3.3.1. Лекарственные средства, влияющие на продукцию гормонов гипофиза

Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля ги­пофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирую­щие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция троп­ных гормонов гипофиза контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гормоны (факторы), а в ряде случаев - угнетающие гормоны (факторы). Продукция гормонов гипоталамуса регулируется по принципу обратной связи гормонами пери­ферических желез (рис.3.3), а также некоторыми нейромедиаторами (дофамином).

Классификация лекарственных средств, влияющих на продукцию гормонов гипофиза

I. Аналоги гормонов гипоталамуса

1. Соматропин-релизинг фактор (серморелин)

2. Тиротропин-релизинг фактор (протирелин)

3. Аналоги соматостатина (саматостатин, октреотид, ланреотид)

4. Аналоги гонадотропин-релизинг факторов (госерелин, бусерелин, трипторелин и др.)

II. Ингибиторы продукции гонадотропинов (даназол)

III. Стимуляторы продукции гонадотропинов (кломифен и др.)

IV. Ингибиторы секреции пролактина и гормона роста:

1. Неселективные дофаминомиметики (бромокриптин и др.)

2. Селективные агонисты Д₂-рецепторв (каберголин и др.)

Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гор­мона роста человека. Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста клетками передней доли гипофиза.

Показания к применению - в диагностических целях, при подозрении на не­достаточность гормона роста у малорослых детей.

Протирелин (Рифатироин) - синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и пролактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.

Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щи­товидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после внутривен­ного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тре­вожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покрас­нение и болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивно-му синдрому.

Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуциро­ваться в гипоталамусе и угнетать продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка же­лудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного инги­битора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определя­ет основную сферу применения этого препарата в клинической практике - для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч­ных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитиро­вано короткой продолжительностью действия этого препарата (Т_1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопепти-даз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать голово­кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог сома­тостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, окт­реотид имеет Т_1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12 ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжи­тельность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ­ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При­меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво­та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери­од грудного вскармливания.

Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид. Его Т_1/2 составляет 2,7-7,7 сут. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 сут.

Госерелин, трипторелин пред­ставляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного гонадотропин-рилизинг-гормона (гонадорелина), стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза — фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ).

Естественная секреция гонадорелина имеет пульсирующий характер (периоды повышенной секреции, между которыми уровень гормона незначителен).

При непрерывном действии лекарственных препаратов гонадорелина, наоборот, угнетает продукцию гонадотропных гормонов.

Гозерелин и аналогично действующий трипторелин применяют для подавления секреции гонадотропных гормонов, в частности, при эндометриозе, миоме матки, бесплодии (в рамках экстракорпорального оплодетворения), при раке предстательной железы. Гозерелин вводят в капсуле под кожу, а трипторелин — внутримышечно 1 раз в 28 дней.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста­бильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Даназол (Дановал, Данол) — нгибитор продукции гонадотропинов - синтетический препарат стероидной структу­ры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам яв­ляется частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же вре­мя, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, и по принципу обратной связи подавляет инкрецию гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою оче­редь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению проли­ферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (Т_1/2 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, пер­вичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций пе­чени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.

Кломифен (Клостильбегит, Кломид) - стимулятор продукции гонадотропинов - синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной сис­теме и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимули­рующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких - антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (Т_]/2 5—7 дней).

Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуля­ции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.

Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.

Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ре­гулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но иг­рает существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применя­ют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гор­мона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.

Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции - бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов эк­страпирамидной системы), нарушения периферического кровообращения - ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су­дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство каберголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом D₂-рецепторов и, таким образом, в терапевти­ческих дозах угнетает только функцию клеток гипофиза, секретирующих пролактин. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных D₂-рецепторов. Продолжительность гипопролактинемического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.