Глава 308

инфекции» меняются. Согласно результатам одного из про­спективных исследований, у 13% ВИЧ-инфицированных го­мосексуалистов и мужчин бисексуальной ориентации, зара­женных в молодом возрасте, СПИД развился только через 20 лет и более. В настоящее время о длительном выживании при ВИЧ-инфекции говорят в тех случаях, когда больные жи­вут не менее 10—15 лет после заражения. У большинства этих больных наблюдаются иммунодефицит и заболевания, отне­сенные к диагностическим критериям СПИДа. У некоторых из них число лимфоцитов CD4, упав до 200 мкл"¹ и ниже, оста­ется неизменным в течение нескольких лет. Стабилизации числа лимфоцитов CD4 и увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных способствуют антиретровирус-ное лечение и профилактика оппортунистических инфекций. Не исключено также, что характер течения ВИЧ-инфекции зависит от вирулентности штамма (она может быть низкой в момент заражения или снизиться потом), силы и типа им­мунного ответа на вирус, а также от генетических факторов, определяющих индивидуальные особенности больных.

В тех случаях, когда в отсутствие антиретровирусного ле­чения число лимфоцитов CD4 не снижается и остается нор­мальным в течение 10 и более лет после заражения, говорят о замедленном прогрессировании ВИЧ-инфекции. Такое тече­ние болезни наблюдается менее чем у 5% всех ВИЧ-инфи­цированных. Концентрация вирусной РНК в крови у этих больных на протяжении многих лет остается низкой, имму­нологические нарушения отсутствуют (по результатам кож­ных проб, реакции бластгрансформации лимфоцитов), струк­тура лимфоидных органов сохраняется нормальной (по ре­зультатам биопсии). При этом у большинства больных дли­тельно сохраняется выраженный клеточный и гуморальный иммунный ответ на ВИЧ. Однако штаммы ВИЧ, обнаружи­ваемые у этих больных, обычно не имеют каких-либо осо­бенностей. Лишь в некоторых случаях вирусы имеют гене­тические дефекты. Так, при обследовании пяти больных с за­медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции у одного был выделен вирус с мутацией гена nef. В Австралии описан случай заражения шести больных при переливании крови и ее компонентов от донора с замедленным прогрессировани­ем ВИЧ-инфекции. Втечение 10—14 лет число лимфоцитов CD4 у этих больных оставалось нормальным, а клинические проявления ВИЧ-инфекции отсутствовали. Штаммы ВИЧ, выделенные у донора и зараженных реципиентов, имели сходные генетические дефекты — делецию двух участков гена nef, один из которых перекрывается с областью U3 (рис. 308.4). Особенности организма (в том числе генетиче­ские), определяющие характер течения ВИЧ-инфекции, по­ка неизвестны. Одной из причин замедленного прогресси-рования ВИЧ-инфекции может быть дефект корецептора CCR5, обеспечивающего прикрепление тропных к макро­фагам штаммов ВИЧ-1. Недавние исследования показали, что доля гетерозиготных носителей мутантного гена CCR5 среди больных с таким течением ВИЧ-инфекции значи­тельно выше, чем среди остальных ВИЧ-инфицированных. Другой возможной причиной замедленного прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции является выраженный и длительно со­храняющийся клеточный иммунный ответ на вирус. Однако остается неизвестным, почему у остальных ВИЧ-инфици­рованных выраженный клеточный иммунный ответ сохра­няется лишь в течение острой лихорадочной фазы и не ме­шает прогрессированию заболевания. Вероятно, замедлен­ное прогрессирование ВИЧ-инфекции обусловлено разными причинами: это могут быть как генетические дефекты виру­са, так и индивидуальные особенности больных.

Лимфоидные органы

Большинство данных о патогенезе ВИЧ-инфекции получе­но с помощью исследования плазмы и клеток крови. Одна­ко наиболее полное представление о механизмах поражения иммунной системы дает исследование лимфоидных орга­нов, поскольку именно в них происходит репродукция ВИЧ (см. выше) и сосредоточена большая часть лимфоцитов (в крови содержится только около 2% всех лимфоцитов орга­низма).

В острой лихорадочной фазе или в начале бессимптомной фазы у большинства ВИЧ-инфицированных наблюдается увеличение лимфоузлов, которое часто приобретает харак­тер персистирующей генерализованной лимфаденопатии. Увеличение лимфоузлов — это следствие иммунного ответа на ВИЧ, сопровождающегося активацией и пролиферацией лимфоцитов и гиперплазией лимфатических фолликулов. Во­влечение лимфоузлов в патологический процесс характерно для подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных — даже для тех, у кого увеличение лимфоузлов не обнаружива­ется. Существует мнение, что персистирующая генерализо­ванная лимфаденопатия обусловлена выраженным иммун­ным ответом на ВИЧ и поэтому служит благоприятным про­гностическим признаком. Однако длительное наблюде­ние за ВИЧ-инфицированными показывает, что выражен­ность лимфаденопатии не влияет на течение и прогноз ВИЧ-инфекции.

