Классификация препаратов гормонов коры надпочечников, их синтетических аналогов и антагонистов

I. Препараты глюкокортикостероидов (гкс):

А. Системного (резорбтивного) действия (системные ГКС):

1. Аналоги природных гормонов: гидрокортизон.

2. Синтетические производные ГКС: преднизолон, метилпреднизолон и др.

3. Фторированные синтетические производные ГКС: дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон.

Б. Местного действия (топические ГКС - ТГКС):

1. Ингаляционные ГКС (ИГКС) и интраназальные ГКС: беклометазон, флутиказон, будесонид, флунизолид, мометазон.

2. Накожные ТГКС: флуметазон, флуоцинолон, флукортолон.

II. Препараты минералокортикоидов: дезоксикортикостерон, флудрокортизон.

III. Ингибиторы синтеза кортикостероидов: аминоглютетимид, митотан.

3.3.7.1.1. Препараты глюкокортикостероидов (гкс):

В медицине в зависимости от требуемых эффектов используют 3 вида глюкокортикоидной терапии:

• заместитель­ная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме),

• супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ)

• патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов).

Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения:

• противовоспалительный

• иммуносупрессивный

• противоаллергический

• противошоковый.

Также глюкокортикостероиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды подавляют ак­тивность фосфолипазы А₂. Подавление гидролиза фосфолипазой А₂ мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути - с выключением син­теза простагландинов (см. «Нестероидные противовоспалительные средства»), так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавля­ется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про­тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос­тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂ и 1₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к сниже­нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни­жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз­мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрип­цию и усиливают деградацию генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, тормо­зят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процес­сах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортикоидов (см. соответствующие разделы) основаны на метаболических эффектах (тор­можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо­шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов - ФАТ (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов (повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам.

Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения опреде­ляется особенностями их химического строения. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вво­дятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. Для галогени-зированных (фторированных) глюкокортикоидов характерна высокая противо­воспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.

Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то 2/3 дозы назначают в 8 ч утра, а 1/3 дозы - в 10-12 ч, таким образом вся суточная доза принимается в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь, при этом большая часть дозы принимается утром). При необходимости длитель­ного введения больших доз глюкокортикоидов часто прибегают к другой схеме - назначают через день удвоенную поддерживающую дозу препарата. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции и атрофии коры надпочечников, так как в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс кортикотропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников.

Глюкокортикоидов, как правило, используют при неэффектив­ности других методов лечения, при этом нередко отмечают многочисленные побочные эффекты.

Побочные эффекты

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и сни­жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко­кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры над­почечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нару­шения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюкокортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).

Препараты глюкокортикостероидов (ГКС) системного действия

Гидрокортизон является аналогом гормона кортизола. Выпускается в форме крема, мази, раствора или суспензии для инъекций (25 или 100 мг в ампу­ле). Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбо­зам и при острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон) используются преимущественно для оказания системного противовоспалительного, иммуносупрессивного и противошокового действия.

Преднизолон - широко применяемый ГКС средней продол­жительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает вы­раженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие.

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отли­чие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительно­го приема.

Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалитель­ных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30— 60 мин) 1 раз в день не более 3 сут. Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецеп­торам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минераль­ный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, триамцинолон).

Дексаметазон - фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре­восходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по срав­нению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препа­рат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболева­ния и непереносимости преднизолона.

Противопоказания к назначению дексаметазона отсутствуют, если он приме­няется для контроля острых состояний (по жизненным показаниям). Относитель­ные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска) — туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сахарный диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакци­нация животными вакцинами.

Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо­стрение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение спо­собности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увели­чение массы тела, задержка роста у детей. Эти побочные реакции проявляются с возрастающей частотой при приеме более 1 года в суточных дозах более 0,5-1 мг у взрослых.

Препараты глюкокортикостероидов местного действия (топические ГКС)

Бетаметазон – синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длитель­ного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производ­ные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, ока­зывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск разви­тия побочных эффектов.

Развитие побочных системных эффектов при применении таких препаратов возможно при нанесении их более чем на 4 нед на площади, превышающей 10% поверхности тела. Основные показания к назначению - заболевания кожи и сли­зистых оболочек (дерматозы, дерматиты, кожные поражения при системных за­болеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др.).

Беклометазон — ингаляционный ГКС (ИГКС), практически не оказывающий систем­ного действия и применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зави­симой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы, а также при вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии активного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купирует­ся внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыха­тельных путей. Подробнее о препаратах глюкокортикоидов для ингаляционного применения см. «ЛС при бронхиальной астме».