестичленные гетероароматические соединения с двумя гетероатомами

Шестичленные гетероциклы могут содержать два и более гетероатомов, как одинаковых, так и различных; ароматический характер могут иметь только циклы, содержащие два или более атома азота.

Шестичленные ароматические гетероциклы, содержащие два атома азота, имеют систематическое название диазины. Известны 1,2-диазин – пиридазин, 1,3-диазин – пиримидин и 1,4-диазин – пиразин.

Производные пиридазина в природе не обнаружены, производные пиразина встречаются в растениях; наиболее важны природные производные пиримидина – они входят в состав нуклеиновых кислот.

XII.2.4.1. Получение

А. Пиридазин и его производные. Типичная схема получения производных пиридазина – взаимодействие соединений, содержащих линейные четырехуглеродные фрагменты, с гидразинами. В качестве примера можно привести реакцию 1,4-дикарбонильных соединений с гидразином:

В начале образуется циклический кетазин (899) – производное 4,5-дигидропиридазина, которое легко окисляется до производного пиридазина.

Б. Пиримидин и его производные. Наиболее распространенный подход к синтезу пиримидинов – взаимодействие соединения, содержащего фрагмент N-C-N, с трехуглеродным фрагментом. В качестве компонента с фрагментом N-C-N используют амидины, мочевину, тиомочевину или гуанидин; в качестве трехуглеродного фрагмента часто используют метиленактивные соединения, такие, как 1,3-дикарбонильные соединения, кетоэфиры, малоновый эфир и ряд других соединений. Известный пример – конденсация мочевины с малоновым эфиром, приводящая к барбитуровой кислоте:

Б арбитуровая кислота таутомерна 2,4,6-тригидроксипиримидину.

В качестве еще одного примера можно привести конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с гуанидином:

Первоначальный продукт конденсации (900) таутомерно переходит в производное 2-аминопиримидина.

Как видно из приведенных схем, использование 1,3-дикетонов, кетоэфиров и производных малоновой кислоты позволяет получать гидрокси- и аминопроизводные пиримидина; именно такие производные входят в состав нуклеиновых кислот.

В. Пиразин и его производные. Для синтеза этой гетероциклической системы чаще всего используют два подхода:

1. Конденсация 1,2-дикетонов с первичными 1,2-диаминами (сочетание фрагмента N-C-C-N с двухуглеродным фрагментом):

При конденсации с алифатическими диаминами образуются производные 2,3-дигидропиразина (901); далее эти производные окисляют в довольно жестких условиях до соответствующего производного пиразина. Если использовать ароматический о-диамин, то сразу образуется производное бензоконденсированного пиразина (хиноксалина).

2. Димеризация аминокарбонильных соединений (конденсация двух фрагментов С-С-N):

Первоначально образующиеся производные 2,5-дигидропиразина (902), в отличие от производных 2,3-дигидропиразина, получаемых по предыдущему способу, окисляются довольно легко, например, пероксидом водорода.

XII.2.4.2. Свойства

Диазины можно рассматривать, как пиридин, в котором один из атомов углерода заменен на атом азота; поэтому имеет смысл сравнивать свойства диазинов со свойствами пиридина.

Химические свойства диазинов, в принципе, напоминают свойства пиридина. Для них характерны: 1.Трудность протекания реакций электрофильного замещения; 2. Относительная легкость протекания реакций нуклеофильного замещения; 3. Способность образовывать четвертичные соли по атому азота и N-оксиды; 4. Повышенная СН-кислотность связей С-Н в положении к ядру; 5. Таутомерия гидроксипроизводных.

Однако добавление второго атома азота в ядро вносит в эту аналогию некоторые коррективы.

