Роль андрогенов в дифференцировке цнс
Между формированием половой системы и мозга существует аналогия: в обоих случаях в отсутствие андрогенов развитие протекает по женскому типу. О присутствии андрогенов развитие идет по мужскому типу. Говоря о женском и мужском типе развития мозга, имеются в виду те мозговые структуры, которые связаны с регуляцией секреции гипофизарных гонадотропинов и полового поведения.
В настоящее время считается, что андрогены влияют на те участки мозга, которые связаны с циклической регуляцией секреции ГнРГ и поведения. Эти гормоны могут нарушать работу биологических часов, которая контролируется преоптической областью гипоталамуса.
В настоящее время полагают, что некоторые функции тестостерона в ЦНС (особенно те, которые имеют отношение к поведению и функциональной дифференцировке гонадостата) осуществляются не самим тестостероном, а эстрогеном, образующимся из него в специфических нейронах, благодаря реакции ароматизации. Дигидротестостерон (ДГТ), не подвергающийся ароматизации, не воспроизводит описанных выше эффектов тестостерона или эстрогена в опытах по развитию гонадостата и не восстанавливает вызываемые кастрацией нарушения полового поведения. Эмбрионы обоего пола защищены от высокого уровня эстрогенов в крови матери а-фетопротеином, эффективно связывающим эти стероиды.
Андрогены и половое поведение
Первое наблюдение, связавшее вырабатываемые семенниками вещества с поведением, было сделано Бертольдом (Berthold) в 1849 г., который отметил отсутствие полового интереса к курам у кастрированных петухов и возобновление его после внутрибрюшинной имплантации петухам одного семенника. Связь между андрогенами и поведением, особенно у экспериментальных животных, изучена достаточно подробно.
Некоторые виды животных (например, крысы) обладают стереотипным половым поведением, которое поддается количественной характеристике. У крыс (или животных других видов), кастрированных в неполовозрелом возрасте, половая активность отсутствует. Кастрация взрослых самцов крыс приводит к изменению особенностей полового поведения в предсказуемой последовательности: вначале исчезает эякуляция, затем спаривание и, наконец, попытки к нему. У каждого изученного вида снижение половой активности требует разного времени – от недель до месяцев и даже (у человека) лет. Иными словами, половая активность после кастрации снижается гораздо медленнее, чем из крови исчезает тестостерон. В других экспериментах было показано, что андрогены надпочечников не играют существенной роли в поддержании половой активности после кастрации особей мужского пола.
Половое поведение можно восстановить, вводя кастратам андрогены, но для этого требуются большие дозы тестостерона, чем для восстановления массы предстательной железы или семенных пузырьков. Это связывают с потерей чувствительности участков ЦНС, ответственных за восстановление полового поведения. С другой стороны, концентрация тестостерона в крови, необходимая для поддержания нормального полового поведения после кастрации, намного меньше таковой у интактных самцов того же возраста. Таким образом, с поведенческой точки зрения нормальная концентрация тестостерона в крови обеспечивает значительный «резерв безопасности». В этой связи следует отметить, что у человека, судя по результатам анкетирования, отсутствует закономерная связь между половой активностью и концентрацией тестостерона в крови.
Результаты обследования нескольких сотен мужчин, подвергшихся легальной кастрации в Норвегии, в целом совпали с данными, полученными на крысах. Наиболее отличительной особенностью явилась крайняя вариабельность лаг-периода потери либидо и потенции после операции. У некоторых мужчин это наступало очень скоро, тогда как другие еще годы продолжали жить половой жизнью. Не перестает обсуждаться связь между андрогенами или их недостаточностью с мужским гомосексуализмом. Имеются две основные теории возникновения гомосексуальности: 1) гомосексуальная ориентация определяется временной недостаточностью андрогенов в период половой дифференцировки и развития мозга и 2) сексуальная направленность формируется постнатально и зависит от психосоциального воспитания и опыта. Это старый спор о природе и воспитании, и его необязательно решать с позиций «так или иначе». Половое поведение человека, включая объект вожделения, столь сложно, что было бы крайним упрощением считать, что оно имеет какую-либо одну причину.