Одновременное исследование крови и лимфоидных ор­ганов (определение провируса с помощью ПЦР, вирусной РНК с помощью ПЦР и гибридизации in situ в сочетании со световой и электронной микроскопией) в ходе длительного наблюдения за ВИЧ-инфицированными позволило расши­рить представления о патогенезе ВИЧ-инфекции и выявить лабораторные признаки, характерные для разных фаз забо­левания. В начале бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 превышает 500 мкл"¹) концентрация вирусной РНК в плазме обычно невелика, зараженных лимфоцитов CD4 в крови очень мало, вирусные гены в этих клетках экспресси-руются крайне слабо. При гистологическом исследовании лимфоузлов видны скопления вирусов на выростах клеточ­ной мембраны фолликулярных дендритных клеток герми­нативных центров (рис. 308.14, А)', в паракортикальной зоне и, в меньшей степени, в герминативных центрах имеются единичные лимфоциты, цитоплазма которых содержит ви­русную РНК (рис. 308.14, Б). По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции количество лимфоцитов, экспрессирующих вирусные гены, в лимфоузлах увеличивается. Гистологиче­ское исследование лимфоузлов больных с ВИЧ-инфекцией и макак, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян, по­казывает, что герминативные центры формируются на ран­них стадиях ВИЧ-инфекции — при переходе острой лихора­дочной фазы в бессимптомную. Формирование герминатив­ных центров обусловлено главным образом пролиферацией В-лимфоцитов лимфатических фолликулов. Кроме того, в ходе иммунного ответа на ВИЧ в лимфатические фоллику­лы мигрируют В-лимфоциты, а также лимфоциты CD4 и CD8. Вырабатывающиеся антитела связываются с ВИЧ, в результате чего способность фолликулярных дендритных кле­ток к захвату вирусов резко возрастает, поскольку на поверх­ности этих клеток находятся рецепторы СЗ и Гс-фрагмента IgG. Это способствует быстрому удалению вирусов из крови в конце острой лихорадочной фазы. Захват вирусов фолли­кулярными дендритными клетками в течение бессимптом­ной фазы, по-видимому, идет постоянно: в то время как од­ни вирусы отрываются от поверхности этих клеток (напри­мер, при контакте с лимфоцитами CD4), другие прикрепля-

ются, занимая освободившиеся места связывания ВИЧ. По­скольку репродукция ВИЧ также идет постоянно, скопле­ния вирусов на выростах фолликулярных дендритных кле­ток сохраняются на всем протяжении бессимптомной фазы.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции структура гермина­тивных центров не нарушена, при электронной микроско­пии обнаруживают окруженные лимфоцитами фолликуляр­ные дендритные клетки, причем выросты последних образуют сеть, в ячейках которой и лежат лимфоциты (рис. 308.14, В). Несмотря на то что выросты фолликулярных дендритных клеток усеяны вирусами, структура этих клеток не измене­на. Даже на поздних стадиях ВИЧ-инфекции ВИЧ крайне редко заражает фолликулярные дендритные клетки, лишь в отдельных случаях удалось показать отпочковывание виру­сов от этих клеток. Захват и депонирование антигенов фол­ликулярными дендритными клетками — неотъемлемая часть нормального иммунного ответа. Эти клетки представляют де­понированный антиген В-лимфоцитам, тем самым участвуя в развитии иммунного ответа и формировании иммунологи­ческой памяти. Однако депонирование ВИЧ приводит к дли­тельной активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: ИЛ-ф, ФНОа и ИЛ-6. Эти цитокины, в свою очередь, вызывают активацию зараженных лимфоцитов и, таким образом, запускают репродукцию ВИЧ (см. ниже). Вирусы, покрытые нейтрализующими антителами и при­крепившиеся к фолликулярным дендритным клеткам, со­храняют способность к заражению лимфоцитов CD4. Поэто­му лимфоциты CD4 заражаются при миграции в гермина­тивные центры лимфоидных органов для взаимодействия с В-лимфоцитами и участия в развитии гуморального иммун­ного ответа на ВИЧ. Таким образом, нормальная реакция иммунной системы на ВИЧ, направленная на формирова­ние иммунного ответа и уничтожение вируса, на самом деле способствует развитию ВИЧ-инфекции.

