Противовоспалительные средства

Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. Выделяют две большие группы собственно противовоспалительных препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), глюкокортикоиды.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением или снижением интенсивности воспаления.

Все НПВС обладают следующим набором фармакологических эффектов:

1. Противовоспалительным

2. Анальгетическим

3. Жаропонижающим

4. Антиагрегационным

1. Противовоспалительный эффект

Конечный противовоспалительный эффект различных по химической структуре средств опосредуется влиянием на различные патологические звенья воспаления. По современным представлениям выделяют несколько наиболее важных механизмов противовоспалительного действия, общих для всех НПВС.

1) Снижение проницаемости капилляров, ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2) Стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на тканевые компоненты.

3) Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.

4) Ингибирование активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления.

5) Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению провоспалительного склеротического процесса.

6) Торможение продукции или инактивация свободных радикалов кислорода.

7) Подавляют активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах, который ответственен за синтез молекул, принимающих участие в развитии воспаления и иммунном ответе (интерлейкины, эндотелиальные молекулы адгезии).

По противовоспалительной активности НПВС располагаются следующим образом:

индометацин > вольтарен > мелоксикам> пироксикам > набуметон> бутадион > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота.

С клинической точки зрения им свойственна неспецифичность противовоспалительного действия, то есть тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических особенностей.

Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного.

Клинически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собственно противовоспалительное действие лекарств. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом.

Особенности фармакокинетики нпвс

Все НПВС (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином плазмы. Развитие гипоальбуминемии, почечной или печеночной недостаточности требует снижения доз препарата.

Для большинства препаратов используются 3-4 разовые приемы, т.к. препараты быстро выводятся из организма. Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия.

Показания для противовоспалительной терапии: суставной синдром (ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата, диффузные болезни соединительной ткани. Как вспомогательное средство при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднекситах, люмбаго, ишиасе, простатите, цистите.

Общими для данной группы препаратов являются побочные эффекты и осложнения:

1. Влияние НПВС на ЖКТ

У 30-40% больных независимо от пути введения наблюдаются диспепсические нарушения, такие как тошнота, рвота, гастралгия и диарея. НПВС могут индуцировать развитие кишечного воспаления при длительном лечении.

Реже наблюдаются такие серьезные осложнения как образование желудочной язвы и желудочно-кишечного кровотечения. Это связано с подавлением синтеза простагландинов в стенке желудка в результате чего снижается устойчивость слизистой к повреждающему действию соляной кислоты и желудочного сока. При гастропатиях, вызванных НПВС, могут отсутствовать клинические проявления поражений желудка, поэтому диагноз можно поставить только при ФЭГДС. Иногда первым проявлением гастропатии может стать желудочно-кишечное кровотечение, угрожающее жизни больного.

Существуют два пути улучшения переносимости НПВС и профилактики НПВС - гастропатии:

1) одновременное применение препаратов, снижающих агрессивные факторы (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, омепразол или гастропротекторов (мизопростол). Существует комбинированный препарат артротек (диклофенак+мизопростол).

2) применение препаратов, селективно действующих на ферменты или рецепторы, участвующие в синтезе медиаторов воспаления - специфические ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам, набуметон.

2. Гиперчувствительность проявляется в виде астматической триады - сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты, ринита, конъюнктивита. Особенно характерно осложнение для аспирина, диклофенака, теноксикама. Возможно развитие анафилактического шока и отека Квинке (менее 0,01%). Факторы риска аллергических осложнений - атопический фенотип, аллергические реакции данной группы в анамнезе.

3. Поражение печени и почек. Поражение печени и почек связано как с иммуноаллергическими процессами, так и токсическим действием НПВС. Иммунологический гепатит развивается, как правило, в начале курса лечения и не зависит от дозы препарата. Токсический гепатит развивается при длительном применении препарата и нередко сопровождается желтухой (пироксикам, напроксен).

4. Поражения ЦНС встречаются у 1-6% пациентов.

Более характерно для аспирина и индометацина.

Наиболее частые неврологические побочные эффекты: головные боли, головокружение, галлюцинации, реже судороги. У лиц пожилого возраста возможны: ухудшение памяти, спутанность сознания, депрессия и сонливость. У больных СКВ после однократного приема ибупрофена описано развитие асептического менингита. Нарушение психики могут проявляться галлюцинациями, спутанностью сознания. Возможно транзиторное снижение остроты слуха. Индометацин может вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчатке и роговице). Длительное применение ибупрофена может привести к невриту зрительного нерва. Все неврологические симптомы обычно возникают в течение первых дней приема НПВС и исчезают в течение 48 часов после отмены препарата.

5. Гематологические нарушения

Наиболее часто НПВС вызывают анемию, тромбоцитопению, в некоторых случаях агранулоцитоз, апластическую анемию особенно при применении бутадиона, индометацина. Как правило после отмены препарата нормализация гемаграммы происходит в течение 1-2 недель. При длительном использовании некоторых препаратов (анальгина, бутадиона) может развиться тяжелейший агранулоцитоз, что у 10-30% пациентов приводит к летальному исходу от вторичных инфекций (несмотря на антимикробную терапию).

6. Синдром Рея

Встречается у детей до 18 лет на фоне приема АСК через 3-5 дней после вирусной инфекции (грипп типов А, В). Синдром включает энцефалопатию и острую жировую дегенерацию печени.

7. Гипогликемические состояния - следствие подавления синтеза ПГЕ и устранения его тормозящего влияния на освобождение инсулина из -клеток. В основном характерно для салицилатов в высших дозах.

8. Поражение кожи и слизистых оболочек составляет до 12% от всех случаев осложнений. Обычно кожные проявления возникают на 1-3 неделе лечения, при повторном курсе - в первые дни. Поражения кожи носят доброкачественый характер и проявляются сыпями, фотосенсибилизацией, крапивницей с отеком. Реже возникают тяжелые поражения кожи - токсикодермия, эксфолиативный дерматит.

Таким образом НПВС является, с одной стороны, препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях внутренних органов (особенно ревматических), а с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов. Главным достоинством данной фармакологической группы является широкий выбор лекарственных средств. Каждый из них, как “старый”, так и “новый” может оказаться наилучшим для конкретного больного.

Основными препаратами этой группы являются:

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2