Вряд ли можно сомневаться в том, что не только природа, но и воспитание влияет на половое поведение. Среда, социальный и культурный опыт, очевидно, играют важную роль в становлении полового поведения среди гетеросексуальных лиц обоего пола, но влияние этих факторов не менее велико и среди гомосексуалистов. В старых спорах «природа или воспитание» частично правыми оказались сторонники обеих точек зрения (хорошим примером служит этиология ожирения).
Полагают, что поведенческие или ситуационные факторы могут стимулировать или ингибировать выделение ГнРГ и тем самым менять уровень тестостерона в крови. Часто цитируется одно исследование (Anonymous, см. список литературы), в котором описывается ускорение роста бороды у человека, предвкушающего половой акт. Подобно этому, у молодого самца обезьяны, преследуемого вожаком, отмечено резкое падение уровня тестостерона в сыворотке. При помещении его в клетку с самками содержание гормона нормализовалось.
Состояние, сопровождающееся недостаточностью функции мужских половых желез (яички) с нарушением образования половых гормонов и сперматозоидов называется гипогонадизмом.
Физиологические эффекты андрогенов можно оценить, изучая изменения, возникающие при их отсутствии или происходящие на протяжении периода полового созревания у мальчиков. Помимо своего участия в эмбриогенезе андрогены существенно влияют на развитие первичных и вторичных половых признаков, костей, скелетной мускулатуры, на водный баланс и поведение. Во всех случаях необходимо различать последствия кастрации до и после пубертатного периода, поскольку при первой не развиваются ни физиологические, ни поведенческие особенности мужского пола. Кастрация после завершения полового созревания, с другой стороны, необязательно вызывает регрессию уже сформированных андрогензависимых тканей. Первичными половыми структурами являются сами гонады, связанные с ними железы и протоки, в совокупности образующие систему продукции и транспортировки мужских зародышевых клеток. Рост, развитие и сохранение всех компонентов этой системы абсолютно зависят от андрогенов.
Вторичные половые признаки, как отмечал еще Чарлз Дарвин более 100 лет назад, у животных некоторых видов более ярко выражены, чем у человека. Рога оленя, петушиный гребень, павлиньи перья, половая кожа приматов, запах козла и характерное пение птиц — все это примеры зрительных, обонятельных, тактильных и слуховых воздействий, привлекающих самку к самцу. Здесь нет необходимости подробно говорить о том, что отношения между мужчиной и женщиной гораздо сложнее, чем даже самые красочные ритуалы «ухаживания» животных. В арсенале человека бесконечное количество нюансов — от выражения лица до поэзии Шекспира; глубокое влияние оказывают социальные обычаи и культура.
Недостаточность андрогенов вызывает резкие изменения в строении и распределении волос на теле. У людей, кастрированных в препубертатной периоде, не растут борода и усы, а также регрессируют и истончаются волосы на теле. Распределение и текстура волос определяются в основном наследственностью.
Мужчины некоторых национальностей с несомненной вирильностью и доказанной способностью к деторождению лишены бороды и усов и имеют лишь минимальное количество волос на теле. В этих случаях (поскольку здесь нет явного дефицита андрогенов) можно предположить генетически обусловленное нарушение реакции волосяных фолликулов на андрогены.
Андрогены обладают стимулирующим действием на сальные железы, и поэтому в пубертатном периоде и при лечебном назначении гормонов может отмечаться повышенная жирность кожи. Патологические угри (acne vulgaris) — многочисленные инфицированные сальные железы — не встречаются ни у кастратов, ни у евнухоидных мужчин, ни у детей препубертатного возраста. С другой стороны, они очень часто возникают у подростков обоего пола и могут появиться у больных, получающих андрогены или проандрогены, такие, как кортизол. Нередко угри наблюдаются у женщин в менопаузе, когда секреция андрогенов и эстрогенов может снижаться неравномерно и временно преобладают андрогены.
Андрогены влияют на кожу. Кожа кастрированных евнухоидных мужчин мягкая, имеет бледно-желтый цвет и отличается очень тонкими морщинками, особенно в уголках глаз. Она плохо загорает на солнце, но приобретает эту способность при введении андрогенов.
Тембр голоса — хорошо известный вторичный половой признак. Введение андрогенов евнухоидным мужчинам или женщинам приводит к снижению тембра голоса и появлению некоторой хрипоты.
