Глава 308

менее 2,9 мкг/мл — лишь у 7% больных. При лечении зидо-вудином наблюдается дозозависимое снижение концентра­ции этого белка в сыворотке ВИЧ-инфицированных. Концентрация неоптерина. Неоптерин (6-В-эритротригид-роксипропилптеридин) — низкомолекулярный побочный продукт биосинтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ. Неоп­терин вырабатывается активированными моноцитами, его концентрация в сыворотке ВИЧ-инфицированных повы­шена. Повышение концентрации неоптерина отмечается и при других вирусных инфекциях, а также при аутоиммун­ных заболеваниях, некоторых формах фенилкетонурии ти­па III и лечении иммуностимуляторами. Концентрация не­оптерина, как и Р₂-микроглобулина, растет по мере прогрес-сирования ВИЧ-инфекции и достигает максимума на ста­дии СПИДа. Высокая концентрация неоптерина (незави­симо от числа лимфоцитов CD4) во время бессимптомной фазы сопряжена с риском быстрого развития СПИДа. При активации клеток иммунной системы в крови повышается как концентрация неоптерина, так и концентрация Р₂-мик-роглобулина, поэтому обычно достаточно измерить один из показателей.

Для оценки скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции можно использовать и другие косвенные показатели: кон­центрацию свободных рецепторов ИЛ-2, IgA, интерферо­на а, неустойчивого в кислой среде, и ФНОа. Поскольку прогностическое значение этих показателей изучено недос­таточно, их оценка не играет большой роли в контроле за ВИЧ-инфекцией.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДО СТАДИИ СПИДА

Хотя симптомы ВИЧ-инфекции изменяются в зависимости от стадии заболевания (острая лихорадочная фаза, бессим­птомная фаза, СПИД), однако все они — проявления еди­ного заболевания. Как указывалось выше, активная репро­дукция вируса и поражение иммунной системы у большин­ства ВИЧ-инфицированных (за исключением редких случа­ев замедленного прогрессирования болезни) имеют место на всем протяжении заболевания, включая и бессимптом­ную фазу. Эмпирически ВИЧ-инфекцию разделяют на три стадии в зависимости от числа лимфоцитов CD4: раннюю (> 500 мкл"¹), промежуточную (200—500 мкл"¹) и позднюю (< 200 мкл"¹). Отнесенные к диагностическим критериям СПИДа оппортунистические инфекции и истинные злока­чественные новообразования типичны для поздней стадии ВИЧ-инфекции, в то время как саркома Калоши и невроло­гические нарушения могут возникнуть и на более ранних стадиях заболевания, до развития выраженного иммуноде­фицита. Известны три основные системы классификации стадий ВИЧ-инфекции: одна из них разработана Центром по контролю заболеваемости в 1987 г. (табл. 308.11); другая при­меняется в Системе госпиталей Уолтера Рида (табл. 308.12); третья, используемая преимущественно для проведения эпи­демиологического надзора, введена Центром по контролю заболеваемости в 1993 г. (табл. 308.1). Каждая из этих клас­сификаций имеет как преимущества, так и недостатки. Клас­сификации Центра по контролю заболеваемости учитывают главным образом клинические проявления ВИЧ-инфекции, а классификация, применяемая в Системе госпиталей Уол­тера Рида, — иммунологические показатели, например чис­ло лимфоцитов CD4 и результаты кожных проб на аллерги­ческие реакции замедленного типа.

Число копий *_ вирусной РНК в 1 мл

N....

501—3000

.... 3001—10000

10001—30000

6

8

- ->30000

1C

Годы

Рисунок 308.22. Зависимость между концентрацией вирусной РНК в сыворотке и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции. Показа­ны кривые Каштана—Мейера для нескольких групп больных с раз­личной концентрацией вирусной РНКв сыворотке во время бессим­птомной фазы.