1. Реакции электрофильного замещения. Введение в ароматическое ядро второго атома азота делает диазины еще более дефицитными, чем пиридин. Поэтому реакции электрофильного замещения в диазинах проходят еще труднее, чем в пиридине. Для протекания таких реакций требуется наличие в ядре активирующих заместителей, например, гидрокси- и аминогрупп:

Если таких групп две (как в приведенном примере), то замещение протекает примерно с той же степенью активности, как в бензоле, а если три – как в феноле. Наиболее хорошо электрофильное замещение изучено для производных пиримидина; замещение обычно идет по положению 5. [Реально в приведенном примере и исходный и конечный продукты, в основном, находятся в таутомерной лактамной форме (см. ниже)].

N-Оксиды диазинов реагируют легче, чем сами диазины; реакции электрофильного замещения с ними протекают и без присутствия в ядре активирующих групп.

2. Реакции нуклеофильного замещения. Здесь ситуация, в общем, аналогична пиридинам. Пиразин можно аминировать по Чичибабину:

Легко происходит нуклеофильное замещение атомов галогена в галогенпроизводных диазинов (легче, чем в галогенпиридинах).

3. Образование четвертичных производных. Атомы азота в диазинах менее основны и менее нуклеофильны, чем в пиридине (из-за акцепторного взаимного влияния атомов азота). Поэтому они труднее, чем в пиридине, протонируются и образуют четвертичные соли. Однако N-оксиды образуются достаточно легко; окисляется только один из двух атомов азота:

Например, для 4-метилпиримидина окисление преимущественно направлено на атом N³, очевидно из-за донорного +I-эффекта стоящей рядом с ним метильной группы.

4. Реакции связей С-Н в положении к ядру. Как и в производных пиридина, метильные и метиленовые группы, находящиеся в положении к диазиновым ядрам, обладают известной СН-кислотностью и депротонируются под действием оснований. Образующиеся при этом карбанионы могут вступать в обычные реакции. В частности, алкилдиазины конденсируются с альдегидами аналогично алкилпиридинам:

5. Таутомерия гидрокси- и аминопроизводных диазинов. Здесь проявляется аналогия с пиридинами. Гидроксипроизводные диазинов в большинстве случаев находятся преимущественно в кето-форме (лактамной форме); напротив, аминопроизводные находятся практически нацело в «енаминной», а не в иминной форме. Сказанное можно проиллюстрировать на примерах хорошо известных производных пиримидина, входящих в состав нуклеиновых кислот, – 2,4-дигидроксипиримидина (урацила), 2,4-дигидрокси-5-метилпиримидина (тимина) и 2-гидрокси-4-аминопиримидина (цитозина):

У рацил (R=H) и тимин (R=CH₃) практически нацело находятся в дикетоформах (903b), а цитозин – в кетоаминоформе (904b), но не в кетоиминоформе (904с).

Единственное гидроксипроизводное диазинов, существующее в гидрокси-форме, – 5-гидроксипиримидин: в нем группа ОН не находится ни в орто-, ни в пара-положении ни к одному из атомов азота.

Конденсированные системы,

включающие диазиновые циклы.

Известно достаточно много систем, в которых диазиновые циклы конденсированы с бензольными или с другими гетероциклическими ядрами. В качестве примеров можно привести фталазин (905), хиноксалин (906), пурин (907) и птеридин (908):

В о фталазине бензольное ядро конденсировано с пиридазиновым, в хиноксалине – с пиразиновым. В пурине конденсированы пиримидиновый и пуриновый циклы, в птеридине – пиразиновый и пиримидиновый. Стоит обратить внимание на необычную систему нумерации атомов в пурине – она сложилась исторически и ее не стали менять.

Производные фталазина в природе не встречаются, хиноксалина – встречаются редко. К природным производным птеридина относится фолиевая кислота – фактор роста, необходимый для жизнедеятельности высших животных. Но наибольшее биологическое значение имеют производные пурина, т.к. два его производных входят в состав нуклеиновых кислот- это 6-аминопурин (аденин) (909) и 2-амино-6-гидроксипурин (гуанин) (910):

Как и для моноциклического аналога – цитозина – для гуанина характерна кетоаминоформа (910b) (вопрос о таутомерии имидазольного цикла в производных пурина здесь не рассматривается).