Андрогены оказывают сложное влияние на рост скелета. Мальчики препубертатного возраста с недостаточностью андрогенов часто отличаются высоким ростом, что указывает на незаращение эпифизов и чрезмерный рост длинных костей. Однако бурный рост мальчиков в отрочестве отчасти обусловлен и косвенным действием андрогенов, которые стимулируют синтез и секрецию гипофизарного гормона роста. Рост скелета контролируется комплексом пищевых, генетических и гормональных факторов, и наличие или избыток андрогенов — лишь один из них; чрезмерная андрогенизация в препубертатном периоде может приводить к преждевременному заращению эпифизов и низкорослости.
Суммарная масса поперечнополосатой мускулатуры у кастрированных и евнухоидных мужчин меньше нормальной, а при введении андрогенов происходит увеличение мышечной силы. Как отмечали еще античные скульпторы, для мужской фигуры характерна рельефность мышц, тогда как у женщин они должны быть скрыты слоем подкожного жира. Лечение андрогенами или неадекватная андрогенизация у женщин усиливает рельефность мускулатуры.
В основе кожных, костных и мышечных эффектов андрогенов может лежать один и тот же фактор – генерализованное анаболическое действие этих соединений на белковый обмен. Во многих экспериментах было показано, что андрогены вызывают задержку азота, калия и фосфора, а также увеличивают общую массу скелетных мышц. Степень этого эффекта андрогенов у кастрированных и евнухоидных мужчин больше, чем у здоровых мужчин.
Открытие анаболических эффектов андрогенов стимулировало поиски синтетических аналогов этих соединений, которые обладали бы максимальной анаболической и минимальной андрогенной активностью. Был получен ряд перспективных веществ, у которых отношение анаболической активности к андрогенной оказалось сильно измененным. Например, у некоторых стероидов 19-нор-ряда (т.е. лишенных метильной группы в 19-м положении; это отношение составляет 20:1, тогда как у тестостерона - 1:1. Однако, хотя 19-нор-соединения обладают меньшей андрогенной активностью, чем тестостерон, пока не известно ни одно из них, которое при клинических испытаниях было бы вообще лишено этой активности.
Не существует убедительных, достаточно проконтролированных данных, которые свидетельствовали бы о том, что анаболические соединения могут в большей степени повлиять на спортивные результаты, чем одна только тренировка. Кроме того, применение подобных веществ с этой целью сопряжено с существенной опасностью для здоровья спортсмена. Поскольку их принимают перорально, они могут вызвать различного рода поражения печени, в том числе и опухоли. Данные средства в больших количествах широко применяются спортсменами обоего пола, в том числе и подростками.
Процесс образования сперматозоидов в яичках чрезвычайно чувствителен ко всякого рода неблагоприятным воздействиям. Производство сперматозоидов (сперматогенез) снижается при действии: повышенной температуры, психологических стрессов, при приеме некоторых лекарственных препаратов, действие ионизирующих излучений и т.д.
Рис. 9.1.4. Обобщенная схема действия физических факторов, химических соединений и дефицита некоторых питательных веществ на гаметогенез у особей мужского пола.
Даже незначительное снижение количества тестостерона может вызвать мужское бесплодие.
Недостаток андрогенов в раннем внутриутробном периоде приводит к различным аномалиям развития половых органов:
гипоспадия (врожденное недоразвитие мочеиспускательного канала);
крипторхизм (нарушение нормального развития яичка, выражающееся в задержке опускания яичка в мошонку);
микрофаллос.
Если недостаток андрогенов возникает до подросткового возраста, формируется «евнухоидизм». При этом не происходит полового созревания у ребенка мужского пола, слабое развитие мышц, на теле нет или мало волос, нарушено формирование костей.
Если недостаток андрогенов возникает после подросткового периода, когда процесс полового созревания завершился, то большинство развившихся вторичных половых признаков сохраняется. Рост бороды, например, практически не изменяется. Остальные признаки могут медленно регрессировать: развивается нарастающая импотенция, исчезают спонтанные и вызванные адекватным раздражителем эрекции, уменьшаются размеры яичек, снижается мышечная сила. Все это сопровождается нарушениями в психо-эмоциональной сфере вплоть до развития депрессии.