Острая лихорадочная фаза

Примерно у 50—70% ВИЧ-инфицированных острая лихо­радочная фаза протекает с более или менее выраженной симптоматикой, которая появляется через 3—6 нед после заражения (рис. 308.23). Существует предположение, что при наличии симптомов острой лихорадочной фазы риск быст­рого прогрессирования ВИЧ-инфекции выше, чем в их от­сутствие. Появление этих симптомов по времени совпадает с резким повышением концентраций вирусной РНК и анти­гена р24 в сыворотке ВИЧ-инфицированных. По клиниче­ским проявлениям (табл. 308.13) эта стадия ВИЧ-инфекции напоминает другие острые вирусные инфекции, больше все­го — инфекционный мононуклеоз. Симптомы острой лихо­радочной фазы обычно сохраняются в течение одной или нескольких недель и исчезают по мере развития иммунного ответа на ВИЧ и снижения числа вирусов в крови. Во время острой лихорадочной фазы вследствие иммунодефицита мо­гут возникнуть оппортунистические инфекции. Иммуноде­фицит обусловлен снижением числа лимфоцитов CD4 и их функциональной недостаточностью в результате перекрест­ного связывания молекул CD4 вирусным гликопротеидом gp!20 (см. выше). Изменение абсолютного и относительно­го числа Т-лимфоцитов разных субпопуляций в течение ост­рой лихорадочной фазы носит динамический характер. Вна­чале снижается как число лимфоцитов CD4, так и число лимфоцитов CD8. Позже число лимфоцитов CD8 быстро возрастает, вследствие чего соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 снижается. Как уже отмечалось, в течение острой ли­хорадочной фазы может происходить пролиферация опре­деленных клонов лимфоцитов CD8. В конце этой фазы ВИЧ-инфекции общее число лимфоцитов CD8 нормализуется или остается повышенным, а число лимфоцитов CD4 хотя и не­сколько увеличивается, но лишь у немногих ВИЧ-инфици­рованных достигает исходного уровня. В начале бессим­птомной фазы число лимфоцитов CD4 на некоторое время стабилизируется, а затем постепенно еще больше снижает­ся. Примерно у 70% ВИЧ-инфицированных в течение ост­рой лихорадочной фазы наблюдается увеличение лимфоуз­лов, которое в большинстве случаев носит временный ха­рактер. У большинства ВИЧ-инфицированных за острой лихорадочной фазой (независимо от выраженности симпто­мов) следует продолжительная бессимптомная фаза. Одна-

		3— бнед
Виремия и диссеминация вируса			*•	Острая лихорадочная фаза	-	Переход лимфоцитов из крови в лимфоидные органы
1— 8нед

Появление антител к ВИЧ

Снижение виремии

1—2 нед

Накопление ВИЧ

в лимфоидных

органах

Бессимптомная фаза

Рисунок 308.23. Ранние стадии ВИЧ-инфекции. Подробное описа­ние — см. текст. Pantaleo G. et al, N. Engl. J. Med., 328:327, 1993.

ко примерно у 10% больных после острой лихорадочной фа­зы наблюдается молниеносное течение ВИЧ-инфекции с резким ухудшением клинических и иммунологических по­казателей.

Бессимптомная фаза

Продолжительность периода между острой лихорадочной фазой и развитием СПИДа колеблется в широких пределах, однако, как уже говорилось, у половины ВИЧ-инфициро­ванных она составляет около 10 лет. При этом скорость про-грессирования ВИЧ-инфекции находится в прямой зависи­мости от концентрации вирусной РНК в сыворотке в тече­ние бессимптомной фазы (рис. 308.22). В редких случаях, при замедленном прогрессировании ВИЧ-инфекции (см. выше), концентрация вирусной РНК в течение длительного

Таблица 308.11. Классификация стадий ВИЧ-инфекции, разрабо­танная Центром по контролю заболеваемости в 1987 г.

