XII.2.2. Конденсированные соединения,

включающие пиридиновый цикл. Хинолин и изохинолин.

Известен ряд гетероциклических систем, в которых пиридиновый цикл аннелирован с бензольными или с другими гетероциклическими ядрами. Из бициклических систем наиболее известны хинолин и изохинолин; из трициклических систем можно упомянуть акридин:

Из приведенных систем только у хинолина нумерация начинается с гетероатома: согласно правилам IUPAC нумерация конденсированных систем начинается с атома, соседнего с узловым – независимо от природы атома.

Хинолин и изохинолин – наиболее удобные модели для сравнения способов синтеза и свойств моноциклических и конденсированных производных пиридина; к тому же их производные широко встречаются в природе; поэтому рассмотрение будет ограничено этими двумя системами.

XII.2.2.1. Получение

Незамещенные хинолин и изохинолин, а также некоторые метилпроизводные хинолина получают из каменноугольной смолы.

Синтетические методы получения производных хинолина и изохинолина, как правило, исходят из производных бензола; синтез состоит в аннелировании пиридинового цикла к бензольному путем циклизации в орто-положение к заместителю в исходном субстрате.

А. Синтез хинолина и его производных.

1. Синтез Скраупа. Хинолин и его замещенные в бензольном ядре производные образуются при нагревании первичных ариламинов с глицерином в присутствии конц. серной кислоты и окислителя:

В качестве окислителя обычно применяют нитросоединение, соответствующее исходному ариламину (при использовании анилина – нитробензол); вместо нитросоединений часто используют As₂O₅ или Fe₂(SO₄)₃.

Синтез включает последовательность нескольких реакций; наиболее наглядная схема: Глицерин под действием H₂SO₄ дегидратируется с образованием простейшего ненасыщенного карбонильного соединения- акролеина. Далее амин, как нуклеофил, присоединяется к акролеину по 1,4-схеме с образованием интермедиата (871); это соединение далее под действием H₂SO₄ циклизуется в орто-положение по реакции внутримолекулярного электрофильного замещения с образованием соединения (872); это соединение отщепляет воду с образованием 1,2-дигидрохинолина (873), который дегидрируется под действием окислителя с образованием конечного хинолина.

Может возникнуть вопрос – почему не взять сразу акролеин? Однако акролеин легко полимеризуется и теряется для синтеза хинолина. Использование глицерина обеспечивает малую концентрацию акролеина, который по мере образования сразу реагирует с большим избытком амина и не успевает полимеризоваться.

2. Синтез Дёбнера-Миллера. Этот синтез родственен предыдущему. Ариламин нагревают с альдегидом в присутствии НС1 или ZnCl₂; происходит циклоконденсация ариламина с двумя молекулами альдегида:

Наиболее наглядной выглядит схема, согласно которой вначале под действием кислоты происходит кротоновая конденсация двух молекул альдегида с образованием -ненасыщенного альдегида (874):

Д алее реакция идет аналогично синтезу Скраупа. Окислителем является альдимин (875), который образуется из исходного альдегида и ариламина; он отбирает два атома водорода от дигидрохинолина – аналога соединения (873) – и превращается в амин (876):

Синтез Дёбнера-Миллера позволяет получать производные хинолина, замещенные в пиридиновом ядре – в положениях 2 и 3. Если в реакцию ввести смесь альдегида и метилкетона (вариант Бейера), то можно получить 2,3,4-тризамещенные хинолины.

Представленные последовательности реакций в синтезах Скраупа и Дёбнера-Миллера имеют отчасти формальный характер и просто позволяют наглядно представить схему аннелирования пиридинового цикла к бензольному; реально возможны другие наборы реакций – особенно это касается синтеза Дёбнера-Миллера .

3. Синтез Фридлендера. В отличие от предыдущих методов, здесь в аннелировании к ароматическому субстрату участвуют не три, а два атома углерода реагента. Синтез заключается в конденсации орто-аминобензальдегида или орто-аминоацетофенона (а также их замещенных в ядре аналогов) с карбонильными соединениями, содержащими метиленовую группу:

Вероятно, вначале карбонильная группа реагента реагирует с аминогруппой субстрата с образованием связи N=С², а затем метиленовая группа реагента и карбонильная группа субстрата реагируют по схеме кротоновой конденсации, образуя связь С³=С⁴. Схема отчасти аналогична схеме синтеза пирролов по Кнорру (стр. 417). Ограничения в этом методе связаны с не очень большой доступностью ароматических о-аминоальдегидов и о-аминокетонов, а также с тем, что о-аминобензальдегиды склонны к самоконденсации.

Б. Синтез изохинолина и его производных.

Хорошей «заготовкой» для синтеза изохинолиновой структуры является фенилэтиламин, содержащий атом азота в нужном месте; для формирования гетероцикла необходимо добавить еще один атом углерода, который связал бы атом азота и бензольное ядро. Это достаточно легко достигается в рамках двух представленных ниже методов.

1.Синтез Бишлера-Напиральского. Этот способ применяется, вероятно, наиболее широко. Исходный фенилэтиламин ацилируют (ангидридом или хлорангидридом); ацильное производное циклизуют под действием Р₂О₅ или РОС1₃ при нагревании до ~140⁰С; образующийся при этом 3,4-дигидроизохинолин (877) дегидрируют над палладием на угле:

К лючевая стадия – циклизация ациламина в соединение (877) – внутримолекулярное электрофильное замещение; РОС1₃ играет роль кислоты Льюиса, которая координируется с фрагментом CO-NH и увеличивает частичный положительный заряд на атоме углерода группы С=О.

Метод позволяет получать 1-замещенные изохинолины; если исходный фенилэтиламин содержит заместители в ядре, получают более замещенные производные; метод, в частности, использовался для синтеза изохинолиновых алкалоидов, например, папаверина.

2. Синтез Пикте-Шпенглера. В этом методе «недостающий» атом углерода вносится не производным кислоты, а альдегидом. Исходный фенилэтиламин конденсируют с альдегидом в кислой среде (например, в присутствии 20%-ной НС1); образующийся имин (основание Шиффа) под действием кислоты циклизуется с образованием 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (879), который аналогично предыдущему методу дегидрируют над Pd/C:

Ц иклизация имина – катализируемое кислотой внутримолекулярное электрофильное замещение, проходящее через стадию катиона (878).

Реакция хорошо протекает с формальдегидом (R=H), что позволяет с хорошими выходами получать 1-незамещенные изохинолины.

3.Синтез Померанца-Фрича. В этом методе схема аннелирования пиридинового цикла иная, нежели в двух предыдущих: здесь реагент содержит не один, а два атома углерода – атомы С³ и С⁴ будущей хинолиновой структуры. Субстратом служит ароматический альдегид (обычно имеющий дополнительные заместители в ядре); реагентом является ацеталь аминоуксусного альдегида:

Н ужно использовать именно ацеталь, а не сам аминоацетальдегид, потому что аминоальдегид легко подвергается самоконденсации с образованием производного пиразина (см. ниже). Ароматический альдегид взаимодействует с аминогруппой ацеталя (в нейтральной среде), образуя имин (880), который под действием серной кислоты циклизуется в производное изохинолина; ацетальная защита при этом снимается, а сама циклизация является внутримолекулярным электрофильным замещением.