По мере развития ВИЧ-инфекции структура герминатив­ных центров нарушается, при этом лимфоидные органы по­степенно теряют способность к захвату и депонированию антигенов, в том числе ВИЧ. В конце бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 составляет около 200 мкл"¹) в гер­минативных центрах лимфоузлов с помощью электронной микроскопии обнаруживают погибшие и морфологически измененные (содержащие набухшие органеллы) фолликуляр­ные дендритные клетки. Причины гибели этих клеток неиз­вестны. Выраженность виремии и доля зараженных лимфо­цитов CD4 (в том числе экспрессирующих гены ВИЧ) в кро­ви на этой стадии ВИЧ-инфекции обычно возрастают, а при СПИДе доля таких лимфоцитов в крови и лимфоидных ор­ганах становится примерно одинаковой. Деструктивные из­менения герминативных центров лимфоидных органов при СПИДе становятся особенно выраженными: сеть, образо­ванная выростами фолликулярных дендритных клеток, пол­ностью разрушается, значительная доля этих клеток погиба­ет (рис. 308.14, Г). Лимфоидные органы при СПИДе полно­стью утрачивают способность к захвату и депонированию ВИЧ, и вирус свободно попадает в кровь. Виремии способ­ствует и угнетение иммунного ответа на ВИЧ (см. ниже). Де­структивные изменения лимфоидных органов усугубляют иммунодефицит, возникший в результате действия ВИЧ, по­этому больные СПИДом становятся крайне восприимчивы­ми к оппортунистическим инфекциям. Последовательность событий, приводящих к поражению иммунной системы при ВИЧ-инфекции, показана на рис. 308.15.

Активация клеток

В норме иммунная система находится в состоянии равнове­сия, из которого ее выводит вторжение чужеродного антиге-

ВИЧ-инфекция и СПИД

на. Активация иммунной системы — важнейшая состав­ляющая иммунного ответа на чужеродные антигены. По­сле уничтожения этих антигенов иммунная система вновь переходит в покоящееся состояние (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции длительная персистенция вируса приво­дит к постоянной активации клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Клаборатор-ным и клиническим проявлениям этой активации относятся высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов in vitro, экспрессия маркеров активации на лимфоцитах CD4 и CD8, усиление выработки провоспалительных цито­кинов (см. ниже), повышение концентрации неоптерина, Р₂-микроглобулина, свободных рецепторов ИЛ-2, иммуноглобу­линов, неустойчивого в кислой среде интерферона а, увели­чение лимфоузлов, аутоиммунные нарушения (см. ниже).

Последствия активации клеток иммунной системы при ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятны, поскольку, как уже говорилось, образование провируса, способного встраи­ваться в геном клетки-хозяина, происходит только в активи­рованных лимфоцитах CD4. Кроме того, активация лимфо­цитов CD4, несущих ВИЧ в латентной форме, запускает реп­ликацию вирусного генома. С другой стороны, длительная активация клеток иммунной системы, вызванная каким-ли­бо антигеном, в итоге приводит к ее функциональному исто­щению и неспособности к удалению не только данного, но и других антигенов. Помимо этого, активация клеток может приводить к истощению их запаса, поскольку служит одним из пусковых факторов апоптоза (см. ниже). Наконец, активи­рованные клетки иммунной системы вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ (см. ниже). Апоптоз. Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз, играет важнейшую роль в уничтожении накопившихся в из­бытке или дефектных клеток, обеспечивая тем самым кон­троль за клеточной пролиферацией при развитии нормаль­ного иммунного ответа (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфек­ции апоптоз служит одной из причин массовой гибели лим­фоцитов, в том числе незараженных. Известно, что для ин­дукции апоптоза требуется активация клеток. Полагают, что при ВИЧ-инфекции активацию лимфоцитов CD4, приво­дящую к их апоптозу, вызывают два сигнала. Один из них — перекрестное связывание молекул CD4 вирусными гли-копротеидами gp!20, находящимися в свободной форме или в комплексе с антителами к ним. Второй — связывание ан-тигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигеном или суперантигеном (см. ниже и гл. 305). Отсюда следует, что апоптоз лимфоцитов CD4 не обязательно связан с их за­ражением ВИЧ. В то же время не исключено, что заражение также вызывает апоптоз, поскольку оно приводит к наруше­нию процесса активации тирозинкиназ. Многочисленные данные, в том числе полученные при гистологическом ис­следовании лимфоидных органов, свидетельствуют, что при ВИЧ-инфекции апоптозу подвергаются не только лимфо­циты CD4, но и лимфоциты CD8 и В-лимфоциты. При этом доля клеток, подвергающихся апоптозу, зависит не от числа зараженных лимфоцитов или стадии ВИЧ-инфекции, а от числа активированных лимфоцитов. Возможно, апоптоз вы­полняет роль неспецифического компенсаторного механиз­ма, направленного на уничтожение избытка активирован­ных лимфоцитов. Однако при этом он является одной из причин иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции.

Суперантигены. Существует предположение, что суперан­тигены ВИЧ или других микроорганизмов также участвуют в патогенезе ВИЧ-инфекции. В отличие от обычных антиге-