Группа I Острая лихорадочная фаза

Группа II Бессимптомная фаза

Группа III Персистирующая генерализованная лимфаде- нопатия

Группа IV Вторичные заболевания

Подгруппа А Общие проявления

Подгруппа Б Неврологические проявления

Подгруппа В Оппортунистические инфекции

Подгруппа Г Злокачественные новообразования

Подгруппа Д Прочие состояния

35

ВИЧ-инфекция и СПИД

времени остается крайне низкой, а число лимфоцитов CD4 — нормальным или незначительно сниженным. У некоторых ВИЧ-инфицированных бессимптомная фаза протекает без каких-либо клинических проявлений, несмотря на выра­женное снижение числа лимфоцитов CD4. Первым прояв­лением ВИЧ-инфекции в этих случаях могут быть оппорту­нистические инфекции. У других больных в эти сроки разви­вается персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Независимо от выраженности клинических проявлений чис­ло лимфоцитов CD4 в течение бессимптомной фазы еже­годно снижается (за редкими исключениями) примерно на 50 мкл"¹. Падение числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"¹ приводит к выраженному иммунодефициту и свидетельст­вует о высоком риске оппортунистических инфекций и зло­качественных новообразований, отнесенных к диагности­ческим критериям СПИДа.

Первые проявления развернутой стадии ВИЧ-инфекции

Репродукция ВИЧ, продолжающаяся в течение бессимптом­ной фазы, приводит к постепенному развитию иммуноде­фицита. При снижении числа лимфоцитов CD4 до 500 мкл"¹ у ВИЧ-инфицированных начинают появляться симптомы заболевания (табл. 308.14). Многие клинические проявле­ния на этой стадии связаны с нарушением функции иммун­ной системы, но не относятся к диагностическим критери­ям СПИДа. Ранее эту стадию называли пре-СПИДом или СПИД-ассоциированным комплексом. Несмотря на то что о степени ослабления иммунитета на этой стадии ВИЧ-ин­фекции можно судить по ее клиническим проявлениям, бо­лее точную информацию получают путем многократного подсчета числа лимфоцитов CD4.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Под персистирующей генерализованной лимфаденопатией по­нимают увеличение лимфоузлов (более 1 см) двух или более групп (кроме паховых), сохраняющееся в течение 3 мес и бо­лее, обусловленное ВИЧ-инфекцией (в отсутствие других причин). Часто это состояние бывает первым проявлением ВИЧ-инфекции, возникающим после острой лихорадочной фазы. Причиной увеличения лимфоузлов при ВИЧ-инфек­ции служит гиперплазия лимфатических фолликулов, раз­вивающаяся в ходе иммунного ответа на вирус. Увеличен­ные лимфоузлы обычно подвижны и не спаяны друг с дру­гом и с окружающими тканями. Выраженность нарушений иммунитета при развитии персистирующей генерализован­ной лимфаденопатии может быть разной. Появление перси­стирующей генерализованной лимфаденопатии не служит

Таблица 308.12. Классификация стадий ВИЧ-инфекции, применяемая в Системе госпиталей Уолтера Рида

Стадия Антитела к ВИЧ	Увеличение Число лимфоци-лимфоузлов тов CD4, мкл~	Результаты кожных проб на аллергиче- Кандидозный ские реакции замедленного типа стоматит	Оппортунистиче­ские инфекции
WRO	>400	Нормальные (положительны не менее	—
		чем с двумя антигенами)
WR1 +	>400	Нормальные	-
WR2 +	+ >400	Нормальные	-
WR3 +	+/- < 400	Нормальные	-
WR4 +	+/- < 400	Сниженные (положительны с одним	-
		антигеном)
WR5 +	+/- < 400	Отрицательны со всеми антигенами (или имеется кандидоз-	-
		ный стоматит)
WR6 +	+/- < 400	Нормальные, сниженные или отрица- +/—	+
		тельные
Абсолютные диагностические критерии стадий выделены жирным шрифтом. Redfield R. R. et al, 1986.

36